Potencijalni efekti prirodnih spojeva na regulaciju autofagije i moždanog udara

Abstract

Moždani udar se smatra vodećim uzrokom smrti i neurološkog invaliditeta, stavljajući ogroman teret na pojedince i zajednice. Do danas, složeni patološki mehanizmi moždanog udara imaju ograničen efikasan tretman. Autofagija se odnosi na proces unutarstanične degradacije u kojem sudjeluju lizozomi. Autofagija igra ključnu ulogu u održavanju stanične homeostaze i preživljavanja eliminacijom oštećenih ili neesencijalnih ćelijskih komponenti. Sve veći broj dokaza podržava autofagiju za zaštitu neuronskih ćelija od ishemijskog oštećenja. U nekim slučajevima, međutim, aktivacija autofagije izaziva smrt stanica i pogoršava ishemijsku ozljedu mozga. Razna jedinjenja prirodnog porekla, kao što sucistanche, utvrđeno je da regulišu autofagiju i imaju neuroprotektivnu ulogu protiv moždanog udara. U našem sadašnjem radu razmatramo nedavna dostignuća u prirodnim spojevima koji reguliraju autofagiju i raspravljamo o njihovoj potencijalnoj primjeni u terapiji moždanog udara.

1. Uvod

Ishemijski moždani udar karakterizira brzo smanjenje dotoka krvi u područja mozga, što rezultira smrću neurona, teškim neurološkim deficitima, invalidnošću, pa čak i smrću. Ishemijski moždani udar se smatra jednim od vodećih uzroka neuroloških oštećenja i smrti širom svijeta. Do danas, rekombinantni tkivni aktivator plazminogena (rtPA) je jedini lijek koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje ishemijskog moždanog udara. Međutim, ova strategija je ograničena na vremenski okvir od 3e4,5 sata nakon ishemijskog napada i povećava rizik od cerebralnog krvarenja, što rezultira da samo mali broj pacijenata (5 posto) ima koristi od ove strategije. Pored trombolize, mnogi neuroprotektori koji su pretklinički učinkoviti su nedjelotvorni protiv moždanog udara kod ljudi. Ova razlika može biti povezana sa složenim mehanizmom cerebralne ishemije. Stoga će bolje razumijevanje najnovijih istraživanja ishemijskih neuronskih ozljeda pružiti mogućnosti za razvoj novih lijekova protiv moždanog udara.

Slika: Faw Cistanche

U ishemijskom mozgu nedostaju hranjive tvari i kisik, što može aktivirati autofagiju, unutarćelijski katabolički mehanizam kroz lizozome. Obično se autofagija aktivira kao odgovor na gladovanje, kao što su nutritivni nedostaci. Dakle, autofagija dovodi do čišćenja organela i proteina kako bi se nadoknadila glad. Pokazalo se da autofagija igra ključnu ulogu u širokom spektru ljudskih bolesti, uključujući cerebralnu ishemiju.

Prirodni proizvodi dolaze iz različitih prirodnih izvora. Sve veći broj dokaza ističe korisnu ulogu ovih prirodnih spojeva u prevenciji i liječenju ljudskih bolesti, uključujući moždani udar. Dok je epidemiološka studija pokazala direktnu povezanost između prehrane bogate prirodnim proizvodima i neuroprotekcije i smanjenog rizika i težine moždanog udara, malo se zna o ulozi prirodnih proizvoda kao regulatora autofagije u liječenju ishemijskog moždanog udara. Utvrđeno je da ukupnocistanche glikozidi kod miševa sa ligaturom desne zajedničke karotidne arterije povećali su aktivnost SOD, indeks moždanog udara, postotak površine cerebralnog infarkta, sadržaj MDA u moždanom tkivu i sintazu dušikovog oksida (sintazu dušikovog oksida) u modelu reperfuzije cerebralne ishemije. Metoda NOS linije blokirala je srednju cerebralnu arteriju kod pacova kako bi se stvorio raspon cerebralnog infarkta, poboljšali neurološki simptomi, povećala aktivnost GSH-Px i SOD u moždanom tkivu i smanjio sadržaj MDA. Također može smanjiti sadržaj glutamata u moždanom tkivu SD štakora nakon reperfuzije cerebralne ishemije, što može biti povezano s povećanjem ekscitatorne aminokiseline u moždanom tkivu. Ovi rezultati sugeriraju da ukupni glikozidi cistanhe imaju dobar zaštitni učinak na reperfuzijsku ozljedu cerebralne ishemije.

Slika: Ekstrakt Cistaches

2. Autofagija je takođe regulisana nezavisno od mTOR signalnog puta.

U okruženju bogatom nutrijentima, beclin 1 se vezuje za B-ćelijski limfom 2 (BCL-2), anti-apoptotički protein iz porodice BCL-2. Tokom nedostatka nutrijenata, BCL-2 fosforilira Jun N-terminalna kinaza 1 (JNK1), čime se odvaja od beclina 1 i na taj način olakšava inicijaciju autofagozoma. Posebno, beclin 1 May takođe igra ulogu u sazrevanju autofagosoma. Osim toga, dvije nizvodne kaskade RAS-a, odnosno RASEPtdIns3K i RASERAF-1eERK1/2 put, su utjecajni faktori u obrnutoj regulaciji autofagije. Ovi signalni putevi pružaju još jedan način za otkrivanje faktora rasta ili brisanja aminokiselina na način neovisno o mTOR-u.

3. Različiti faktori stresa mogu biti uključeni u aktivaciju autofagije ishemijskih neurona nakon ishemijskog moždanog udara.

Ovi faktori mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), agregaciju pogrešno savijenih proteina, intracelularno preopterećenje kalcijumom, bioenergetsku krizu i dramatičan gubitak aminokiselina. Nesavijeni proteini indukuju ER stres, koji pokreće autofagiju kroz nekoliko signalnih puteva. Kao odgovor proteina na ER stres, ER kinaza (PERK) slična protein kinazi R (PKR), enzim 1 (IRE1) za potrebe kreatina i aktivirajući faktor transkripcije 6 (ATF6) djeluju kao senzorni proteini koji su tipično vezani i inhibirani ER chaperonom glukozni regulatorni protein (GRP-78) 66. GRP-78 se odvaja od ovih senzornih proteina tokom stresa endoplazmatskog retikuluma i stupa u interakciju sa pogrešno savijenim proteinom, čime se aktivira senzor. Konkretno, PERK fosforiliše eukariotski faktor inicijacije translacije (eIF2a) tokom ishemije i reguliše proteine ​​povezane s autofagijom kao što je ATG12. Osim toga, ishemija pokreće nizvodne puteve TRAF2 i IRE1. Nakon translokacije i cijepanja Golgijevog aparata, ATF6 se aktivira i dalje inducira transkripciju ER šaperona i drugih komponenti za razgradnju proteina kritičnih za ER.

Slika: Zaštita od cerebralne ishemije

U ishemijskim neuronima, CaMKK i LKB1 se aktiviraju, a AMPK15 je fosforiliran zbog preopterećenja kalcijem i ATP-a. AMPK fosforilira Raptor ili TSC2, čime inhibira autofagiju izazvanu mTOR putem. Pored toga, protein skele b-arestin 1, koji omogućava Vps34 da stupi u interakciju sa beclinom 1, je pojačano regulisan tokom cerebralne ishemije. Nokaut B-statina 1 povećava osjetljivost na ishemijsku ozljedu mozga kod miševa, što može biti povezano s nedostatkom autofagije.

4. Uloga autofagije u cerebralnoj ishemiji

Aktivacija autofagije je demonstrirana na nekoliko životinjskih modela cerebralne ishemije, iako je uloga autofagije i dalje kontroverzna. Doprinos autofagije ishemijskom moždanom udaru može zavisiti od aktivnosti autofagije. Prekomjerno aktivirana autofagija može potaknuti smrt neuronskih stanica. Autofagija je također pronađena u mozgu oštećenom ishemijom/reperfuzijom (I/R). U modelu fokalne cerebralne ishemije, aktivacija autofagije je uočena na granici ozljede, a tretman inhibitorom autofagije 3-metilladeninom značajno je smanjio volumen infarkta čak i nakon 3 sata ishemije. Nedavno je otkriven proces autofagije mitohondrija u ishemijskim neuronima. Cistanche može zaštititi od cerebralne ishemije i cerebralne ishemije-reperfuzijske ozljede. Stoga, autofagija ima neuroprotektivni učinak i u in vitro i in vivo modelima ishemije. Štaviše, dogovoreno je da autofagija ne bira jednostavno "nasumično" svoj teret. Nasuprot tome, nekoliko tipova selektivne autofagije je identificirano u ishemijskom mozgu.

Kliknite ovdje da saznate više o prednostima Cistanchea

5: Zaključak

Uloga autofagije u cerebralnoj ishemiji je još uvijek kontroverzna. Zbog nedostatka znanja u ovoj oblasti, ne postoje klinička ispitivanja vezana za regulaciju autofagije u liječenju moždanog udara. Međutim, smatra se da je autofagija endogena strategija za zaštitu neuronskog odgovora na ishemiju. Vrijedi napomenuti da neka prirodna jedinjenja djeluju kao neuroprotektori, barem dijelom regulacijom autofagije. Važno je napomenuti da se ne može isključiti da drugi mehanizmi, kao što su antioksidacija i anti-apoptoza, također mogu uvelike doprinijeti potencijalnim neuroprotektivnim efektima ovih prirodnih spojeva. Upotreba prirodnih spojeva može postaviti temelje za nove farmakološke pristupe liječenju moždanog udara. Na primjer, ehinozid in cistanche može smanjiti ekspresijski broj apoptotičkih nervnih ćelija u hipokampusu pacova sa modelom ozljede fokalne cerebralne ishemije utvrđenim metodom okluzije srednje cerebralne arterije (MCAO), a mehanizam može biti povezan s anti-apoptotičkim efektom. Ehinozid također može smanjiti sadržaj NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA i 5-hidroksiindoloctene kiseline (HIAA) u ekstracelularnoj tekućini striatuma kod pacova sa cerebralnom ishemijom, a njegov mehanizam može biti povezan do povećanja monoaminskih transmitera nakon cerebralne ishemije. Ovi rezultati sugeriraju da ehinozid ima zaštitni učinak na moždano tkivo pacova s ​​cerebralnom ishemijom. S obzirom na neuroprotektivne efekte ovih spojeva na druge neurološke bolesti, njihov potencijalni učinak na moždani udar bio bi obećavajući i svakako bi zahtijevao daljnje proučavanje.

Reference

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Mehanizmi ishemijskog inzulta mozga i potencijalne zaštitne intervencije. Neurosci Bull 2009; 25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mehanizmi ishemijskog oštećenja mozga. Neuropharmacology 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Globalno opterećenje moždanog udara. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Moždani udar. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Ka mudrosti iz neuspjeha: lekcije iz ispitivanja neuroprotektivnog moždanog udara i novi terapijski smjerovi. Stroke 2002;33:2123e36.

6. Istražitelji pilotskog registra akutnog moždanog udara u Kaliforniji (CASPR). Određivanje prioriteta intervencija za poboljšanje stope trombolize za ishemijski moždani udar. Neurology 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Farmakološka modulacija autofagije: terapeutski potencijal i postojane prepreke. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy u akutnoj ozljedi mozga. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Aktivacija autofagije povezana je s neuroprotekcijom u modelu fokalne cerebralne ishemijske predkondicioniranja štakora. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Indukcija autofagije doprinosi neuroprotekciji nikotinamid fosforiboziltransferaze kod cerebralne ishemije. Autophagy 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Autofagija izazvana cerebralnom ishemijom i perfuzijom štiti od oštećenja neurona mitohondrijskim klirensom. Autophagy 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Povreda neurona u pacovskom modelu trajne fokalne cerebralne ishemije povezana je s aktivacijom autofagnih i lizosomskih puteva. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Cerebralna ishemija-hipoksija izaziva intravaskularnu koagulaciju i autofagiju. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Beclin 1 knockdown inhibira autofagičnu aktivaciju i sprječava sekundarno neurodegenerativno oštećenje ipsilateralnog talamusa nakon fokalcerebralnog infarkta. Autophagy 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronska autofagija u potencijalnoj meti cerebrališemije za neuroprotektivne strategije?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Stres endoplazmatskog retikuluma izazvan tunikamicinom i tapsigarginom štiti od prolazne ishemijske ozljede mozga: uključivanje mitofagije zavisne od PARK2-. Autophagy 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) daje neuroprotekciju protiv ishemije izazivanjem autofagije. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC, et al. Nikotinamid fosforiboziltransferaza štiti od ishemijskog moždanog udara putem SIRT1-zavisne adenozin monofosfat aktivirane kinaze. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. Mitofagija zavisna od PARK2- izazvana kiselim postkondicioniranjem štiti od fokalne cerebralne ishemije i produžava prozor reperfuzije. Autophagy 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofagija kod ishemijskog moždanog udara. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Razvoj induktora autofagije u kliničkoj medicini. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Prirodni proizvodi, PGC-1a i Duchenneova mišićna distrofija. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Novi koncepti u nutriceutici kao alternativa za farmaceutske proizvode. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Istorijat i usponi i padovi upotrebe biljnih lijekova. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Katehin hidrat poboljšava redoks neravnotežu i ograničava upalni odgovor kod fokalne cerebralne ishemije. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikić I, Elazar Z. Mehanizam i medicinske implikacije autofagije sisara. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Put autofagije: ćelijski i molekularni mehanizmi. Autophagy 2018;14:207e15.