Kinureninski put u bolestima bubrega, dio 1

Abstrčin

Bolesti bubregapostali jedan od najčešćih zdravstvenih problema. Zbog sve većeg broja pacijenata starije životne dobi sa pratećim poremećajima, učestalost ovih bolesti će se povećati u narednim decenijama. Unatoč dostupnim laboratorijskim pretragama, tačna i brza dijagnoza bubrežne disfunkcije tek treba biti ostvarena, a prognoza je neizvjesna. Štaviše, podaci o dijagnostičkim i prognostičkim markerima ubolesti bubreganedostaju. Put kinurenina (KYN) je jedan od puteva razgradnje triptofana (Trp), pri čemu biološki aktivne supstance imaju dvosmislena svojstva. Poznato je da KYN put veoma zavisi od aktivnosti imunološkog sistema. Kao što jebubrezisu jedan od glavnih organa uključenih u formiranje, razgradnju i izlučivanje Trp krajnjih produkata, patologije koje zahvaćaju bubrege dovode do poremećaja aktivnosti KYN puta. Ovaj pregled ima za cilj da sumira promjene u KYN putu uočene kod najčešće bolesti bubrega,hronična bolest bubrega (CKD), s posebnim osvrtom nadijabetička bolest bubrega, akutna ozljeda bubrega (AKI), glomerulonefritis i praćenje funkcije transplantata bubrega. Osim toga, važnost aktivnosti KYN puta ububregraspravlja se o patogenezi raka, kao i dostupnim farmakološkim agensima koji utiču na aktivnost KYN puta u bubrezima. Unatoč ograničenim kliničkim podacima, čini se da je KYN put obećavajuća meta u dijagnozi i prognozibolesti bubrega.Modulaciju aktivnosti KYN puta farmakološkim agensima treba uzeti u obzir u liječenjubolesti bubrega.

Ključne riječi

Triptofan · Kinurenin · Kinurenska kiselina ·Hronična bolest bubrega · Akutna povreda bubrega· Transplantacija bubrega

Skraćenice

XA Ksanturenska kiselina

Uvod

Bolesti bubregapredstavljaju različita zdravstvena stanja, koja pogađaju više od 850 miliona ljudi širom svijeta. Među prijavljenim slučajevima,hronična bolest bubrega(CKD) ostaje najčešćibubregporemećaj, sa lošim ishodima. Sveukupno, kardiovaskularne bolesti su dominantan uzrok smrti pacijenata safunkciju bubregaoštećenja, te postoji značajna potreba za efikasnom prevencijom i ranim uvođenjemoštećenje bubregabiomarkeri. Oksidativni stres, oštećenje endotela i prekomjerna aktivnostsistem renin-angiotenzin (RAS)i adrenergički sistem su glavni procesi uključeni u patogenezubolesti bubrega.Iako su dostupni ograničeni podaci, prijavljena je uloga glutamatergijskog sistema u fiziološkim i patološkim stanjima u bubrezima.

Put kinurenina (KYN) je glavni put metabolizma triptofana (Trp), koji dovodi do stvaranja mnogih biološki aktivnih agenasa (slika 1). Konverzija Trp indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO), koja je u velikoj mjeri ovisna o imunološkom statusu, i triptofan 2,3-dioksigenaze (TDO), koja se uglavnom eksprimira u jetri, je ključna zakoračite na KYN put. TDO se može aktivirati većom dostupnošću supstrata, glukokortikoidima, smanjenim oblicima nikotinamid adenin dinukleotid fosfata i kinurenske kiseline (KYNA). IDO se može naći u većini tkiva, au normalnim uslovima njegova aktivnost je niska; međutim, njegova aktivnost može biti pojačana proinflamatornim

agensi, kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-), interleukin (IL)-6 i interferon-gama (IFN-).

Slika 1Kinureninski put. Triptofan se razgrađuje pomoću IDO ili TDO u serotonin ili N-formylKYN. Kasnije se formirani KYN može katabolizirati u 3-OHKYN, KYNA ili AA. 3-OHKYN se pretvara u XA i QA, sa konačnim proizvodom NAD. 3-OHKYN 3-hidroksikinurenin, AA antranilna kiselina, HAAO 3-hidroksigenaza antranilne kiseline, IDO indoleamin 2,3-dioksigenaza, KAT kinurenin aminotransferaza, KMO kinurenin 3- monooksigenaza (kinurenin 3-hidroksilaza), KYN kinurenin, KYNA kinurenska kiselina, KZ kinureninaza, NAD nikotinamid adenin dinukleotid, N-formilKYN N-formil kinurenin, QA kinolinska kiselina, QPRT kinolinska kiselina, QPRT quinolinska kiselina, QPRT quinolinska kiselina }}dioksigenaza, Trp triptofan, XA ksanturenska kiselina. Kreirano sa BioRender.com

U koracima koji slijede, KYN se prvenstveno metabolizira u 3-hidroksikinurenin (3-OHKYN), a zatim u 3-hidroksi antranilnu kiselinu (3-OHAA), kinolinsku kiselinu (QA) i konačno nikotinamid adenin dinukleotid (NAD). KYNA proizvodi kinurenin aminotransferaze (KAT) iz preostalog KYN. Za razliku od većine Trp metabolita, koji posjeduju toksična svojstva, pokazalo se da je KYNA neuroprotektivna, posebno zbog inhibicije N-metil-d-aspartata i -amino-3-hidroksi-5-metil{{10} }izoksazol propionatnu kiselinu glutamatne receptore, koji su takođe široko rasprostranjeni ububreg. Štaviše, KYNA je negativni alosterični modulator alfa 7-nikotinskog receptora i agonist receptora vezanih za G-protein, kao i receptora za aril ugljovodonike (AhRs). Nedavno je predložena uloga KYNA u regulaciji bubrežne hemodinamike i srčane frekvencije kod spontano hipertenzivnih pacova. Zahvaljujući glutamatergijskoj i holinergičkoj modulaciji neurotransmisije, KYN put je široko istražen u kontekstu psihijatrijskih i neuroloških poremećaja. Međutim, uloga Trp metabolita u perifernim tkivima, posebno ububrezi,je manje razumljivo. Akumulacija metabolita KYN puta je prikazana u mnogim izvještajima koji se tičuakutna ozljeda bubrega (AKI)iliCKD, te odgovarajući i jasni zaključci koji pokazuju da li metaboliti KYN imaju direktan učinak naoštećenje bubregateško ih je nacrtati jerbubregfiltracija se smanjuje kod većine nefroloških poremećaja. Štaviše, nedostaju podaci koji utvrđuju ulogu KYN puta u fiziološkim stanjima. U ovom pregledu, cilj nam je bio da analiziramo promjene u aktivnosti KYN putanje prijavljene na životinjskim modelimabubregbolestii kod ljudi. Osim toga, potencijalne implikacije zabolest bubregatretmani su istaknuti na osnovu nedavno objavljenih studija.

Bolesti bubrega

Ovdje detaljno razmatramo odnos između aktivnosti KYN puta i najčešćihporemećaj bubrega, CKD,sa posebnom pažnjomdijabetička bolest bubrega, AKI, glomerulonefritis i praćenjefunkcija transplantata bubrega. Zbog sve većeg broja pacijenata sa karcinomom bubrega, raspravlja se o potencijalnom uključivanju KYN puta u ovo stanje. Konačno, predstavljeno je trenutno znanje o lijekovima koji utiču na aktivnost KYN puta.

Prema studiji,cistancheje tradicionalna kineska biljka koja se vekovima koristi za lečenje raznih bolesti. Naučno je dokazano da ima antiinflamatorna, anti-aging i antioksidativna svojstva. Studije su pokazale da cistanche je koristan za pacijente koji pate odbolest bubrega.Aktivni sastojci izCistanchepoznato je da smanjuju upalu,poboljšatifunkciju bubregai obnavljaju oštećene ćelije bubrega. Stoga, integracija Cistanchea u plan liječenja bolesti bubrega može ponuditi velike prednosti pacijentima u upravljanju njihovim stanjem.

Kliknite na Gdje mogu kupiti organski Cistanche za bubrežne bolesti

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchepomaže u smanjenju proteinurije, snižava nivoe BUN-a i kreatinina i smanjuje rizik od daljeg razvojaoštećenje bubrega.Osim toga,Cistanchetakođer pomaže u smanjenju razine kolesterola i triglicerida koji mogu biti opasni za pacijente koji pate od bolesti bubrega.

Cistanche'santioksidativna svojstva i svojstva protiv starenja pomažu u zaštitibubreziod oksidacije i oštećenja uzrokovanih slobodnim radikalima. Ovo poboljšava zdravlje bubrega i smanjuje rizik od razvoja komplikacija. Cistanche takođe pomaže u jačanju imunološkog sistema, što je neophodno u borbi protivbubreginfekcijei promicanje zdravlja bubrega.

Kombinacijom tradicionalne kineske biljne medicine i moderne zapadne medicine, oni koji pate odbolest bubregamogu imati sveobuhvatniji pristup liječenju stanja i poboljšanju kvalitete života. Cistanche treba koristiti kao dio plana liječenja, ali se ne smije koristiti kao alternativa konvencionalnim medicinskim tretmanima.

Hronična bolest bubrega (CKD)

CKD je jedan od najčešćih zdravstvenih problema, koji pogađa više od 10 posto opće populacije. Incidencija CKD raste zbog starenja stanovništva i veće stope pratećih poremećaja. Dijabetes melitus je najčešći uzrok CKD, što dovodi dobubregzamjenske terapije kod polovine ovih pacijenata. Smrtnost pacijenata sa CKD na dijalizi je uporediva sa smrtnošću pacijenata sa nekim čvrstim karcinomom organa i predviđa se da će se povećati u narednim godinama. Među mehanizmima uključenim u patogenezu CKD, hronična upala i autonomna disfunkcija su od posebnog značaja. Sveukupno, smanjeno izlučivanje otpadnih proizvoda i poremećen metabolizambubregfunkcijadoprinose inflamatornim stanjima tokom kursa CKD. Stoga se čini da KYN put igra ključnu ulogu u CKD. Iako je objavljeno nekoliko izvještaja na ovu temu, članci koje su objavili Pawlak et al. uvelike su proširili naše znanje o promjenama metabolita KYN puta u CKD.

U eksperimentalnom modeluCKDkod nefrektomiranih pacova detektovani su niži nivoi Trp u plazmi, dok su koncentracije 3-OHKYN, KYNA, ksanturenske kiseline (XA), antranilne kiseline (AA) i QA u plazmi bile povišene (slika 2). Zanimljivo, pokazalo se da je akumulacija Trp metabolita proporcionalnabubregpad funkcije. Štaviše,bubregAktivnost KAT i kinurenin 3-monooksigenaze (KMO) u bubrezima štakora je bila povećana, ali su aktivnosti kinureninaze (KZ) i 3-dioksigenaze hidroksi antranilne kiseline (HAAO) bile značajno niže kod uznapredovalog zatajenja bubrega. U drugoj studiji, potvrđena je povišena aktivnost KMO bubrega i odgovorna za visoke KYN i 3-OHKYN nivoe u modelu zatajenja bubrega.

Slika 2Promjene u putu kinurenina tokom hronične bolesti bubrega. Kod kronične bubrežne bolesti nađene su niže serumske koncentracije Trp u studijama na životinjama i ljudima. Suprotno tome, zabilježeni su viši serumski KYN, KYNA, 3-OHKYN, AA, XA i QA, što ukazuje na aktivaciju kinurenin puta kod kronične bolesti bubrega. 3-OHKYN 3-hidroksikinurenin, AA antranilna kiselina, IDO indoleamin 2,3-dioksigenaza, KAT kinurenin aminotransferaza, KYN kinurenin, KYNA kinurenska kiselina, QA kinolinska kiselina, TDO,{6ptophan }}dioksigenaza, Trp triptofan, XA ksanturenska kiselina. Kreirano sa BioRender.com

Kod pacijenata sa CKD, utvrđeno je da je Trp u plazmi smanjen za 40-60 procenata; KYN i 3-OHKYN porasli su za 32–96 posto i 184–306 posto, respektivno. Prijavljeno je da je omjer 3-OHKYN/KYN u plazmi veći za približno 40-154 posto kod pacijenata sa uremijom, dok je odnos KYN/Trp značajno povećan za 140-240 posto, što ukazuje na aktivaciju IDO. Štaviše, uočeno je značajno povećanje aktivnosti Cu/Zn superoksid dismutaze, ukupnog peroksida i visoke osjetljivosti C-reaktivnog proteina, a KYN sa 3-OHKYN pozitivno korelira sa ovim oksidativnim markerima kod pacijenata sa CKD. Slično, Schefold et al. prijavili su veću aktivnost IDO kod pacijenata sa CKD u vezi sa ozbiljnošću bolesti i nivoima inflamatornih markera, kao što je C-reaktivni protein ili rastvorljivi TNF-receptor-1, kao što je sažeto na slici 2. Davanje lijekova za snižavanje lipida, koji imaju antiinflamatorna svojstva, značajno smanjuju KYN u plazmi i odnos KYN/Trp kod pacijenata sa CKD.

Pored uočenih poremećaja u aktivnosti KYN puta tokom CKD, veza između komplikacija CKD i Trp metabolita je predstavljena u više studija (Tabela 1). Nivoi KYN metabolita su povezani sa neurološkim simptomima, poremećenom eritropoezom i strukturom eritrocita, aterosklerozom, trombozom, hiperfibrinolizom i oštećenjem kostiju tokom CKD.

Razmatran je i novi koncept koji povezuje KYN put i bolesti povezane sa CKD. Trp metaboliti, posebno KYNA, poznati su endogeni AhR ligandi. S obzirom da AhR aktivacija posreduje kardiotoksičnost i vaskularno oštećenje kroz prokoagulantne i prooksidativne fenotipove, efekti akumulacije KYN metabolita na kardiovaskularni sistem kod pacijenata sa CKD mogu se dijelom objasniti modulacijom aktivnosti AhR. Veza između aktivacije AhR-a i oštećenja kostiju kod CKD-a prikazana je na životinjskom modelu. Zanimljivo je da je potencijalna uloga crijevne mikrobiote u degradaciji Trp, aktivaciji AhR ibubrego fibrozi se nedavno govorilo. Poremećaj u crevnim forama takođe može imati dvosmerni efekat nabubregfunkcijaublažavanjem upalnih stanja s jedne strane i dovodeći do inzulinske rezistencije, imunoloških poremećaja i ateroskleroze s druge strane.

Konačno, uloga određene vrstebubreganalizirana je nadomjesna terapija u snižavanju nivoa KYN u serumu i njihovih metabolita. Iako se pokazalo da i hemodijaliza i peritonealna dijaliza smanjuju nivoe Trp metabolita, čini se da je njihova efikasnost različita. Ovo ukazuje da obje vrste dijalize ne obnavljaju u potpunosti abnormalnosti KYN puta kod pacijenata sa CKD-om i ne štite ih jednako od mogućih komplikacija CKD-a. Važno je da Yilmaz et al. prijavili su veću aktivnost IDO i oksidativni stres kod pacijenata koji su podvrgnuti peritonealnoj dijalizi u poređenju sa hemodijalizom, što može imati štetne efekte na tok CKD.

Slika 3Lijekovi koji utiču na kinureninski put u bubrezima. Dva IDO inhibitora—BMS-98620 i 1-metil-d-Trp, kao i KAT inhibitori—inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1, diklofenak i gemfibrozil, nedavno su opisani modulatori kinureninski put u bubregu. IDO indoleamin 2,3 dioksigenaza, KAT kinurenin aminotransferaza, KYN kinurenin, KYNA kinurenska kiselina, Trp triptofan. Kreirano sa BioRender.com

Dijabetička nefropatija

Dijabetes melitus je dominantan uzrok HBB u cijelom svijetu. Zaista, otprilike 30-40 posto pacijenata sa dijabetesom će razviti djabetično oboljenje bubrega.Albuminurija ostaje inicijalni skrining test za dijabetičku nefropatiju. Proteomska analiza, uključujući metabolite KYN puta, zanimljiv je i obećavajući dijagnostički alat za ovu vrstububregoštećenja. Prve nalaze u vezi s abnormalnostima u KYN putu kod dijabetičkih štakora izazvanih streptozocinom objavili su Smith i Pogson, koji su uočili povećanu aktivnost TDO i KZ u izolovanim ćelijama jetre dijabetičkih životinja od 2.5-puta i 3.{101} {4}} puta, respektivno, što ukazuje na veću degradaciju Trp u KYN metabolite. Druga studija je objavila da XA, koji se veže za inzulin, i QA, koji smanjuje lučenje proinzulina i potiskuje oslobađanje inzulina, igraju ključnu ulogu u patogenezi dijabetesa. Zanimljivo je da je ekspresija IDO-a i njegova enzimska aktivnost povećana na otočićima izolovanim od strane IFN-a, što je dovelo do povećane proizvodnje KYN-a. Ove efekte su inhibirali IL-4 i 1-alfa-metil-Trp, IDO inhibitor. Međutim, autori su se fokusirali na vrijeme izlaganja IFN-u na otočićima. Kratkoročni efekti IFN-a mogu spriječiti citotoksično oštećenje, ali duže izlaganje IFN-u i prekomjerna proizvodnja Trp metabolita mogu biti odgovorni za destrukciju stanica. Slično mišljenje iznio je i Oxen rug, sugerirajući da kronična upala, uključena u patogenezu svih komponenti metaboličkog sindroma, uključujući dijabetes melitus, dovodi do 'superidukcije' IDO, kao i TDO, i prekomjerne aktivacije KYN puta.

Kod pacijenata sa dijabetesom, viši nivoi KYN, 3-OHKYN i ksanturenske kiseline (XA) otkriveni su i u plazmi i u urinu. Međutim, rezultati studija o dijabetičkoj nefropatiji razlikuju se zbog različitosti analiziranih grupa. Prvo, prikazani podaci su se razlikovali među ispitivanim tipovima dijabetičara. Klinička analiza serumskih markera kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i tipa 2 pokazala je značajne razlike između ovih grupa pacijenata. Značajno povećanje nivoa Trp i AA uočeno je kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1, iako su koncentracije KYN bile slične između ispitivanih grupa. Nivo KYNA u serumu bio je viši u obje dijabetičarske grupe. Autori su sugerirali da se smanjenje IDO-a od strane AA događa kod dijabetesa tipa 1, što dovodi do povišenja Trp i poremećaja autoimunog procesa. Drugo, različiti rezultati se mogu uočiti kod pacijenata sa različitim nivoima albuminurije ibubregfunkcijaodbiti. Na primjer, u analizi 30 pacijenata sa normoalbuminurijom i 55 (33 sa normalnom brzinom glomerularne filtracije [GFR] i 22 sa smanjenom GFR) sa novonastalom mikroalbuminurijom zbog dijabetes melitusa tipa 1, nivoi N-formil KYN u serumu bili su niži u bolesnika s mikroalbuminurijom, ali bezbubregfunkcijadecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 mg/g). Među 289 analiziranih metabolita, identificirali su 19 supstanci, uključujući kreatinin, asparaginsku kiselinu, -butirobetain, citrulin, simetrični dimetilarginin, KYN, azelainsku kiselinu i galaktarnu kiselinu, koje mogu razlikovati pacijente sa i bez albuminurije. Nivo KYN u serumu bio je značajno povišen kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i korelirao je u pozitivnoj korelaciji sa odnosom albumin-kreatinin u urinu i negativno sa GFR. Treba napomenuti da je grupa pacijenata sa visokim nivoom albuminurije takođe bila većabubregfunkcijadecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1,73 m2), ali bez korelacije sa uzrastom pacijenta. Štaviše, činilo se da je aktivnost IDO više povišena kod dijabetesa nego kod pacijenata sa glomerulonefritisom; međutim, bio je mnogo niži nego kod pacijenata na hemodijalizi, što ukazuje na veoma visoku imunizaciju ove grupe pacijenata. Osim toga, Oxenkrug je pokazao povišene serumske razine KYN, KYNA i XA kod dijabetičara, što ukazuje na njihovu moguću upotrebu kao dijabetičkih biomarkera. Kod pacijenata sa CKD uzrokovanim dijabetes melitusom, nivoi Trp u plazmi su obrnuto povezani sa stadijumima CKD, dok KYN, KYNA i QA pozitivno koreliraju sa težinom bolesti i nižimbubregfiltracija. Ni TNF- ni IL-6 nisu povezani sa odnosom KYN/Trp, ali je TNF- povezan sa nivoom KYN, što ukazuje na aktivaciju inflamatornog sistema kod dijabetičke nefropatije. Iako se pokazalo da su Trp i omjer KYN/Trp povezani s albuminurijom, dokazano je da samo omjer KYN/Trp predviđa odgovor na lijekove koji snižavaju nivoe albuminurije udijabetičarbubregbolest.

Pored ispitivanja seruma, zanimljivi rezultati su zabilježeni u analizi urina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Proteinski profil jutarnjih uzoraka urina testiran tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom otkrio je smanjenje koncentracije Trp i KYNA u urinu i više razine KYN kod dijabetičara, vjerovatno dijelom zbog različitih GFR i niže filtracije ovih metabolita. Nadalje, visoko izlučivanje XA u urinu nađeno je kod pacijenata s predijabetesom i dijabetesom tipa 2. Visoke koncentracije KYN, KYNA, XA i QA u urinu i visok omjer KYN/Trp također su prisutni kod pacijenata s metaboličkim sindromom, posebno onih ispod 60 godina godine.

Akutna povreda bubrega (AKI)

AKI je vrlo čest klinički problem, posebno kod hospitaliziranih pacijenata, koji pogađa 57,3 posto pacijenata na jedinicama intenzivne njege. Smrtnost od AKI se procjenjuje na 26,9 posto i raste do 55,3 posto među pacijentima kojima je potrebnabubregzamjenska terapija. Općenito, prevencija i liječenje AKI u velikoj mjeri zavise od faktora koji su odgovorni za tobubregoštećenja. Zbog nespecifičnih simptoma i nekoliko kliničkih parametara koji definiraju AKI, odgovarajuća dijagnoza može biti odgođena, što može dovesti do nepovratnihbubregoštećenjaiCKD.Standardni laboratorijski marker koji se koristi za praćenje bubrežne funkcije, tj. kreatinin u serumu, beskorisan je kod starijih ili pothranjenih pacijenata, kao i kod brzog opadanjafunkciju bubrega. Zbog neuvjerljivih rezultata studija uAKIživotinjskih modela i nedostupnosti većine potencijalnih biomarkera AKI u kliničkoj praksi, potraga za drugim AKI indikatorima je ključna. Iako je uključenost KYN puta u AKI analizirana, većina podataka je iz studija na životinjama i različitih životinjskih modelaAKImože dovesti do različitih zaključaka.

Imunološki posredovani i toksični AKI ostaju najčešći modeli AKI. Saito et al. pokazali su da gerbili podvrgnuti multiorganskom oštećenju izazvanom mitogenom pokeweed pokazuju povećanje bubrežne IDO aktivnosti, koncentracije KYN u serumu i više razine QA u serumu i urinu, dok aktivnost drugih enzima ububreg, kao što su KMO, KZ, KAT i HAAO, nisu se značajno promijenile. S druge strane, Zheng et al. pokazao boljebubregfunkcijai smanjeno oštećenje tubula i infiltracija makrofaga kod KMOnull miševa nakon oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije. Kod AKI izazvanog cisplatinom kod C57BL/6 miševa, pokazalo se da galektin 3 eksprimiran na bubrežnim dendritskim stanicama štiti odbubregoštećenjapromoviranjem Toll-like receptor-2-zavisne aktivacije IDO i KYN puta u bubrežnim dendritskim ćelijama. Štaviše, veća ekspanzija Tregs kod povrijeđenihbubrezije pronađen, ukazujući na zanimljiv mehanizam AKI izazvanog cisplatinom, kao i na druge potencijalne metode imunološki posredovanebubregpovredaprevencija.

Zgoda-Pols i dr. pokazalo je da su koncentracije KYN i KYNA u serumu značajno povišene u toksičnom AKI modelu miševa sabubregoštećenjauzrokovano nikotinskim agonistom SCH 900424. Slično, zabilježeni su povišeni nivoi KYN u serumu kod glicerolom izazvanog AKI kod pacova, što je vjerovatno dovelo do povišenja KYNA, jer je aktivnost proteina povezanih s višestrukom otpornošću na lijekove, za koje se zna da ih KYNA blokira, bila inhibirana . Kod AKI izazvanog gentamicinom kod pacova, pronađen je viši nivo Trp u urinu, dok je koncentracija KYNA u urinu smanjena, što može biti dijelom povezano s oštećenom funkcijom bubrega i nižom brzinom filtracije KYNA. KYNA je također identificirana kao biomarker AKI uzrokovanog aristoholnom kiselinom i živinim kloridom. Uprkos ograničenim podacima, KYNA se može smatrati nefroprotektivnim sredstvom. U ishemijsko-reperfuzijskom AKI kod pacova, pokazalo se da KYNA, zajedno s ketaminom i magnezijum sulfatom, ublažava oštećenje bubrega i oksidativni stres. Pokazalo se i da KYNA sprječava AKI kod pacova izloženih toplotnom udaru.

Za razliku od studija na životinjama, podaci o značaju KYN puta u AKI kod ljudi su ograničeni zbog etičkih razloga. Zanimljive rezultate koji se tiču ​​KYN puta za razliku od nefropatije objavili su Reichetzeder i saradnici. U prospektivnoj kohortnoj studiji, 245 pacijenata je praćeno 120 dana nakon primjene kontrastnog sredstva tokom koronarne angiografije. Iako preintervencijski nivoi KYN u serumu nisu bili povezani s većim rizikom od AKI, koncentracija KYN je bila značajno povezana safunkciju bubregaoštećenje u dugoročnom posmatranju. S druge strane, među kritično bolesnim pacijentima s AKI, Trp u urinu, KYN, AA, koncentracija serotonina i odnos KYN/Trp bili su značajno niži u grupi s kasnim/neoporavačkimfunkciju bubrega, iako je uočen visok nivo KYNA u urinu. Štaviše, KYNA je bila povezana sa višim stadijumom AKI, dužim trajanjem AKI, potrebom za zamjenskom terapijom bubrega i 30-dnevnom smrtnošću. Slično, Dąbrowski et al. primijećeni visoki nivoi KYNA u plazmi kod pacijenata sa septičkim šokom s AKI koji su usko povezani s ishodima i predviđaju veću smrtnost.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis je jedan od najčešćih uzroka CKD. Aktivacija komplementa i kronična upala koja dovodi do fibroze tkiva ključni su mehanizmi oštećenja glomerula. U mnogim slučajevima uzrok oštećenja glomerula nije moguće utvrditi, a patogeni proces je ireverzibilan, unatoč primjeni imunosupresivnih lijekova širokog spektra. Novi glomerularni ciljevi mogu pomoći u poboljšanju dijagnostičkih i terapijskih pristupa, zajedno sabubregbiopsija i dostupni serološki markeri, kao što su antitijela na receptor fosfolipaze A2 kod membranske nefropatije. Povišenje nivoa KYN u serumu kod pacijenata sa glomerulonefritisom i normalnobubreg funkcijaje prijavljen; istovremeno je uočena visoka koncentracija neopterina, što ukazuje na uključenost imunološkog sistema u aktivaciju KYN puta. U kultivisanim mezangijalnim ćelijama, Yoshimura et al. pokazalo je da AA i 3-OHKYN potiskuju proliferaciju, ali QA i KYN potiču proliferaciju, iako ne u višim koncentracijama. U životinjskom modelu imunoglobulinske A (IgA) nefropatije, Yang et al. otkrili su da intraperitonealno primijenjen IDO inhibitor 1-metil-Trp povećava oštećenje bubrega i akumulaciju IgA u glomerulima i povećava ekspresiju Th/Treg i oslobađanje citokina. Nasuprot tome, IDO agonist ISS-ODN značajno je smanjio oštećenje bubrežnog tkiva i akumulaciju IgA, kao i Th17- posredovane citokine, promjene u modelu IgA nefropatije. Kod ljudi s IgA nefropatijom dokazanom biopsijom, urinarni AA značajno korelira s proteinurijom, što ga čini potencijalnim neinvazivnim biomarkerom težine proteinurije.

Diskutovano je i o učešću KYN u mezangioproliferativnom glomerulonefritisu. U životinjskom modelu polumjesecnog glomerulonefritisa i nefrotoksičnog serumskog nefritisa, Hou et al. uočili povećanu aktivnost IDO (po omjeru KYN/Trp) u serumu i bubrežnom tkivu i povećanu ekspresiju IDO gena u glomerulima i tubularnim epitelnim stanicama. Štaviše, 1-metil-Trp povećava formiranje glomerularnog polumjeseca, infiltraciju makrofaga i intrarenalnu proliferaciju stanica, značajno stimulirajući

progresija nefritisa. Slično, visoki nivoi KYN u serumu sa smanjenim koncentracijama Trp pronađeni su kod pacijenata s vaskulitisom povezanim s antineutrofilnim citoplazmatskim antitijelima, jednim od uzroka brzog progresivnog glomerulonefritisa sa formiranjem polumjeseca. U modelu autoimunog glomerulonefritisa kod Wistar-Kyoto štakora, model anti-glomerularnog glomerulonefritisa bazalne membrane, 3-OHAA i 3-OH KYNA je pokazao da smanjuje oštećenje glomerula i infiltraciju upalnih stanica, smanjuje proteinuriju ipoboljšatibubregfunkcija. Ove studije pružaju značajne dokaze uključenosti KYN puta u patogenezu glomerulonefritisa; međutim, nedostaje mnogo podataka, posebno u vezi sa imunološki posredovanom membranoznom nefropatijom ili fokalnom segmentnom glomerulosklerozom, što su poremećaji sa teškim kliničkim manifestacijama, promjenjivom osjetljivošću na imunosupresiju i neizvjesnom prognozom.

Transplantacija bubrega

Transplantacija bubrega ostaje najbolji oblik zamjenske terapije bubrega za CKD. Značajno povećanje kvalitete života i preživljavanja nakonbubregtransplantacijau poređenju sa pacijentima na hemodijalizi više puta je dokazano. Ipak, treba napomenuti da povećani rizik od oportunističkih infekcija i karcinoma zbog imunosupresivne terapije može ograničiti koristi kod nekih pacijenata. Drugi ključni problem jebubregtransplantacijaodbacivanje zbog nedovoljne imunosupresije, rekurentnih oportunističkih infekcija i ponovne pojave primarnihbubregbolest. Ovo naglašava potrebu za traženjem novih seroloških, urina i histoloških markera za predviđanje ishoda nakon transplantacije bubrega. Budući da aktivnost KYN puta reguliše imunološki sistem, zanimljiva je meta za praćenje funkcije transplantata bubrega. Na primjer, Myśliwiec et al. primijećene veće koncentracije nivoa KYN metabolita u plazmi kod primatelja transplantiranih bubrega, iako niže nego kod pacijenata na hemodijalizi. Uprkos negativnoj korelaciji između Trp i koncentracije kreatinina, pozitivna korelacija je pronađena između Trp i GFR kod ovih pacijenata, pokazujući veću degradaciju Trp kadabubregfunkcijapogoršava. Nadalje, ova studija je pokazala da je transplantacija bubrega značajno smanjila nivoe KYN u poređenju sa pacijentima sa CKD. Slične nalaze izvijestili su Lahdou i saradnici, koji su primijetili snižene koncentracije KYN u plazmi kod pacijenata nakonbubregtransplantacija. Štaviše, pokazalo se da povišenje nivoa KYN nakon transplantacije predviđa akutno odbacivanje bubrežnog transplantata, ali da povišenje prije transplantacijebubregimplantacija nema nikakvu ulogububreg funkcijapredviđanje. Slično, Holmes et al. prijavili značajno povišene razine KYN u serumu kod pacijenata sa akutnim odbacivanjem transplantata ili tokom virusne ili bakterijske infekcije. Iako se čini da koncentracija KYN nije povezana sa koncentracijom kreatinina i na nju ne utiče terapija kortikosteroidima, u retrospektivnoj analizi, dokazano je da je KYN efikasan marker akutnog odbacivanja bubrega u kombinaciji sa nivoima kreatinina u serumu. Budući da IDO aktivacija pomoću IFN-a iscrpljuje Trp i potiskuje imunitet posredovan T-ćelijama, moguću ulogu IDO u kontroli transplantata bubrega analizirali su Brandacher i saradnici. Povišen odnos KYN/Trp je uočen ububreg transplantacijapacijenata, iako je odnos KYN/Trp u serumu i urinu bio značajno povećan kod odbacivanja transplantata. Važno je da je kod odbijenih detektovano veće IDO imunobojenjebubregbiopsije, posebno u tubularnim epitelnim ćelijama. Na osnovu 2-godišnjeg praćenja, VavrincovaYaghi et al. primijetili su da i serum i urin KYN/Trp omjeri mogu biti korisni za dugotrajno praćenje funkcije grafta. Ububregbiopsije obavljene nakon 2 godine kod pacijenata s prethodnim akutnim, graničnim ili kroničnim odbacivanjem alografta, IDO je uglavnom pronađen u inflamatornim stanicama i glomerulima, u korelaciji sa nalazima seruma i urina. U drugoj studiji koju su sproveli de Vries et al., serum 3-OHKYN je bio najjači prediktor neuspjeha transplantata i smrtnosti pacijenata, a Minović i sar. prijavili povećani rizik od smrti zbog raka ili infekcija uz vezu između 3-OHKYN i smrtnosti od svih uzroka primatelja transplantata bubrega.

Korelacija između virusnih infekcija nakonbubregtransplantacija i KYN put analizirani su u studiji Sadeghi et al.. Za razliku od poliomavirusa BK, infekcija citomegalovirusom je bila snažno povezana s višim koncentracijama KYN i QA u plazmi, kao i ozbiljnošću bolesti. Da bi pomogli u razlikovanju između akutnog odbacivanja transplantata i teške infekcije, Dharnidharka et al. izvršio istraživanje na 29 djece koja su primila abubregtransplantacija u 1 godini posmatranja; iako je odnos KYN/Trp u serumu bio značajno veći kod onih koji su doživjeli akutno odbacivanje transplantata, nivoi CD4-ATP u perifernoj krvi bili su korisni u diferencijalnoj dijagnozi, jer su bili niži u grupi sa infekcijama. Pored toga, Kaden et al. pokazao viši nivo KYN u plazmibubregprimatelji transplantata s infekcijom citomegalovirusom i njihov odnos s težinom bolesti.

Suprotno prethodnim nalazima, postoje neki podaci koji osporavaju vezu između KYN puta i odbacivanja transplantata. U retrospektivnoj studiji koja uključuje 307bubregprimatelja transplantata, nije uočena povezanost između koncentracije KYN i primarne bubrežne bolesti, odbacivanja transplantata ili preživljavanja. Bez obzira na to, nivoi KYN prije transplantacije bili su viši kod pacijenata s pozitivnim antitijelom na panel reaktivno i onih koji su duže čekali na listi za transplantaciju. S druge strane, niža koncentracija KYN prije transplantacije bila je povezana s bržim pojavljivanjem funkcije grafta. Iako rezultati ove studije ukazuju na vezu između KYN puta i statusa imunizacije pacijenata ranijebubregtransplantacija, studija je provedena korištenjem fotometrijske metode za kvantifikaciju KYN nivoa, a ne tečne hromatografije visokih performansi visoke osjetljivosti ili tečne hromatografije-masene spektrometrije, kao u većini studija, što može biti važno ograničenje ovog izvještaja.

Zatražite više: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501