Nivoi GDF-15 u serumu precizno razlikuju pacijente sa primarnom mitohondrijalnom miopatijom, koja se manifestuje netolerancijom na vježbanje i umorom, od pacijenata sa sindromom kroničnog umora
Aug 24, 2023
Abstract: Primarne mitohondrijalne miopatije (PMM) su klinički i genetski vrlo heterogena grupa koja se u nekim slučajevima može manifestirati isključivo kao umor i netolerancija na vježbanje, s minimalnim znakovima ili bez znakova na pregledu. U tim slučajevima, simptomi se mogu pomiješati sa mnogo češćim sindromom kroničnog umora (CFS). Ipak, druge mogućnosti moraju biti isključene za konačnu dijagnozu CFS, pri čemu je PMM jedna od primarnih diferencijalnih dijagnoza. Iz tog razloga, mnogi pacijenti sa CFS-om prolaze opsežna istraživanja, uključujući opsežna genetska testiranja i biopsije mišića, kako bi se isključila ova mogućnost. Ova studija je procijenila dijagnostičke performanse faktora diferencijacije rasta-15 (GDF-15) kao potencijalnog biomarkera za razlikovanje koji pacijent s hroničnim umorom ima mitohondrijski poremećaj. Proučavali smo 34 odrasla pacijenta sa simptomima umora i netolerancije na vježbanje s konačnom dijagnozom PMM (7), CFS (22) ili drugih nemitohondrijalnih poremećaja (5). Rezultati pokazuju da GDF-15 može precizno razlikovati pacijente sa PMM i CFS (AUC=0.95) i između PMM i pacijenata sa umorom zbog drugih nemitohondrijalnih poremećaja (AUC=0 .94). Stoga se GDF-15 pojavljuje kao obećavajući biomarker za odabir pacijenata sa umorom koji bi trebali proći dalje studije kako bi se isključila mitohondrijska bolest.
Cistanche može djelovati kao sredstvo protiv umora i poboljšanja izdržljivosti, a eksperimentalne studije su pokazale da dekocija od Cistanche tubulosa može učinkovito zaštititi hepatocite jetre i endotelne stanice oštećene kod miševa koji plivaju s teretom, pojačati ekspresiju NOS3 i promovirati glikogen u jetri. sintezu, čime se postiže efikasnost protiv umora. Ekstrakt Cistanche tubulosa bogat feniletanoidnim glikozidima može značajno smanjiti nivoe kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze i laktata u serumu i povećati nivo hemoglobina (HB) i glukoze kod ICR miševa, a to bi moglo igrati ulogu protiv umora smanjujući oštećenje mišića i odgađanje obogaćivanja mliječne kiseline za skladištenje energije kod miševa. Tablete Compound Cistanche Tubulosa značajno su produžile vrijeme plivanja za nošenje težine, povećale rezervu glikogena u jetri i smanjile nivo uree u serumu nakon vježbanja kod miševa, pokazujući svoj efekat protiv umora. Uvarak od cistanchisa može poboljšati izdržljivost i ubrzati otklanjanje umora kod miševa koji vježbaju, a također može smanjiti povišenje serumske kreatin kinaze nakon opterećenja i održati ultrastrukturu skeletnih mišića miševa normalnom nakon vježbanja, što ukazuje da ima efekte za jačanje fizičke snage i protiv umora. Cistanchis je također značajno produžio vrijeme preživljavanja miševa otrovanih nitritima i poboljšao toleranciju na hipoksiju i umor.
Kliknite na Uvijek umoran
【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Ključne riječi: mitohondrijalna miopatija; sindrom hroničnog umora; GDF-15; diferencijalna dijagnoza
1. Uvod
Mitohondrijalne bolesti mogu imati širok spektar simptoma i uticati na različite organske sisteme, uključujući centralni i periferni nervni sistem. U nekim slučajevima, simptomi su ograničeni na skeletne mišiće (tj. primarne mitohondrijalne miopatije, PMM) i mogu uključivati ptozu, oftalmoparezu, progresivnu slabost ili epizode rabdomiolize, kao što je prethodno navedeno u međunarodnoj konsenzus definiciji [1]. Međutim, neki pacijenti mogu imati gotovo normalan neurološki pregled, ali imaju simptome kao što su netolerancija na vježbanje, mijalgije i umor mišića, koji se često opisuju kao osjećaj "umora" ili "nedostatka energije" [2,3]. Ova prezentacija se može zamijeniti sa sindromom kroničnog umora (CFS) zbog preklapanja simptoma. CFS je složeno i iscrpljujuće stanje koje karakterizira uporan umor koji se ne popravlja mirovanjem i praćen nizom drugih simptoma. Tačan uzrok CFS-a nije poznat i smatra se da je kombinacija genetskih, ekoloških i psiholoških faktora. Simptomi CFS-a uključuju jak umor, slabost mišića, loš san, glavobolje, bolove u zglobovima i poteškoće s pamćenjem i koncentracijom. Trenutno ne postoji specifičan test ili biomarker za dijagnozu CFS [4,5]. Obično se dijagnosticira na osnovu prisutnosti simptoma i isključenja drugih potencijalnih uzroka. U tom smislu, mitohondrijska bolest je jedna od glavnih diferencijalnih dijagnoza. Stoga se mnogi pacijenti podvrgavaju opsežnim dijagnostičkim testovima kako bi se isključila ova mogućnost. Niska osjetljivost i specifičnost klasičnih laboratorijskih studija, kao što su nivoi kreatin kinaze (CK) ili laktata, za otkrivanje PMM dodatno komplikuju klinički scenario [6]. Nadalje, čak i genetsko testiranje na mitohondrijalne miopatije može ostati neuhvatljivo kada se izvodi na tkivima kao što su krv i urin, što na kraju dovodi do invazivnijih studija, uključujući biopsiju mišića, kako bi se dobili morfološki i/ili genetski dokazi koji bi potvrdili ili isključili ovu dijagnozu [7].
Potreba za osjetljivim i specifičnim biomarkerima za pomoć u dijagnosticiranju osnovnih mitohondrijalnih poremećaja kod pacijenata koji doživljavaju umor i netoleranciju na vježbanje je od najveće važnosti. Dostupnost takvih biomarkera pomogla bi u identifikaciji pacijenata koji bi imali koristi od naprednijih ili invazivnijih studija. S tim u vezi, faktor rasta fibroblasta 21 (FGF-21) i faktor diferencijacije rasta 15 (GDF-15) su temeljno proučavani, a opsežna istraživanja podržavaju njihovu potencijalnu korisnost kao dijagnostički biomarkeri [6,8]. Prema nedavnim izvještajima, GDF-15 nadmašuje FGF-21 na osnovu dijagnostičke osjetljivosti, dijagnostičkog omjera šansi (OR) i krivulja operativnih karakteristika prijemnika (ROC), bez povećane koristi od kombinovanja oboje za analizu ROC krive [6]. Nadalje, GDF-15 ukazuje na mitohondrijsku bolest bez obzira na fenotip, dok se čini da FGF-21 bolje identificira pacijente s mišićnim manifestacijama [6].
U ovoj studiji, imali smo za cilj da procijenimo dijagnostičke performanse GDF-15 kod pacijenata sa mitohondrijskom bolešću koja se manifestuje samo kao umor i netolerancija na fizičku aktivnost i da ih razlikujemo od onih sa sindromom hroničnog umora.
2. Materijali i metode
2.1. Pacijenti
Dobili smo podatke od 34 odrasla pacijenta sa simptomima umora i netolerancije na fizičku aktivnost liječenih u Odjeljenju za neuromišićne poremećaje bolnice Universitario 12 de Octubre u Madridu, nacionalnom referentnom centru za rijetke neuromišićne bolesti u Španjolskoj. Pacijenti su bili 7 sa mitohondrijalnom miopatijom, 5 sa nemitohondrijalnim poremećajem i 22 sa CFS. Dijagnoza mitohondrijske bolesti i ne-mitohondrijalnih poremećaja potvrđena je genetskim testiranjem. Dijagnostičke studije su provedene kao dio rutinske kliničke prakse za pacijente s dijagnozom CFS kako bi se isključila druga stanja, uključujući biopsiju mišića za sve pacijente i genetsko testiranje za 18 pacijenata (Tabela 1).
CFS: sindrom hroničnog umora, F: žensko, M: muško, N: normalno, NA: nije dostupno, Y: godine, PNP: polineuropatija, RNS: ponavljajuća nervna stimulacija, RRF: isprekidana crvena vlakna, HET: heteroplazmija. Genetski test: A: procjena pojedinačnih ili višestrukih delecija mtDNA (Southern blot i/ili PCR dugog dometa), B: sekvenciranje cijele mtDNA, C: najčešće mutacije tačaka mtDNA i POLG analiza, D: NGS panel gena koji se odnosi na metaboličke miopatije . E: NGS panel nuklearnih gena uključenih u održavanje mtDNK. Transkripti gena: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, referentne vrijednosti proizvođača kompleta prema starosti (Roche).
2.2. Biopsija mišića
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG mutacija (13 pacijenata), ili kompletno sekvenciranje mtDNA (2 pacijenta).
2.3. Genetska analiza
Genetski testovi izvedeni u krvi uključivali su sekvenciranje sljedeće generacije (NGS) panela specifičnih gena povezanih s metaboličkim miopatijama (5 pacijenata) i panela gena povezanih s mitohondrijalnim poremećajima održavanja mtDNA (3 pacijenta) (Tabela S1).
2.4. GDF-15 analiza
Cirkulirajući GDF-15 je procijenjen u serumu kvantitativnim elektrohemiluminiscentnim imunotestom kod svih pacijenata (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Švicarska).
Referentne vrijednosti (pg/mL) dao je proizvođač kompleta, prema starosti (medijan, 95. percentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Ostali komplementarni testovi
Dodatne evaluacije i komplementarne studije provedene su prema standardnim protokolima, a njihovi rezultati su retrospektivno pregledani uz korištenje medicinske dokumentacije. Prilikom izvođenja, prikupili smo informacije o nivoima CK i laktata, aktivnosti respiratornog lanca i elektrofiziologiji.
Informirani pristanak je dobijen u skladu sa zahtjevima Etičkog odbora bolnice 12. oktobra.
2.6. Statistička analiza podataka
Mjerljive i kategoričke varijable opisane su medijanom, interkvartilnim rasponom ili distribucijom frekvencije. Kontinuirane varijable su upoređene sa Mann-Whitney U testom. Područje ispod ROC krive je procijenjeno da bi se procijenila sposobnost diskriminacije GDF{{0}} testa, a ROC dijagrami su generirani. Sve procjene su prijavljene sa 95% intervalima pouzdanosti (CI). P-vrijednost < 0,05 smatrana je statistički značajnom. Sve statističke analize su obavljene korišćenjem GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, Kalifornija, SAD) i Stata 16 softvera (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, SAD ).
3. Rezultati
Identifikovane kliničke karakteristike i rezultati komplementarnih studija na 34 pacijenta su sažeti u Tabeli 1. Srednja dob (SD) bila je slična u tri ispitivane grupe pacijenata: 44,4 (9,9) za grupu sa PMM, 47,1 (8,8) za pacijente sa CFS, i 44,8 (11,1) za pacijente sa drugim dijagnozama. Žene su predstavljale 57%, 40% i 86% svake grupe, respektivno. Njihova zastupljenost nije vjerovatno značajno utjecala na poređenje srednjih koncentracija GDF-15 između različitih studijskih grupa, jer su ranije objavljeni radovi pokazali da nema značajne razlike u odnosu na spol [6,9].
Svi PMM pacijenti su imali stalno povišene vrednosti CK, dok nijedan od pacijenata sa CFS nije. Samo dva pacijenta sa PMM su imala blago povišen nivo laktata (28%), a nijedan u grupi pacijenata sa CFS.
Biopsije mišića su napravljene kod svih pacijenata osim kod jednog iz PMM grupe. Histološki nalazi bili su u skladu s osnovnim mitohondrijskim poremećajem u svim potvrđenim slučajevima PMM, s crvenkasto-crvenim vlaknima (RRF) i citokrom C oksidazom (COX) negativnim vlaknima prisutnim u promjenjivoj mjeri. Aktivnost kompleksa respiratornog lanca bila je abnormalna kod samo dva PMM pacijenta (28%). U grupi sa CFS, biopsije mišića nisu pokazale nikakve histološke karakteristike koje upućuju na disfunkciju mitohondrijalne oksidativne fosforilacije (OXPHOS). Oni su bili potpuno normalni kod svih osim tri pacijenta koji su imali blage nedijagnostičke nespecifične promjene. Samo jedna pacijentica sa CFS-om pokazala je promenu u aktivnosti respiratornog lanca (blagi nedostatak kompleksa I), sa normalnim rezultatima u ostatku njenih komplementarnih testova, uključujući opsežno genetsko testiranje (pacijent 22).
Elektrofiziološke studije su bile dostupne kod tri pacijenta sa PMM, tri sa ne-mitohondrijalnim poremećajem i sedamnaest pacijenata sa CFS. Abnormalni nalazi su uočeni u svim dostupnim studijama kod pacijenata sa PMM, pri čemu je jedna prijavljena kao miopatska, a druge dvije kao neurogene (povezane s polineuropatijom kod pacijenta 3 i kroničnom lumbalnom radikulopatijom kod pacijenta 6). Pacijenti sa ne-mitohondrijskim poremećajem pokazali su normalne rezultate u dva slučaja. Jedan pacijent s konačnom dijagnozom kongenitalnog miastenijskog sindroma pokazao je patološki dekrement repetitivne nervne stimulacije (RNS) u skladu s defektom presinaptičkog neuromuskularnog prijenosa. Što se tiče pacijenata sa CFS-om, 5 od 17 elektrofizioloških studija (29,4%) se smatra miopatskim, a ostali su normalni (12).
Srednja vrijednost nivoa GDF-15 u serumu (interkvartilni raspon) kod pacijenata sa PMM bila je 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) kod pacijenata sa CFS i 814 pg/mL (518-948) kod pacijenata sa umorom zbog nemitohondrijskog poremećaja. Pronašli smo statistički značajne razlike između srednjih nivoa GDF-15 kod pacijenata sa PMM i onih koji su hospitalizovani sa CFS, kao i između pacijenata sa PMM i pacijenata sa nemitohondrijskom bolešću (p=0.0001 i p {{13 }}.0101). Nismo pronašli statistički značajne razlike (p=0.28) kada uporedimo srednje nivoe pacijenata sa CFS sa onima kod pacijenata sa drugim poremećajima koji se manifestuju umorom nemitohondrijalnog porekla (Slika 1).
Dijagnostička sposobnost GDF{{0}} da razlikuje pacijente sa PMM od pacijenata sa CFS, na osnovu analize ROC krive, pokazala je površinu ispod krive (AUC)=0.95 (95% CI 0,88–1.00) (Slika 2a). Koncentracija GDF-15 iznad 1214 pg/mL dijagnosticira PMM naspram CFS sa 86% osjetljivosti i 91% specifičnosti (tačno klasifikovano 89% pacijenata).
Prilikom procjene sposobnosti diskriminacije između pacijenata sa PMM i pacijenata sa ne-mitohondrijskim poremećajem, AUC=0.942 (95% CI 0.81–1.00) (Slika 2b). Koncentracija GDF-15 iznad 1097 pg/mL ispravno je identificirala pacijente sa PMM u odnosu na grupu drugih nemitohondrijalnih poremećaja sa 86% osjetljivosti i 100% specifičnosti.
4. Diskusija
Korisnost nivoa GDF-15 za dijagnozu pacijenata sa mitohondrijskom bolešću, posebno u slučajevima sa zahvaćenošću skeletnih mišića, naširoko je demonstrirana u prethodnim izvještajima [8,10–13]. Međutim, njegova upotreba još nije prebačena u standardnu kliničku praksu. U ovoj studiji smo pokazali njegovu sposobnost da razlikuje koji pacijenti s nespecifičnim simptomima, kao što su umor i netolerancija na vježbanje, mogu imati OXPHOS poremećaj, pomažući u odabiru pacijenata koji bi trebali proći opsežnije studije. Testirali smo samo GDF-15, koji ima veći dijagnostički prinos [6]. Koristili smo komercijalni komplet s automatiziranom metodom i standardiziranim kontrolnim vrijednostima kako bismo pojednostavili analizu i olakšali njegovu upotrebu u rutinskoj kliničkoj praksi. Nivoi GDF-15 u serumu pokazali su odličnu diskriminatornost
sposobnost razlikovanja pacijenata sa PMM od pacijenata sa drugim uzrocima umora (AUC > 0.9). Iako je moguće, rijetko se dešava da pacijenti sa PMM ispoljavaju isključivo netoleranciju ili umor bez drugih simptoma ili kliničkih znakova koji upućuju na mitohondrijsku patologiju (ptoza, oftalmopareza, slabost mišića, gubitak sluha, itd.); međutim, kada se suoči sa pacijentom sa CFS-om koji ima isključivo nespecifične mišićne simptome i normalan neurološki pregled, mitohondrijska bolest često ulazi u diferencijalnu dijagnozu, što dovodi do opsežnog istraživanja kako bi se isključila. Dijagnoza CFS je klinička, ali se preporučuje isključivanje drugih stanja sa sličnim simptomima [14]. U tom smislu, ne postoje uspostavljeni protokoli koji standardiziraju koje testove treba izvesti kako bi se isključile druge patologije, a pacijenti se proučavaju heterogeno. U nekim slučajevima, normalan fizički pregled, normalna elektromiografija (EMG) i normalni nivoi CK smatraju se dovoljnim da se isključi primarni mišićni poremećaj. Ipak, ponekad se radi biopsija mišića ili genetsko testiranje kako bi se isključila ova mogućnost.
Povišeni nivoi CK su vrijedan marker za razlikovanje pacijenata sa primarnim miopatijama od pacijenata sa CFS. Međutim, normalni nivoi CK ne isključuju poremećaj mišića, posebno u slučaju mitohondrijalnih miopatija, koje se mogu manifestovati normalnim ili tek neznatno povišenim nivoima CK. Izuzetak su sindromi deplecije/višestrukih delecija mtDNA sa zahvaćenošću mišića, kao što su poremećaji povezani s TK2 ili POLG gdje CK može biti vrlo visok [15]. Nasuprot tome, blago izmijenjeni nivoi CK ne ukazuju uvijek na primarnu bolest mišića i mogu biti prisutni kod pacijenata sa umorom drugog porijekla (npr. sindrom apneje-hipopneje u snu [16], toksične miopatije, itd.) [17].
Rezultati EMG-a takođe mogu biti pogrešni. EMG prijavljen kao miopatski ne ukazuje uvijek na prisustvo osnovnog mišićnog poremećaja i uvijek ga treba tumačiti s oprezom i analizirati zajedno s rezultatima dodatno obavljenih studija. Zaista, mnogi pacijenti u našoj seriji kojima je na kraju dijagnosticiran CFS bili su podvrgnuti EMG-u koji je prijavljen kao patološki i dijagnosticirana im je vjerovatna miopatija zasnovana isključivo na ovom nalazu, što se kasnije pokazalo pogrešnim nakon što su provedene dodatne studije.
Rezultati biopsije mišića kod pacijenata s dijagnozom mitohondrijalne miopatije pokazali su jasne znakove disfunkcije oksidativne fosforilacije (OXPHOS) u svim slučajevima, uključujući prisustvo RRF i COX-negativnih vlakana. Naprotiv, ove promjene nisu nađene u uzorcima mišića pacijenata sa sindromom kroničnog umora (CFS). Biopsija mišića je visoko osjetljiv dijagnostički alat za pacijente s mitohondrijskom bolešću i mišićnim simptomima i naširoko se koristi za postavljanje dijagnoze [18,19]. Međutim, budući da je invazivna procedura, ključno je imati biomarker koji može precizno identificirati pacijente koji će imati najviše koristi od toga. Rezultati naše studije pokazuju da GDF-15 može pomoći u razlikovanju koji pacijenti imaju osnovnu mitohondrijsku bolest u kontekstu gotovo normalnog neurološkog pregleda i simptoma koji se mogu zamijeniti sa onima kod pacijenata sa CFS. Ovo čini GDF-15 vrijednim dijagnostičkim alatom u takvim kliničkim scenarijima, potkrepljujući prethodne nalaze o njegovoj korisnosti u dijagnosticiranju mitohondrijalnih poremećaja.
Treba napomenuti da iako će GDF-15 pomoći da se izbjegnu nepotrebne biopsije kod pacijenata sa CFS-om, u mnogim slučajevima je izvođenje biopsije još uvijek neophodno za konačnu dijagnozu PMM kod odraslih. Identifikacija osnovne genetske promjene u PMM-u ponekad zahtijeva analizu mtDNA ekstrahirane iz skeletnih mišića kako bi se otkrile velike pojedinačne delecije, somatske varijante ili varijante mtDNA sa malim opterećenjem mutacija u drugim tkivima, kao što su krv ili uroepitelne ćelije [20]. U drugim prilikama, proučavanje mišićne mtDNK omogućava otkrivanje višestrukih delecija koje usmjeravaju dijagnozu ka poremećajima održavanja mtDNK, koji se često manifestiraju mišićnim simptomima [15,21].
5. Zaključci
GDF{{0}} je koristan serumski biomarker koji pomaže u razlikovanju pacijenata sa sindromom hroničnog umora i onih sa mitohondrijalnim miopatijama koji pokazuju skoro normalne neurološke preglede (AUC > 0,9). Njegova upotreba u ovom kontekstu može pomoći u određivanju koji pacijenti zahtijevaju daljnje testiranje na potencijalni osnovni mitohondrijski poremećaj, čime se izbjegavaju nepotrebni testovi kod onih koji neće imati koristi od njih.
Doprinosi autora:Konceptualizacija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM i CD-G .; metodologija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM i CD-G.; softver, LB-G., DL i CD-G.; validacija, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM i CD-G.; formalna analiza, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM i CD-G.; istraga, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM i CD-G .; resursi LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM i CD-G.; kuriranje podataka, LB-G., DL, IG-M. i CD-G.; pisanje—priprema originalnog nacrta, LB-G. i CD-G.; pisanje—pregled i uređivanje, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM i CD-G.; vizualizacija, LB-G. i CD-G.; nadzor, CD-G.; administracija projekta, CD-G.; pribavljanje sredstava, CD-G. i MAM Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.
finansiranje:Ovo istraživanje je finansirao Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Španija), zajedno sa grantom broj PI18_01374 Miguelu A. Martinu (sufinansiran od strane Evropskog fonda za regionalni razvoj " Način da se napravi Evropa").
Izjava institucionalnog odbora za reviziju:Studija je provedena prema Helsinškoj deklaraciji i prema zahtjevima Etičkog komiteta bolnice 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Šifra odobrenja: 18/487. Datum odobrenja: 27. novembar 2018.
Izjava o informiranom pristanku:Od svih subjekata uključenih u studiju dobijen je informirani pristanak.
Izjava o dostupnosti podataka:Skupovi podataka analizirani tokom tekuće studije dostupni su od odgovarajućeg autora na razuman zahtjev.
Priznanja:Zahvaljujemo Evropskoj referentnoj mreži za neuromuskularne bolesti (ERN-NMD), u koju je naš centar integriran.
Sukobi interesa:Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. Finansir nije imao nikakvu ulogu u dizajnu studije; u prikupljanju, analizi ili interpretaciji podataka; u pisanju rukopisa; ili u odluci o objavljivanju rezultata
Reference
1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Međunarodna radionica: Mjere ishoda i spremnost za klinička ispitivanja u primarnim mitohondrijalnim miopatijama kod djece i odraslih. Konsenzusne preporuke. Neuromuscul. Disord. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohen, BH mitohondrijalne i metaboličke miopatije. Contin. Doživotno učenje. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Napredak u primarnim mitohondrijalnim miopatijama. Curr. Opin. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, SAD; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Mijalgični encefalomijelitis/Sindrom hroničnog umora (ME/CFS): Pregled. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Insights into Metabolite Diagnostic Biomarkers for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM Poređenje trenutnih serumskih biomarkera kao dijagnostičkih pokazatelja mitohondrijalnih bolesti. Neurologija 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Metaboličke miopatije. Contin. Doživotno učenje. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Faktor rasta i diferencijacije 15 kao biomarker za mitohondrijalnu miopatiju. Mitochondrion 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; studijska grupa ER-MITO. Proširivanje i validacija biomarkera za mitohondrijalne bolesti. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Faktor diferencijacije rasta 15 je novi dijagnostički biomarker mitohondrijalnih bolesti. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Faktor diferencijacije rasta 15 kao koristan biomarker za mitohondrijalne poremećaje. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Faktor diferencijacije rasta 15: Novi biomarker s visokim kliničkim potencijalom. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, M.; et al. Plazma gelsolin pojačava dijagnostičku vrijednost FGF-21 i GDF-15 za mitohondrijalne poremećaje. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Mijalgični encefalomijelitis/sindrom hroničnog umora: osnove dijagnoze i upravljanja. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. metrika progresije i prognoze kod neliječenih odraslih osoba s nedostatkom timidin kinaze 2: opservacijska studija. Neuromuscul. Disord. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisimptomatska hiperkalemija kod pacijenata sa sindromom opstruktivne apneje/hipopneje u snu. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL Pristup pacijentu sa hiperkemijom. Contin. Doživotno učenje. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vilchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Klinički, patološki i genetski spektar u 89 slučajeva mitohondrijalne progresivne vanjske oftalmoplegije. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]
19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Kliničke, histološke i genetske karakteristike 25 pacijenata s autosomno dominantnom progresivnom vanjskom oftalmoplegijom (Ad-PEO)/PEO-Plus zbog TWNK mutacija. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. Nova mutacija u mitohondrijskom MT-ND5 genu u porodici sa MELAS-om. Relevantnost genetičke analize na ciljanim tkivima. Mitochondrion 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; et al. Nedostatak timidin kinaze 2 kasnog početka: pregled 18 slučajeva. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Odricanje od odgovornosti/Napomena izdavača:Izjave, mišljenja i podaci sadržani u svim publikacijama su isključivo oni pojedinačnih autora i saradnika, a ne MDPI i/ili urednika(a). MDPI i/ili urednik(i) se odriču odgovornosti za bilo kakvu povredu ljudi ili imovine koja je rezultat ideja, metoda, uputstava ili proizvoda navedenih u sadržaju.
【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
