Šta je Alchajmerova bolest
Apr 25, 2022
Patogeneza Alchajmerove bolesti
Tačna patogeneza AD je nejasna, ali se vjeruje da je rezultat više faktora uključujući starenje, genetiku i okoliš. Trenutno postoji mnogo teorija, od kojih je raširenija hipoteza amiloidne kaskade (amiloidna kaskadna hipoteza).
1. Hipoteza amiloidne kaskade Ova hipoteza drži da je taloženje A u mozgu centralna karika patoloških promjena AD, koje mogu pokrenuti niz patoloških procesa, koji dalje pospješuju taloženje A, čime se formira kaskadna reakcija amplifikacije. A je normalan proizvod u mozgu, koji nastaje hidrolizom amiloidnog prekursora proteina (APP) pomoću -sekretaze i -sekretaze. A se uglavnom dijeli na tri tipa: A 1-40, A 1-42 i A 1-43. A 42/43 je pločasta struktura sa jakom hidrofobnošću, lakim taloženjem i neurotoksičnošću. U normalnim okolnostima, 90 posto je A 40, sa samo malom količinom A 42/43. Zbog dejstva genetskih faktora (kao što su APP gen, presenilin 1 gen, presenilin 2 mutacija gena, itd.), odnos A 42/A 40 u mozgu pacijenata sa AD je neuravnotežen, a A 42/43 je povećana. Povećane depozite A 42/43 u mozgu kako bi se formirala jezgra senilnih plakova, koji mogu aktivirati mikrogliju i pokrenuti upalni odgovor; može oštetiti mitohondrije, uzrokovati poremećaje energetskog metabolizma, prekomjerne slobodne radikale kisika i dovesti do oštećenja od oksidativnog stresa; može aktivirati stanice apoptozni put, posreduje apoptozu; također može promovirati abnormalnu fosforilaciju tau proteina aktivacijom protein kinaze; A također može oštetiti holinergičke neurone i uzrokovati lezije acetilkolinskog sistema. Ove patološke promjene mogu promovirati povećanje proizvodnje A i abnormalnog taloženja, što rezultira pozitivnim povratnim efektom kaskade, što na kraju dovodi do smanjenja neurona, abnormalnih transmitera i kliničkih kognitivnih i bihevioralnih simptoma. Međutim, još uvijek je kontroverzno da li je taloženje A početna karika patogeneze AD. Neke studije su otkrile da se amiloidni plakovi pojavljuju ranije od neurofibrilarnih čvorova i gubitka neurona, ali druge studije su otkrile da se patološke promjene AD prvo pojavljuju u entorhinalnom području. , gdje se neurofibrilarni spletovi pojavljuju u odsustvu A taloženja.
Click to cistanche u Indiji i koristi biljke Cistanche za Alchajmerovu bolest
2. Hipoteza abnormalne fosforilacije tau proteina je protein povezan s mikrotubulama koji održava stabilnost citoskeleta vezivanjem za mikrotubule. Abnormalna hiperfosforilacija tau proteina u mozgu pacijenata sa AD, hiperfosforilirani tau protein agregati formiraju dvolančane spiralne filamente, formirajući glavnu komponentu neurofibrilarnih zapetljaka, što rezultira neurotoksičnošću. S druge strane, zbog smanjenja normalnog tau proteina, mikrotubul se kolabira, a transport aksoplazme je zaustavljen ili poremećen, što rezultira degeneracijom aksona i neuronskom smrću. Međutim, još uvijek je neizvjesno da li je fosforilacija tau proteina početna karika patoloških promjena AD ili sekundarna za abnormalni A.
3. Ostali faktori i hipoteze Što se tiče patogeneze AD, postoje i druge hipoteze, kao što su genetska hipoteza, hipoteza oksidativnog stresa, hipoteza poremećaja mikrocirkulacije, kolinergička hipoteza, itd., ali svi ovi faktori su povezani sa A ili uzrokuju povećanje A , ili učestvuju u A kaskadnoj reakciji, podržavajući hipotezu amiloidne kaskade s različitih strana.
(1) Genetska hipoteza Prema dobi nastanka AD se može podijeliti na AD s ranim početkom (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">
(2) Hipoteza neurotransmitera Postoje različite abnormalnosti neurotransmitera u mozgu pacijenata sa AD, kao što su ekscitatorne aminokiseline, norepinefrin, serotonin, dopamin, itd., ali poremećaj holinergičkog sistema je najozbiljniji i usko je povezan sa pacijentima. Kognitivni poremećaji i poremećaji ponašanja su najbliži povezani. Kolinergički neuroni u mozgu uglavnom su locirani u Meynertovom jezgru i medijalnom septalnom jezgru u bazalnom prednjem mozgu, projicirajući na hipokampus i cerebralni korteks. Istraživanja su potvrdila da su holinergički neuroni u bazalnom prednjem mozgu pacijenata sa AD značajno odsutni, holin acetiltransferaza je smanjena, sinteza i oslobađanje acetilholina značajno smanjena, a stepen redukcije je povezan sa kognitivnim testovima. Lijekovi koji se trenutno koriste za liječenje AD također uglavnom ciljaju na acetilkolinski sistem kako bi poboljšali simptome pacijenata. Stoga, niska aktivnost holinergičkog sistema može biti važna karika u patogenezi AD.
(3) Ostale hipoteze uključuju oksidativni stres, imuno-upalne mehanizme, poremećaje mikrocirkulacije, abnormalnosti neurotransmitera itd., ali je njihova uloga u patofiziološkom procesu AD još uvijek nejasna, a većina ih je povezana s abnormalnim taloženjem A, koji Oboje spada u kategoriju hipoteze amiloidne kaskade.
Patološke promjene Alchajmerove bolesti
Opća patologija bolesnika s AD je uglavnom atrofija mozga; pod mikroskopom se mogu vidjeti glavne patološke promjene kao što su neuritski plakovi, neurofibrilarni splet, redukcija neurona i cerebralna amiloidna angiopatija.
1. Gruba patologija je uglavnom atrofija mozga, sa suženim vijugama, proširenim brazdama i uvećanim komorama. Atrofija mozga počinje u entorhinalnom korteksu i postepeno se proteže na hipokampus, intertemporalni režanj i frontoparijetalne regije kako bolest napreduje, dok su primarni senzorni i motorni korteks (okcipitalni vidni korteks, precentralni girus i postcentralni girus) relativno očuvani.
2. Mikroskopska patologija Mikroskopske patološke promjene su uglavnom neuritski plakovi, neurofibrilarni zapleti, neuronska redukcija, amiloidna vaskularna degeneracija, osim toga, može se vidjeti i hipokampalna neuronska granularna vakuolna degeneracija, glioza, neuropilni filamenti.
(1) Neuritski plakovi, poznati i kao senilni plakovi (SP), jedna su od glavnih lezija AD. Nalazi se izvan ćelije, njena osnovna komponenta je A koja sadrži 40-43 aminokiseline, okružena krunom koja se sastoji od degenerisanih aksona, dendrita, amiloidnih vlakana, izbočina glijalnih ćelija i mikroglije. SP se može podijeliti u tri stadijuma: primitivni ili rani plakovi, klasični ili zreli plakovi, i burnout ili gusti plakovi, koji mogu biti povezani s razvojem AD od ranih do kasnih faza. Raspodjela SP u mozgu nije ujednačena i postoje velike razlike između pojedinaca, ali općenito, hipokampus, temporalni režanj i frontalni režanj su koncentrirana područja.
Karta uzorka proteinskih plakova i neurofibrilarnih čvorova Slika mape uzorka proteinskih plakova i neurofibrilarnih zapleta prevedena sa web stranice Fondacije za zdravstvenu pomoć Sjedinjenih Država (2) Neurofibrilarne zamršenosti (neurofibrilarne zaplete, NFT) su još jedna velika patološka promjena u AD, locirana u citoplazmi neurona, njegova glavna komponenta je aberantno fosforilirani tau protein povezan s mikrotubulama. U normalnim okolnostima, tau protein se vezuje za mikrotubule i održava stabilnost citoskeleta. U mozgu AD, tau protein je abnormalno fosforiliran, a tačka vezivanja za mikrotubule je smanjena. Abnormalno fosforilirani tau protein se vezuje za sebe da bi formirao dvostruke spiralne filamente. , što je na kraju dovelo do formiranja NFT-ova. Raspodjela NFT-ova u mozgu ima određeni obrazac, hipokampus je najviše, zatim amigdala i temporalni režanj, a može se proširiti na frontalni režanj i temporoparijetalni spoj u kasnoj fazi. Njegova distribucija i gustina koreliraju sa stepenom demencije.
(3) Različiti patološki procesi na kraju dovode do gubitka neurona u AD mozgu, posebno do gubitka kolinergičkih neurona u hipokampusu i bazalnom prednjem mozgu, a gubitak neurona može doseći 47 posto. Kako bolest napreduje, dolazi i do ozbiljnog gubitka neurona u temporalnom i frontalnom korteksu, sa manjim zahvaćanjem primarnog senzornog i motornog korteksa.
(4) Amiloidna cerebrovaskularna bolest je česta kod pacijenata sa AD, a incidenca je blizu 90 posto. Amiloid u krvnim sudovima u istom proteinu kao i A u neuritskim plakovima i drugim naslagama. Oboljeli krvni sudovi se uglavnom nalaze u pia mater i moždanoj kori. . Amiloidna angiopatija u bolesnika s AD razlikuje se od čiste amiloidotične cerebrovaskularne bolesti, koja je samostalna bolest bez patoloških promjena AD.
Cistanche Echinacoside, najveći sadržajcistanchefeniletanoidglikozidi(PhG), može značajno povećati sadržaj ukupnog proteina i ukupnihantioksidanskapacitet moždanog tkiva, smanjuju aktivnost acetilholinesteraze i sadržaj serumskog interleukina-2 (IL- 2):Verbascoside, glavna komponenta Cistancheafeniletanoidglikozidi, ima zaštitni efekat na SH-SY5Y citotoksičnost uzrokovanu A 25-35, što može značajno poboljšati preživljavanje ćelije, smanjiti ćelijuapoptozai proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika, i inhibiraju ćelije Oslobađanje pigmenta c, smanjenje potencijala mitohondrijske membrane i klirens kaspaze -3; efekti tubulina B i ehinakozida na faktor nekroze tumora-alfa (TNF) - ) SH-SY5Y apoptoza nervnih ćelija izazvana SH-SY5Y ima citoprotektivni efekat. Gore navedene studije sugeriraju da ova monomerna jedinjenja mogu postati dobar lijek za liječenje Alchajmerove bolesti.
Za više informacija:Ali.ma@wecistanche.com
