Markeri proteina i peptida u urinu u kroničnoj bubrežnoj bolesti, 2. dio

3. Bolest minimalnih promjena i fokalna segmentalna glomeruloskleroza

Bolest minimalnih promjena (MCD)i primarna fokalna glomeruloskleroza (FSGS) su bolesti sa primarnom povredom podocita (primarne podocitopatije), koje se manifestuju kao visoka proteinurija i nefrotski sindrom [82,83]. Međutim, morfološke studije biopsije bubrega u ranim fazama FSGS-a mogu propustiti segmentalnu sklerozu u pojedinačnim glomerulima i mogu pogrešno klasifikovati bolest kao MCD [84]. Primarna patogeneza FSGS povezana je s cirkulirajućim faktorima permeabilnosti (kao što su rastvorljivi receptor za aktivator plazminogena tipa urokinaze (SuPAR), protein sličan kortikotrofinu-1 i ekspresija anti-CD40 antitijela CD-80), što dovodi do razvoj nefrotskog sindroma [85–91]. Generalno, u poređenju sa FSGS, MCD ima povoljniju prognozu u pogledu progresije bubrežne disfunkcije; Veća je vjerovatnoća da će FSGS razviti rezistenciju na terapiju i rezultirati brzom bubrežnom disfunkcijom, a vjerovatnije je i da će mu trebati agresivna i uporna terapijska strategija [83,92,93]. Osim toga, prisustvo sekundarnog FSGS-a komplikuje dijagnozu i liječenje bolesti. Zbog svoje neimune prirode, ovaj oblik bolesti ne zahtijeva imunosupresivnu terapiju [1].

Nekoliko studija ima za cilj identificiranje proteomskih razlika između ove dvije nefropatije. Posebno je pokazano da su nivoi kalretinina i UBA52 viši u FSGS [48,49], dok je 39S ribosomalni protein L17 bio viši u MCD [48] (Tabela 2). Značajno viši nivoi katepsina B, katepsina C i aneksina A3 su prikazani u slučajevima kolapsirajuće varijante FSGS-a (karakterizirane glomerularnim kolapsom i brzim gubitkom bubrežne funkcije) nego u MCD, MN i drugim varijantama FSGS-a [94]. Nekoliko potencijalnih markera specifičnih samo za FSGS uključuju povećane nivoe kadherin-sličnog 26, RNase A porodice 1, DIS3-slične egzonukleaze 1 [50], proteina koji remodelira matriks 8 [51], CD59, faktora rasta sličnog insulinu -vezujući protein 7, i kružni homolog 4 [52], kao i smanjenje polimernog imunoglobulinskog receptora i Golgi-povezanog regulatora olfaktorne signalizacije [54] ili potpuno odsustvo dipeptidaze 1 (DPEP1) [52]. Utvrđeno je da je povećan nivo CD14 specifičan samo za MCD [50] i nije identifikovan ni u jednoj drugoj nefropatiji (Tabela 2). U isto vrijeme, povećanje transferina i histatina-3 može razlikovati i FSGS i MCD [48] od drugih vrsta bolesti bubrega.

Prema relevantnim studijama,cistancheje tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da ima antiinflamatorna, anti-aging i antioksidativna svojstva. Istraživanja su pokazala da je cistanche koristan za pacijente koji pate odbolest bubrega. Aktivni sastojci izcistanchepoznato je da smanjuju upalu, poboljšavaju funkciju bubrega i obnavljaju oštećene bubrežne stanice. Stoga, integracija cistanchea u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem.

Kliknite na Cistanche Tubulosa za bolest bubrega

Pitajte za više:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchepomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik oddalje oštećenje bubrega. Osim toga,cistanchetakođer pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Cistancheov antioksidansi svojstva protiv starenja pomažu uzaštititi bubregeod oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovo poboljšava zdravlje bubrega i smanjuje rizik od razvoja komplikacija. Cistanche takođe pomaže u jačanju imunološkog sistema, što je neophodno u borbi protiv bubrežnih infekcija i unapređenju zdravlja bubrega.

Kombinacijom tradicionalne kineske biljne medicine i moderne zapadne medicine, oni koji pate od bolesti bubrega mogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju ovog stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.

Među otkrivenim potencijalnim markerima, prevelika zastupljenost ribonukleaze 2 i nedovoljna zastupljenost haptoglobina mogu ukazivati ​​na najgoru prognozu za FSGS, dok su apolipoprotein A1 i protein koji remodelira matriks 8 (MXRA8) pokazali značajne promjene između oblika osjetljivih na steroide i FSGS rezistentnih oblika [51 ].

Općenito, prisustvo većine gore navedenih proteina u urinu i povećanje njihovog nivoa može odražavati masivnu smrt ćelije i oslobađanje intracelularnog sadržaja tokom odvajanja podocita od glomerularne membrane. Ovi rezultati također mogu sugerirati posebne uloge imuniteta, upale i apoptoze u razvoju FSGS-a. Proliferacija, diferencijacija i smrt ćelija mogu biti uključeni u razvoj MCD [95]. Dinamičke studije izvedene na modelu fokalne segmentalne glomeruloskleroze štakora (nefropatija izazvana adriamicinom (ADR)) otkrile su postepeno povećanje afamina i ceruloplazmina, kao i postepeno smanjenje kadherina-2 i agrekanskog jezgra proteina u FSGS-u, te sugerira da sniženi nivoi fetuina-B, -1-mikroglobulina i -2-HS-glikoproteina mogu biti obećavajući markeri za rano otkrivanje FSGS-a [96]. Ostali obećavajući markeri uključuju CD44, MXRA8, katepsine i apolipoprotein A1. CD44 odražava aktivaciju parijetalnih epitelnih ćelija, što izaziva glomerulosklerozu. Katepsini MXRA8 su uključeni u akumulaciju fibroze i napredovanje bolesti. Apolipoprotein A1 odražava oksidativni stres, povezan je sa hiperlipidemijom i predstavlja jedan od patogenetskih faktora u razvoju FSGS.

4. Membranozna nefropatija

Membranska nefropatija (MN) je vodeći uzrok nefrotskog sindroma (NS) kod odraslih. Ova bolest ima autoimunu prirodu, što je potvrđeno prisustvom autoantitela na antigene podocita, uključujući antitela na receptore fosfolipaze A2 (aPLA2R) i trombospondin 1 domen koji sadrži 7A (THSD7A) [97,98]. Sekundarni uzroci MN uključuju upotrebu droga, infekcije, autoimune bolesti i rak [99]. Primarni mehanizam MN je autoimuno oštećenje podocita antitijelima receptora fosfolipaze A2, što dovodi do masivne proteinurije. Dijagnoza i liječenje ove bolesti trenutno se zasnivaju na određivanju titra aPLA2R antitijela. Potraga za dodatnim markerima izgleda obećavajuće kod aPLA2R-negativnog tipa idiopatske MN.

Studije pacijenata sa MN pružaju komparativnu analizu poprečnog preseka proteoma u MN u poređenju sa onim kod drugih nefrotskih tipova nefritisa i zdravih kontrola. Panel specifičnih proteinskih markera u urinu koji razlikuje MN od drugih nefropatija uključuje smanjene nivoe proteina cinkovih prstiju ZFPM2, proteina koji veže E1A i proteina tauAP-3 kompleksne podjedinice delta-1 [54] koji se vezuje za mikrotubule. kao i povećani nivoi globulina koji vezuje tiroksin (SERPINA7) [50], proteina membrane lizosoma-2 (LIMP-2) [56], plazminogena [54], LDB3, PDLI5 [100] i afamina [55,57]. Poređenje uzoraka pacijenata sa APLA2R-pozitivnim MN i APLA2R-negativnim MN, kao i zdravih osoba, otkrilo je značajno veće nivoe A1AT i gladi u grupi sa pozitivnim MN [101]. Kombinacija proteina 4 koji vezuje retinol u urinu i proteina 3 koji vezuje SH3 domenu bogatog glutaminskom kiselinom može razlikovati MCD od DN. Slično, kombinacija urinarnog afamina i komplementa C3 omjera urina/plazma može razlikovati MN od DN [55].

Općenito, markeri pronađeni u MN igraju ulogu u klasičnom putu aktivacije komplementa i imunoloških odgovora, ćelijskoj adheziji, endocitozi posredovanoj receptorima, degranulaciji trombocita i kaskadi koagulacije [57]. LIMP-2 igra ključnu ulogu u regulaciji upalnog imunološkog odgovora u tkivu bubrega [56] i odražava infiltraciju tkiva od strane imunoloških stanica. LIMP-2 također može pomoći u određivanju aktivnosti bolesti. LDB3 i PDLI5 proteini igraju ulogu u modifikaciji citoskeleta podocita, što može dovesti do proteinurije. Afamin, čija je elevacija povezana sa idiopatskom MN, je najperspektivniji specifični MN marker, jer je njegov značaj potvrđen u nekoliko studija (Tabela 2).

5. IgA nefropatija

IgA nefropatija (IgAN) je najčešći oblik kronične glomerularne bolesti kod odraslih. U Evropi, učestalost IgAN-a se kreće od 19 do 51 procenata renalnih biopsija urađenih za glomerularne bolesti [102–104]. Pacijenti sa IgAN često imaju povećane nivoe IgA1 sa O-glikanima sa nedostatkom galaktoze u zglobnoj regiji. Nivoi aberantnog glikoziliranog IgA1 u krvi su viši u IgAN-u nego kod zdravih kontrola ili pacijenata sa drugim bubrežnim oboljenjima. Pokazalo se da pokreću proizvodnju IgA1 antitijela s nedostatkom galaktoze, formiranje imunoloških kompleksa i akumulacija ovih kompleksa u mezangumu.bubrežnipovreda[105]. Štaviše, aktivacija alternativnih puteva komplementa potencira povredu tkiva [106]. Transferin receptor (CD71) na ljudskim mezangijalnim ćelijama može da veže imune komplekse koji sadrže IgA sa nedostatkom galaktoze [107].

About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >Od kojih je 20 specifično samo za IgAN (tabela 2). Nivoi C9 komplementa, Ig kapa lanca C regije i tri keratina citoskeleta (tip I(10) i tip II (1 i 5)) sinhrono su se mijenjali u glomerulima (biopsijski uzorak) IgAN pacijenata u poređenju sa intaktnim bubrežnim tkivom područja pacijenata sa tumorima [59]. Promijenjeni nivoi 30 proteina u urinu i četiri potencijalna markera (intercelularna adheziona molekula 1 (ICAM1), inhibitor metaloproteinaze 1, antitrombin III i adiponektin) otkriveni su u IgAN-u sa niskom proteinurijom (<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].

Drugi potencijalni IgAN-specifični markeri uključuju povećane nivoe adiponektina [60], 2-makroglobulina, komplementa C4a, protrombina [63], antitrombina III [60,63], -1B glikoproteina [64], glikoproteina 2, epidermalni faktor rasta, molekul poput CMRF35-, protokadherin, uteroglobin, dipeptidil peptidaza IV, protein koji sadrži ponavljanje NHL 3 i CD84 [36] i smanjeni nivoi rifabutina-5, član YIP1 porodice 3 , predlažući [108], aminopeptidazu N [65] i LG3 fragment endorepelina [64]. Posljednji je bio jedini smanjeni protein u težem IgAN-u sa nižom brzinom glomerularne filtracije [64]. U isto vrijeme, visoki nivoi LG3 mogu inhibirati angiogenezu i biti odgovorni zabubrežna funkcijagubitak kod nekih drugih IgAN pacijenata [64]. Iako su podaci o promjenama u nivou vazorina nedosljedni [36,65], on se također može smatrati specifičnim IgAN markerom. Antitrombin III je posebno vrijedan pažnje kao jedini specifični IsAN marker potvrđen u dvije nezavisne studije [60,63].

6. Dijabetička nefropatija

Dijabetička nefropatija (DN) pogađa oko 30-40 posto pacijenata sa dijabetesom melitusom (DM) i vodeći je uzrokCKDi završnu bubrežnu bolest (ESRD) u cijelom svijetu, posebno u zemljama sa visokim i srednjim dohotkom. DN dovodi do glomerularne mezangijalne ekspanzije; zadebljanje bazalne membrane; i, karakteristično, progresija nodularne glomeruloskleroze zbog glomerularne hiperfiltracije [109].

The array of potential specific DN markers in the urine includes >10 proteina (Tabela 2), sa povećanim nivoom proteina koji vezuje vitamin D, kalgranulina B, hemopeksina [71], cink- 2-glikoproteina [71,74], 408 N-vezanih glikoproteina [73], cistatina C, ubikvitin, -1-kiseli glikoprotein 1, faktor koji potiče od pigmentnog epitela [74], protein Clara ćelija CC16 [76] i fibronektin [110], kao i sniženi nivoi transtiretina [71,74] i različiti promjenjivi nivoi -1 prekursora mikroglobulina/bitumena (AMBP) [71,74,75].

Značajno povećanje nivoa 1B-glikoproteina u urinu (7- puta), 2-glikoproteina koji sadrži cink (5.9- puta), 2-HS-glikoproteina (4. 7- puta), protein koji vezuje vitamin D (4.8- puta), kalgranulin B (3.9- puta), A1AT (2.9- puta) i hemopexin (24- puta) pouzdano razlikuje DN sa makroalbuminurijom od DM bez albuminurije [71]. Suprotno tome, značajno smanjenje transtiretina (4.3- puta), apolipoproteina A1 (32- puta), AMBP (16- puta) i proteina plazme koji se vezuje za retinol ( 1.52- puta) uočeno je u DN sa makroalbuminurijom [71]. Model studija s odabranim proteinima sugerira značaj katepsina A, mucina 1, aktivatora gangliozida GM2, proteina 1 sličnog SPARC-u i lizosomske kisele fosfataze u lošoj prognozi ranog razvoja DN, kao i kod fibroze bubrega [111 ]. Pokazalo se da kombinacija 408 N-vezanih glikoproteina, A1AT i ceruloplazmina može razlikovati mikroalbuminuriju i normoalbuminuriju kod pacijenata sa DN [73]. Urinarni haptoglobin i AMBP mogu razlikovati dijabetičare sa i bez DN [75]. Utvrđeno je da je povećano izlučivanje 15,8 kDa Clara ćelijskog proteina CC16 povezano sa disfunkcijom proksimalnih tubula kod pacijenata sa DM sa mikro- ili makroalbuminurijom u poređenju sa pacijentima sa DM bez albuminurije i zdravih kontrola [76]. Nivoi osteopontina i fibronektina su također bili viši u DN u poređenju sa onima u DM, a uočeno je povećanje neprilizina u urinu i VCAM-1 nakon liječenja losartanom u DN [110].

Longitudinalna studija DM tipa 2 otkrila je povećanje transtiretina/albumina u urinu i regiona Ig kapa C lanca unutar 0–5 godina od početka DM; pojava cistatina C i ubikvitina nakon 5-10 godina; i detekciju -1-kiselog glikoproteina 1, apolipoproteina A1, AMBP, faktora koji potiče od pigmentnog epitela i cinkovog -2-glikoproteina nakon 10-20 godina [74]. Neenzimska glikacija ovih proteina i njihovih peptida ometa normalnu tubulnu reapsorpciju i može dovesti do oštećenja proksimalnih tubula i direktnog izlučivanja proteina u urinu.

Sve u svemu, gore spomenuti DN markeri mogu odražavati procese tubularne atrofije i tubulointersticijalne fibroze, od kojih su mnogi važni za prognozu DN. Cink{0}} glikoprotein, transtiretin i AMBP treba posebno istaći, jer je njihov prognostički značaj potvrđen u najmanje dvije nezavisne studije [71,74,75].

7. Lupusni nefritis

Lupusni nefritis (LN) je jedna od najčešćih i najtežih komplikacija sistemskog eritematoznog lupusa i obično se pojavljuje najmanje 3-5 godina nakon pojave bolesti. Mehanizmi oštećenja bubrežnog glomerula mogu se naći u taloženju imunih kompleksa ili autoantitijela s naknadnom aktivacijom komplementa [112]. LN dovodi do teškog oštećenja bubrega koje napreduje do završnog stadijuma bubrežne bolesti ako se ne liječi na odgovarajući način. Najvažniji cilj liječenja LN je dinamička procjena stepena aktivnosti oštećenja bubrega jer dostupni markeri aktivnosti (dnevna proteinurija, eritrociturija, kompliment i antinuklearna antitijela) nisu informativni. Pacijenti sa LN trenutno moraju podvrgnuti nekoliko biopsija bubrega kako bi se pratila aktivnost LN tokom imunosupresivne terapije kako bi se utvrdilo gdje liječenje LN treba nastaviti ili otkazati. U ovom slučaju postoji potreba za visoko osjetljivim i specifičnim LN markerima koji mogu predvidjeti pogoršanje bolesti ili ukazati na nedovoljnu efikasnost terapije.

Može se uočiti samo nekoliko potencijalnih proteinskih markera u urinu specifičnih za LN (Tabela 2). Par peptida, "3340" i "3980" (m/z), omogućio je razlikovanje akutnog stanja LN od remisije LN sa 92 posto osjetljivosti i 92 posto specifičnosti prije bilo kakvih promjena u kliničkim parametrima (protein u urinu). /kreatinina, antitijela na DNK, hematurija, kreatinin u serumu itd.). Štaviše, ovi peptidi su bili u stanju da predvide rani relaps i remisiju [66].

Određeni fragmenti hepcidina, zajedno sa fragmentima A1AT i albumina, nađeni su kao značajniji od sistemskog eritematoznog lupusa bubrežnog flflarnog ciklusa LN u dinamičkoj studiji na proteomu urina [67]. Izmijenjena ekspresija hepcidina 20 može biti marker bubrežnog upale, dok bi povećanje hepcidina 25 nakon liječenja moglo biti korišteno za procjenu efikasnosti terapije [67].

Klasifikator zasnovan na 172 peptida pouzdano je diferencirao 92 slučaja LN iz opće grupe CKD (1180 pacijenata) i identificirao protein S100-A9 kao još jedan specifični LN marker, za čiji je povećani nivo utvrđeno da je bitan za diferencijaciju LN u kombinaciji sa povećanim nivoima kolagenskih peptida i uromodulina, kao i smanjenim nivoima klasterina, -2-mikroglobulina i -2-HS-glikoproteina [54].

-1-Antihimotripsin (SERPINA3) je još jedan potencijalno specifični LN marker u urinu i jedini LN marker čiji je značaj potvrđen u dvije nezavisne studije [68,69]. Zajedno sa haptoglobinom i proteinom koji vezuje retinol, SEPINA3 je značajno povećan u aktivnom LN u poređenju sa neaktivnim LN [68]. Štaviše, SERPINA3 je pokazao umjereno pozitivnu korelaciju sa histološkom aktivnošću LN, što je potvrđeno imunohistohemijskim ispitivanjem [69].

Općenito, opisani LN markeri omogućavaju procjenu aktivnosti bolesti i akumulacije fibroze u bubrezima, što je vrlo važno u kliničkoj praksi pri liječenju bolesnika. Povećani nivoi nekih proteina mogu ukazivati ​​na tubularnu disfunkciju tokom akutnog oblika bolesti [68].

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501