So, ali ne i unos proteina, povezan je s ubrzanim napredovanjem bolesti kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega
Mar 03, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Bart J. Kramers1, Iris W. Koorevaar1, Joost PH Drenth2, Johan W. de Fijter3, Antonio Gomes Neto1, Dorien JM Peters4, Priya Vart5, Jack F. Wetzels5, Robert Zietse6, Ron T. Gansevoort1 i Esther Meijer
1 Odeljenje za nefrologiju, Univerzitetski medicinski centar Groningen, Univerzitet Groningen, Groningen, Holandija; 2 Odjel za gastroenterologiju i hepatologiju, Univerzitetski medicinski centar Radboud, Nijmegen, Nizozemska; 3 Odsjek za nefrologiju, Univerzitetski medicinski centar Leiden, Leiden, Nizozemska; 4 Odsjek za humanu genetiku, Univerzitetski medicinski centar Leiden, Leiden, Nizozemska; 5 Odsjek za nefrologiju, Univerzitetski medicinski centar Radboud, Nijmegen, Nizozemska; i 6 Odjel za internu medicinu, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, Nizozemska
KLJUČNE RIJEČI:ADPKD; sol; vazopresin; urea
Autorsko pravo ª 2020, Međunarodno društvo za nefrologiju. Objavio Elsevier Inc. Ovo je članak otvorenog pristupa pod licencom CC BY.
Dopisivanje: Esther Meijer, Stručni centar za policistične bolestiBubregBolesti, Odsjek za nefrologiju, Univerzitetski medicinski centar Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Nizozemska. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Primljeno 14. februara 2020.; revidirano 10. aprila 2020.; prihvaćeno 30. aprila 2020.; objavljeno online 10. juna 2020. Kod autosomno dominantnih policističnihbubregbolest(ADPKD), postoje samo oskudni podaci o uticaju unosa soli i proteina na napredovanje bolesti. Ovdje smo proučavali povezanost ovih faktora ishrane sa stopom progresije bolesti u ADPKD i koji su faktori posredovanja analizirajući opservacijsku kohortu od 589 pacijenata sa ADPKD. Unos soli i proteina procijenjen je iz 24-satnih uzoraka urina, a koncentracija kopetina u plazmi je izmjerena kao surogat za vazopresin. Povezanost unosa hranom sa godišnjom promjenom procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i rasta ukupnog volumena bubrega prilagođenog visini (htTKV) analizirana je mješovitim modelima. U slučaju značajnih asocijacija, rađene su posredničke analize kako bi se razjasnili potencijalni mehanizmi. Ovi pacijenti (59 posto žena) imali su srednju početnu starost od 47 godina, eGFR 64 mL/min/1,73 m2, a medijan htTKV bio je 880 mL. Prosječni procijenjeni unos soli bio je 9,1 g/dan, a unos proteina 84 g/dan. Tokom prosječnog praćenja od 40 godine, eGFR je procijenio medijanu od šest puta, a 24-satnog urina je prikupljen medijan od pet puta. Unos soli bio je značajno povezan sa godišnjom promjenom eGFR-a od L{{20}}.11 (95 posto intervala pouzdanosti 0.20 – L0. 02] mL/min/ 1,73m2) po gramu soli, dok unos proteina nije bio (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73m2) po gramu
proteina). Efekat unosa soli na nagib eGFR bio je značajno posredovan koeptinom u plazmi (gruba analiza: 77 procenata posredovanja, i prilagođena analiza: 45 procenata posredovanja), ali ne i sistoličkim krvnim pritiskom. Dakle, veći unos soli, ali ne i veći unos proteina može biti štetan za ADPKD. Značajno posredovanje koeptina u plazmi sugerira da je ovaj efekat prvenstveno posljedica povećanja vazopresina izazvanog solima.
U hroničnojbubregbolest(CKD), restrikcija soli se zagovara za usporavanje progresije bolesti.1 Ograničenje soli snižava krvni pritisak i pojačava renoprotektivne efekte blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS).2 Uloga restrikcije proteina u ishrani u usporavanju progresije CKD je veća. kontroverzno, iako nekoliko metaanaliza ukazuje na povoljan, iako mali efekat.3,4 Kod autosomno dominantnih policističnihbubreg bolest(ADPKD), konkretno, postoje samo oskudni podaci o bubrežnim efektima unosa soli i proteina.
U Konzorcijumu za radiološke slikovne studije kod policističnih bolestiBubreg Bolest(CRISP) kohorta, opservacijska studija na 241 pacijentu sa ADPKD-om u ranoj fazi bolesti, veće izlučivanje natrijuma u urinu (što ukazuje na veći unos soli) povezano je sa bržim rastom volumena bubrega. U post hoc analizi HALT progresije policističnih bolestiBubregBolest(HALT-PKD) studija, randomizirana kontrolirana studija na 1044 pacijenta s kasnijim stadijumom ADPKD, izlučivanje natrijuma bilo je povezano sa strmijom procijenjenom stopom glomerularne filtracije (eGFR) kod pacijenata sa kasnijim stadijumom ADPKD, ali ne i kod pacijenata u ranoj fazi ADPKD.5,6 Predloženo je da povezanost sa padom eGFR-a može biti uzrokovana restrikcijama soli koje potencira bubrežne zaštitne efekte RAAS blokade, slično kao neADPKD CKD.6 Alternativno objašnjenje bi moglo biti da unos soli dovodi do ubrzane progresije bolesti u ADPKD stimulacijom lučenja vazopresina. Poznato je da je vazopresin uzročno povezan sa progresijom bolesti u ADPKD.7–9 Jedan od glavnih faktora za lučenje vazopresina je koncentracija natrijuma u plazmi,10 koja se povećava nakon uzimanja soli.
Kako izlučivanje uree u urinu nije mjereno u HALT-PKD ispitivanju, nejasno je da li je unos proteina također povezan sa padom eGFR-a.6 Učinak niskog unosa proteina na stopu pada eGFR-a proučavan je u post hoc analizi studija Modifikacije dijete kod bubrežne bolesti (MDRD), u kojoj je dijeta sa niskim sadržajem proteina upoređena sa uobičajenom dijetom (studija A), a dijeta sa vrlo niskim sadržajem proteina upoređena je sa dijetom sa niskim sadržajem proteina (studija B). U podgrupi od 200 pacijenata sa ADPKD, nije bilo značajnih razlika ni u jednoj podstudiji; međutim, istraživači su rezultate smatrali neuvjerljivim, između ostalog i zbog nedostatka moći.11,12
S obzirom na ove oskudne i neuvjerljive podatke, željeli smo istražiti odnos između unosa soli i proteina i opadanja bubrežne funkcije kod ADPKD. Da bismo odgovorili na ovaj cilj, analizirali smo podatke pacijenata sa ADPKD u velikoj opservacijskoj kohorti. Također smo željeli proučiti da li je potencijalna povezanost posredovana vazopresinom ili drugim potencijalnim mehanizmima.
Slika 1 |Jačanje dijagrama toka izvještavanja o opservacijskim studijama u epidemiologiji (STROBE). DIPAK, Razvijanje intervencija za zaustavljanje progresije autosomno dominantne policistične bolestiBubregBolest; eGFR, procijenjeni glomerularni
brzina filtracije; FU, nastavak.
REZULTATI
Kohortni protok je detaljno prikazan na Slici 1. Osnovne karakteristike su prikazane u Tabeli 1. Prosječna dob je bila 47 plus - 11 godina, 59 posto učesnika su bile žene, eGFR je bio 64 plus -24 ml/min po 1,73 m2 i srednji ukupni volumen bubrega prilagođen visini (htTKV) bio je 880 ml (interkvartilni raspon [IQR]: 549, 1352). Nije bilo značajnih razlika u dobi, spolu, eGFR i htTKV kod 205 pacijenata koji su isključeni zbog nedovoljnih podataka o praćenju. Izlučivanje natrijuma bilo je 156 plus - 65 mmol/24 sata na početku, što odgovara procijenjenom unosu soli od 9,1 plus - 3,8 g. Izlučivanje uree bilo je 390 plus - 132 mmol/24 sata, što odgovara procijenjenom unosu proteina od 84 plus - 25 g. Izlučivanje natrijuma i izlučivanje ureje tokom svih posjeta u razvojnim intervencijama za zaustavljanje progresije autosomno dominantne policistične bolestiBubregBolest(DIPAK) 1 ispitivanje i DIPAK opservacijska kohorta prikazani su na slici 2.
Tokom srednjeg vremena praćenja od 4.0 godine (IQR: 2,6, 5.0), eGFR je procijenjen 6 puta (IQR: 5, 14) i 24-sat urina sakupljen je 5 puta (IQR: 4, 7). Prosječna godišnja promjena eGFR bila je 3,50 ml/min na 1,73 m2 godišnje (95 postotni interval pouzdanosti [CI]: 3,70 do 3,29).
Izlučivanje natrijuma i izlučivanje ureje
Izlučivanje natrijuma bilo je u snažnoj korelaciji sa izlučivanjem ureje (standardizirano b ¼ {{0}}}.61, nestandardizirano b ¼ 1,8 mmol uree po mmol natrijuma; 95 posto CI: 1,6 do 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" u="" analizi="" mješovitog="" modela,="" izlučivanje="" natrijuma="" je="" jednostruko="" povezano="" s="" promjenom="" egfr="" (-="" 0.16="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" godišnje="" na="" 18="" mmol="" natrijuma;="" 95="" posto="" ci:="" -0.24="" do="" {{="" 20}}.08;="" p="">< 0.001),="" kao="" i="" izlučivanje="" uree="" (-="" 0.03="" ml/min="" na="" 1.73="" m2="" godišnje="" na="" 40="" mmol="" uree;="" 95="" posto="" ci:="" -="" 0.05="" do="" {="" {33}}.001;="" p="0,04)." u="" multivarijabilnoj="" analizi,="" prilagođenoj="" starosti,="" spolu,="" površini="" tijela="" (bsa),="" početnoj="" liniji="" httkv="" i="" dnk="" mutaciji,="" povezanost="" izlučivanja="" natrijuma="" s="" promjenom="" egfr="" ostala="" je="" statistički="" značajna="" (tabela="" 2).="" nasuprot="" tome,="" veza="" između="" izlučivanja="" uree="" i="" nagiba="" egfr="" izgubila="" je="" značaj="" nakon="" prilagođavanja="" za="" potencijalne="" zbunjujuće="" faktore="" (tablica="" 2).="" slika="" 3="" prikazuje="" odnos="" između="" izlučivanja="" natrijuma="" i="" izlučivanja="" uree="" i="" nagiba="" egfr.="" na="" osnovu="" izlučivanja="" natrijuma="" i="" uree,="" procijenili="" smo="" unos="" soli="" i="" proteina.="" u="" multivarijabilnom="" modelu,="" povezanost="" unosa="" soli="" sa="" promjenom="" egfr="" bila="" je="" -="" 0.11="" ml/min="" na="" 1.73="" m2="" godišnje="" po="" gramu="" soli="" (95="" posto="" ci:="" -="" 0.20="" do="" {{48="" }}.02;="" p="0.02)," povezanost="" unosa="" proteina="" sa="" promjenom="" egfr="" nije="" bila="" značajna="" (-="" 0.00001="" ml/min="" na="" 1.73="" m2="" godišnje="" po="" gramu="" proteina;="" 95="" posto="" ci:="" {{58}="" },01="" do="" 0,01;="" p="0,9)" (dopunska="" tabela="" s1a).="" kada="" smo="" isključili="" pacijente="" koji="" su="" koristili="" lanreotid="" tokom="" ispitivanja="" dipak-1,="" rezultati="" su="" bili="" u="" suštini="" isti="" (dopunska="" tabela="">
U univarijantnoj analizi, i izlučivanje natrijuma i izlučivanje ureje bile su povezane s rastom htTKV ({{0}}.63 posto godišnje na 18 mmol natrijuma; 95 posto CI: 0.4{{8} } do {{10}}.87; P < 0.001="" i="" 0,18="" posto="" godišnje="" na="" 40="" mmol="" uree;="" 95="" posto="" ci:="" 0,09="" do="" 0,28;="" p="">< 0,001,="" respektivno).="" povezanost="" izlučivanja="" natrijuma="" s="" rastom="" httkv="" ostala="" je="" značajna="" nakon="" prilagođavanja="" starosti,="" spola,="" bsa,="" početne="" vrijednosti="" httkv="" i="" dnk="" mutacije,="" dok="" je="" povezanost="" izlučivanja="" ureje="" izgubila="" značaj="" (tabela="">
Tabela 1| Osnovne karakteristike
Slika 2| Prosječno izlučivanje natrijuma i ureje pri godišnjim posjetama, sa procijenjenim unosom soli i proteina. Brkovi označavaju raspon od 5 do 95 posto. BL, osnovna linija.
Tabela 2| Povezanost izlučivanja natrijuma i uree sa nagibom eGFR (n [553)
BSA, površina tijela; CI, interval pouzdanosti; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; Procjena, procjena; htTKV, ukupni volumen bubrega prilagođen visini; PKD, policističnibubregbolest; ref, referenca. a Prikazane su procjene i P vrijednosti za interakcije varijabli s vremenom. Interakcija sa vremenom označava efekat pomenute varijable na eGFR tokom vremena: to jest, efekat na nagib eGFR. Model 1 pokazuje povezanost izlučivanja natrijuma sa nagibom eGFR. Model 2 pokazuje povezanost izlučivanja uree sa nagibom eGFR. Model 3 pokazuje povezanost izlučivanja natrijuma i ureje sa nagibom eGFR u istom modelu. Svi modeli su prilagođeni vremenu, dobi, spolu, BSA i njihovoj interakciji s vremenom. Procjene za varijable koje nisu bile u interakciji s vremenom (nije prikazano) označavaju efekat navedene varijable na osnovnu eGFR (presretanje).
Analize osjetljivosti
As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 posto različito od prosječnog izlučivanja kreatinina tog učesnika. Na kraju smo izvršili analizu osjetljivosti u kojoj smo prilagodili albuminuriju. Sve ove analize dale su u suštini iste rezultate.
Analize podgrupa
Testirali smo razlike u povezanosti između unosa soli i godišnje promjene eGFR u nekoliko podgrupa (Slika 4). Veći unos soli bio je povezan sa bržim padom eGFR ili neutralnim eGFR u svim podgrupama. Termin interakcije između upotrebe RAAS blokade i unosa soli bio je značajan (P ¼ 0.02), sa jačom negativnom asocijacijom kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu. Postojao je trend prema značajnoj interakciji s godinama (P ¼ 0.06) i osnovnim eGFR (P ¼ 0.07). U poređenju sa pacijentima koji nisu koristili RAAS blokadu, korisnici RAAS blokade imali su sličan unos soli, ali su bili stariji, češće žene, imali su niži eGFR i imali su druge osnovne razlike (dodatna tabela S2). Zabilježen je značajno veći prosječni unos soli kod mlađih pacijenata nego kod starijih pacijenata (9.0 - 2,7 g naspram 8.3 - 2,5 g; P=0,002). Unos soli bio je sličan kod pacijenata sa višim eGFR (8,8 2,8 g) i pacijenata sa nižim eGFR (8,4 2,5 g; P=0,07).
Posredovanje krvnim pritiskom, RAAS ili kopetinom
Izveli smo modele strukturnih jednadžbi kako bismo testirali moguće medijatore povezanosti izlučivanja i nagiba eGFR. Prvo smo testirali da li je efekat posredovan efektom na krvni pritisak. U ovom modelu, ukupni efekat je procijenjen
unos soli na eGFR nagibu procijenjen je na {{{{10}}}}.13 ml/min na 1,73 m2 godišnje po gramu kuhinjske soli (95 posto CI: -0.23 do - 0,02; P=0,03). Direktan uticaj krvnog pritiska na nagib eGFR bio je značajan (0,02 ml/min na 1,73 m 2 godišnje po
mm Hg; 95 posto CI: - 0.03 do -0.01; P=0,02). Međutim, direktan uticaj unosa soli na sistolički krvni pritisak bio je beznačajan (P=0,3). Dakle, indirektni efekat kroz sistolni krvni pritisak nije bio značajan (procjena: - 0.005; 95 posto CI:
{{0}}.01 do 0,003; P=0,3). Dakle, nije bilo značajnog posredovanja sistolnog krvnog pritiska.
Tabela 3| Povezanost procijenjenog unosa soli i proteina s godišnjim rastom htTKV (n [283)
Testirali smo da li je efekat unosa soli na eGFR posredovan reninom u plazmi i aldosteronom u plazmi kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu (n=58). Kod ovih pacijenata, medijan renina u plazmi bio je 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7), a medijan aldosterona u plazmi bio je 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Oba indirektna efekta nisu bila značajna (P=0,3 i 0,4, respektivno), što ukazuje da nije bilo statistički značajnog posredovanja renina u plazmi ili aldosterona u plazmi.
Zatim smo istražili da li je povezanost izlučivanja natrijuma i nagiba eGFR posredovana koeptinom (prosjek od 2 vrijednosti). Postojala je visoka korelacija između 2 mjerenja kopetina u plazmi (Spearmanov koeficijent: 0.85; P < 0.001)="" (dodatna="" slika="" s1).="" u="" sirovom="" modelu,="" ukupan="" efekat="" unosa="" soli="" na="" egfr="" nagib="" procijenjen="" je="" na="" -="" 0.16="" (95="" posto="" ci:="" -0.23="" do="" -="" 0.09)="" ml/min="" na="" 1.73="" m2="" godišnje="" po="" gramu="" kuhinjske="" soli="" (p="">< 0,001).="" indirektni="" efekat,="" posredovan="" kopeptinom,="" procijenjen="" je="" na="" -="" 0.12="" (95="" posto="" ci:="" -0.18="" do="" -="" 0.08)="" ml/min="" na="" 1.73="" m2="" godišnje="" po="" gramu="" kuhinjske="" soli="" (p="">< 0,001).="" dakle,="" efekat="" unosa="" soli="" na="" nagib="" egfr="" posredovan="" je="" kopetinom="" sa="" 77="" posto="" (95="" posto="" ci:="" 32="" posto="" do="" 100="">
Nakon ove grube analize, model medijacije s koptinom je prilagođen za potencijalne zbunjujuće. U multivarijabilnoj analizi, početna dob, spol i eGFR bili su značajno povezani sa koeptinom u plazmi pored procijenjenog unosa soli. Mutacija spola i DNK bila je značajno povezana sa nagibom eGFR-a na vrhu unosa soli ili kopetina u plazmi. Nakon prilagođavanja za ove varijable, ukupan efekat unosa soli na eGFR nagib bio je {{{{10}}}}.14 (95 posto CI: -0.23 do -0 .04) ml/min na 1,73 m2 godišnje po gramu kuhinjske soli (P ¼ 0,004), a indirektni efekat je bio - 0.06 (95 posto CI: 0,10 do - 0 0,02; P=0,004) (Slika 5). Dakle, u prilagođenoj analizi, efekat unosa soli na nagib eGFR posredovan je kopetinom za 45 posto (95 posto CI: 1 posto do 89 posto). Nije bilo naznaka uticaja neizmjerenog zbunjivanja na ove rezultate (dodatna tabela S3).
Ponovili smo analizu medijacije sa htTKV nagibom kao zavisnom varijablom. Ukupni efekat unosa soli na nagib htTKV bio je {{0}}.59 posto rasta htTKV godišnje po gramu kuhinjske soli (95 posto CI: 0.33 do 0.{101} {6}}; P < 0.001).="" nije="" bilo="" značajnog="" posredovanja="" sistolnog="" krvnog="" pritiska="" (p="" ¼="" 0.5).="" indirektni="" efekat,="" posredovan="" koeptinom="" u="" plazmi,="" bio="" je="" statistički="" značajan="" (0.15="" procenata="" rasta="" httkv="" godišnje="" po="" gramu="" kuhinjske="" soli;="" 95="" procenata="" ci:="" 0,04="" do="" 0,25;="" p="0,006)." dakle,="" efekat="" unosa="" soli="" na="" httkv="" nagib="" je="" posredovan="" kopetinom="" u="" plazmi="" za="" 25="" posto="" (95="" posto="" ci:="" 4="" posto="" do="" 45="">
Izvršili smo eksplorativnu medijacijsku analizu kako bismo procijenili da li je učinak kopetina na nagib eGFR posredovan rastom htTKV. Brzina promjene htTKV bila je značajno povezana sa stopom promjene eGFR-a {{0}}.38 posto po ml/min na 1,73 m 2 (P < 0.0{{19}="" }1).="" u="" sirovoj="" analizi,="" ukupan="" efekat="" prirodnog="" log-transformisanog="" kopetina="" plazme="" na="" egfr="" nagib="" bio="" je="" 1,51="" (95="" posto="" ci:="" 1,88="" do="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" indirektni="" efekat="" kroz="" rast="" httkv="" bio="" je="" 0.20="" (95="" posto="" ci:="" 0.34="" do="" 0.05;="" p="" ¼="" 0.008),="" ergo="" 13="" posto="" (95="" posto="" ci:="" 3="" posto="" do="" 23="" posto)="" posredovanje.="" međutim,="" nakon="" prilagođavanja="" za="" zbunjujuće,="" ovo="" posredovanje="" je="" izgubilo="" statistički="" značaj="" sa="" indirektnim="" učinkom="" od="" 0,12="" (95="" posto="" ci:="" 0,26="" do="" 0,02;="" p="0,09)" i="" 8="" posto="" (95="" posto="" ci:="" 2="" posto="" do="" 8="" posto)="">
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
DISKUSIJA
U ovoj studiji smo otkrili da je sol, a ne unos proteina, povezana sa padom funkcije bubrega kod ADPKD. Efekat je značajno posredovan nivoom kopetina u plazmi, što sugeriše da unos soli može imati štetne efekte povećanjem vazopresina.
Povezanost unosa soli sa padom eGFR-a je u skladu sa oskudnim ranijim nalazima. Povezanost između izlučivanja natrijuma i progresije bolesti ADPKD prvi put je prikazana u kohorti CRISP, gdje je pronađena značajna povezanost s rastom volumena bubrega.5 U multivarijabilnoj analizi, značajna povezanost sa padom eGFR nije pronađena. Međutim, ovo je bila grupa pacijenata sa ranim stadijumom ADPKD kod kojih GFR još nije počeo da opada. Pronalaženje povezanosti sa stopom pada eGFR u takvoj kohorti je teško. Izlučivanje natrijuma u CRISP kohorti bilo je veće nego u našoj kohorti (193 86 naspram 156 65 mmol/24 sata). Slično, u post hoc analizi HALT-PKD studije A, koja je uključivala pacijente sa ranim stadijumom ADPKD, povezanost između unosa soli i pada eGFR nije bila značajna (P ¼ 0.09). Suprotno tome, u HALT-PKD studiji B (koja je uključivala pacijente s kasnijim stadijumom ADPKD, prosječno izlučivanje natrijuma bilo je 178 80), povezanost unosa soli sa smanjenjem eGFR-a je ukazivala na korisne efekte restrikcije soli.6 To smo uspjeli potvrditi. nalaz u kohorti pacijenata sa ADPKD sa širokim spektrom bubrežnih funkcija. Unutar sadašnje kohorte, postojao je značajno veći prosječni unos soli (i varijansa) kod mlađih pacijenata nego kod starijih pacijenata. Ovo je možda doprinijelo pronalaženju trenda prema značajno jačoj povezanosti između unosa soli i pada eGFR unutar ove podgrupe.
U teoriji, unos proteina može biti štetan kroz vazodilatatorne efekte koji uzrokuju intraglomerularnu hiperfiltraciju ili kroz povećanje vazopresina.13–15 Koliko je nama poznato, samo su 2 studije procijenile povezanost između unosa proteina i pada eGFR-a u ADPKD. Slično izlučivanju natrijuma, u kohorti CRISP nije se mogla pokazati značajna povezanost između izlučivanja uree i opadanja funkcije bubrega.5 Post hoc analiza MDRD studije također nije pokazala statistički značajan učinak dijete s niskim sadržajem proteina na nagib eGFR-a u ADPKD-u. .12 Međutim, istraživači sugeriraju da to može biti posljedica akutnog hemodinamskog efekta nižeg unosa proteina, što je uzrokovalo akutno smanjenje GFR. Ovaj efekat je možda negirao naknadni povoljan efekat sporijeg opadanja GFR jer praćenje nije bilo dovoljno dugo.11 Nadalje, istraživači sugeriraju da im je možda nedostajala moć da pokažu učinak.11 Jedna od prednosti opservacijske prirode našeg studija je nedostatak akutnog efekta dijeta intervencije. Stoga, akutni hemodinamski učinak ne može biti objašnjenje zašto nismo pronašli povezanost spad funkcije bubrega. Iako ne možemo striktno isključiti nedostatak snage kao objašnjenje za nenalaženje veze između unosa proteina i pada eGFR-a, također se čini da ne postoji trend ka pozitivnoj povezanosti nakon prilagođavanja za potencijalne zbunjujuće faktore, što ga čini manje vjerojatnim.
Mogući mehanizam posredovanja efekta unosa soli na napredovanje bolesti mogao bi biti kroz krvni pritisak. Hipertenzija osjetljiva na sol je česta kod CKD. Nadalje, ispitivanje HALT-PKD pokazalo je korisne efekte rigorozne kontrole krvnog pritiska na rast TKV u ADPKD, kao i na pad eGFR u podgrupi pacijenata s najtežom bolešću.16,17 Zaista, u našoj studiji je bilo negativna povezanost između krvnog pritiska i pada eGFR. Međutim, nismo uspjeli pokazati značajnu povezanost između unosa soli i krvnog tlaka. U skladu s ovim rezultatima, medijacijska analiza nije pokazala značajnu medijaciju sistolnog krvnog tlaka.
Još jedan mehanizam za koji se sugerira da leži u osnovi blagotvornog efekta ograničenog unosa soli na progresiju bolesti ADPKD je potenciranje RAAS blokade.6 Post hoc analiza ispitivanja Irbesartan dijabetičke nefropatije (IDNT) i smanjenje krajnjih tačaka kod NIDDM uz angiotenzin II Studije antagonista losartana (RENTAL) pokazale su da manji unos natrijuma ishranom pojačava korisne efekte blokade RAAS kod 1137 pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.18 Ideja da ograničenje soli potencira zaštitne efekte ovih lekova na bubrege danas je široko prihvaćena. Međutim, ako bi potenciranje RAAS blokade bio mehanizam djelovanja u ADPKD, očekivali bismo snažniji povoljan učinak restrikcije soli kod korisnika RAAS blokade nego kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu. Kao što je prikazano na slici 4, to nije bio slučaj; povezanost s unosom soli bila je najizraženija kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu. Čini se da potenciranje blokade RAAS-a nije primarni mehanizam iza mogućeg dobrog efekta restrikcije soli u ADPKD. Nismo bili u mogućnosti da pokažemo značajan posrednički učinak bilo renina ili aldosterona kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu; međutim, nedostajalo nam je dovoljno snage da donesemo definitivne zaključke.
Pronašli smo značajno posredovanje efekta unosa soli preko kopetina, surogat markera vazopresina. Poznato je da će povećanje unosa soli uzrokovati povećanje osmolalnosti plazme, pokrećući lučenje vazopresina.10 I obrnuto, u svojoj kratkotrajnoj pilot studiji na 34 pacijenta sa ADPKD, Amro, et al.19 su pokazali da kombinovana sol i Restrikcija proteina u kombinaciji s prilagođenim unosom vode dovela je do smanjenja lučenja vazopresina. U CKD općenito, vazopresin može uzrokovati relativnu glomerularnu hiperfiltraciju koja je potencijalno štetna.20 Posebno kod ADPKD, vazopresin uzrokuje cistogenezu i povezan je sa smanjenjem GFR.19 Tretman antagonistima receptora vazopresina V2 poboljšava rast volumena bubrega i smanjenje eGFR-a. 9 U ovoj studiji, nenalaženje značajnog posredovanja efekta kopetina u plazmi na smanjenje eGFR rastom htTKV ukazuje na to da štetni efekat kopetina možda nije primarno bio posledica rasta ciste. Posredovanje efekta soli na smanjenje eGFR vazopresinom takođe može objasniti nenalaženje nezavisnog efekta unosa proteina. Eksperimenti su pokazali da je urea neefikasan osmol u plazmi: to jest da infuzija natrijuma izaziva mnogo veće povećanje lučenja vazopresina nego što bi to učinila jednaka infuzija osmola uree.10 Ako urea nema efekta na vazopresin, a štetni efekti faktora ishrane u ADPKD su uglavnom kroz vazopresin, ne bi se očekivao štetan uticaj na unos proteina.
Cistanche može tonizirati bubrege
Postoje ograničenja za ovu studiju koja se moraju riješiti. Zbog nedostatka standardizirane prehrane, vjerovatno su postojale varijacije u unosu soli i proteina među ispitanicima tokom studije, što može prikriti povezanost sa stopom progresije bolesti. Iz tog razloga smo koristili prosječne vrijednosti svih 24-satnih urina koji su prikupljeni tokom studije. Prosječne izlučevine su vjerovatno razumna mjera prosječnog unosa. Nadalje, zbog opservacijske prirode ove studije, ne može biti konačnih zaključaka u pogledu uzročnosti.
Glavne prednosti ove studije uključuju česte naknadne posjete, omogućavajući precizne procjene nagiba eGFR-a i procjenu unosa proteina i soli pomoću zlatnih standardnih mjera: to jest, prikupljanjem više 24-satnih uzoraka urina tokom čitav period studiranja. Prethodne studije su pokazale da je potrebno više 24-satnih kolekcija za dobijanje tačnih asocijacija, a mi smo dobili medijan od 5 (IQR: 4, 7) uzoraka po pacijentu.21 Konačno, ovo je prva studija koja pokazuje povezanost između unosa soli i nagiba eGFR-a u kohorti u kojoj su dobro zastupljeni pacijenti sa ranim stadijumom ADPKD i oni sa kasnijim stadijumom ADPKD.
Naš nalaz da je 1 g unosa soli povezan sa 0.11 ml/min na 1,73 m2 godišnje promjene eGFR-a sugerira da bi pridržavanje trenutnih smjernica za ograničenje natrijuma moglo značajno odgoditi krajnju fazu bolesti bubrega. Ako bi pacijent star 30- godina sa eGFR od 110 ml/min na 1,73 m2 pridržavao trenutno preporučenog maksimuma od 5 g kuhinjske soli dnevno, umjesto 9,1 g (prosjek u ovoj kohorti), on bi hipotetički poboljšao njegovu godišnju promjenu eGFR-a sa 3,50 ml/min na 1,73 m2 godišnje (prosjek u ovoj kohorti) na 3,05 ml/min na 1,73 m2 godišnje. Ovaj hipotetički pacijent bi odgodiozavršnom stadijumu bolesti bubregado 4 godine, od 57 do 61 godine. Ova hipoteza treba potvrditi u interventnoj studiji. Kako je ova kohorta uključivala nekoliko pacijenata s vrlo niskim procijenjenim unosom soli, ne možemo istražiti potencijalni učinak nižeg unosa natrijuma i stoga ne možemo dati preporuku za niža ograničenja natrija od trenutnih smjernica. Na osnovu naših podataka, nema naznaka da je ograničenje proteina korisno. Dodatne prednosti restrikcije soli mogu biti smanjenje poliurije kako u kasnoj fazi ADPKD tako i kod pacijenata koji koriste antagonist vazopresin V2 receptora tolvaptan. U oba slučaja, osmolarno izlučivanje je glavna determinanta volumena urina zbog defekta koncentracije urina.22 Da li unos proteina i unos soli imaju iste efekte na smanjenje poliurije ostaje predmet budućih studija.
Zaključno, ova studija pokazuje da je 24-satno izlučivanje natrijuma u urinu povezano sa stopom opadanja eGFR kod ADPKD i sugerira da bi ograničenje soli trebalo biti važan fokus kliničara u liječenju ADPKD.
METODE
Za ovu studiju koristili smo podatke DIPAK opservacijske kohortne studije koja je dizajnirana da istraži prirodni tok PKD. Ova kohortna studija je započeta kako bi se nastavilo praćenje pacijenata sa ADPKD koji su učestvovali u DIPAK 1 randomiziranom kontroliranom ispitivanju u kojem je procijenjen renoprotektivni efekat analoga somatostatina lanreotida (n=305). Uključivanje u opservacijsku kohortu prošireno je na pacijente sa ADPKD iz ambulante (n=489) i još uvijek je u toku. Podaci su prikupljeni u Univerzitetskim medicinskim centrima u Groningenu, Leidenu, Nijmegenu i Rotterdamu. Dizajn, metode i glavni rezultati ispitivanja DIPAK 1 objavljeni su na drugom mjestu.23,24 Ukratko, pacijenti su bili uključeni između 2012. i 2015. godine ako su imali od 18 do 60 godina, imali ADPKD (modificirani kriterijum Ravine25) i eGFR između 30 i 60 ml/min na 1,73 m2. Nakon početne posjete, pacijenti su viđeni u 4, 8, 12, 48, 96, 120 i 132 sedmici, a krv je uzeta svakih 12 sedmica. Nakon završetka ispitivanja, 175 pacijenata pristalo je da nastavi praćenje. Kriterijumi za uključivanje u opservacionu kohortnu studiju bili su starost od 18 godina i eGFR od 15 ml/min po 1,73 m2. Do 31. decembra 2017. svi pacijenti koji ispunjavaju uslove koji su bili pregledani u ambulantama bilo kog od 4 centra su zamoljeni da učestvuju u opservacionoj studiji. Kontraindikacije za učešće u ispitivanju i posmatračkoj kohorti bile su istovremene bolesti ili upotreba lekova koji mogu uticati na prirodni tok ADPKD (npr. dijabetes melitus ili hronična upotreba nesteroidnih antiinflamatornih lekova). Za sadašnje analize, uključili smo pacijente sa ADPKD sa minimalnim brojem eGFR procjena od 3 tokom najmanje 2 godine praćenja, ostavljajući 589 pacijenata za analizu (Jačanje izvještaja o opservacijskim studijama u epidemiologiji [STROBE] dijagram toka, slika 1). DIPAK opservacionu studiju odobrio je Institucionalni odbor za reviziju Univerzitetskog medicinskog centra Groningen i sproveden je u skladu sa Međunarodnom konferencijom o harmonizaciji – smernicama dobre kliničke prakse. Od svih pacijenata dobijen je pismeni informirani pristanak.
Mjerenja
Kreatinin je mjeren korištenjem masene spektrometrije razblaženja izotopa – enzimske metode koja se može pratiti u uzorcima pohranjenim na {{0}}C. eGFR je procijenjen korištenjem formule za saradnju u epidemiologiji kronične bubrežne bolesti (CKD-EPI) zasnovane na kreatininu.26 Koncentracije kopetina u plazmi natašte mjerene su korištenjem sendvič imunotesta (B‧R‧A‧H‧M‧Sher, Thercientific Berlin). Njemačka), na početku kod svih pacijenata i također u 12. sedmici kod pacijenata u studiji DIPAK 1. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Francuska) i aldosteron (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Njemačka) mjereni su na početku radioimunotestom. Osmolalnost je mjerena metodom depresije tačke smrzavanja, koncentracija natrijuma i kalija ion specifičnim elektrodama, a urea enzimskim kinetičkim testom. Snimanje magnetne rezonance je izvedeno korištenjem standardiziranog protokola magnetne rezonancije bez upotrebe intravenoznog kontrasta. TKV je procijenjen ručnim praćenjem T2-ponderisanih slika koronalne magnetne rezonance pomoću softvera Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).
24-sat urina
Dvadesetčetvoročasovni uzorci urina su prikupljeni na početku; u sedmicama 12, 48, 96, 120 i 132; i u slučaju ranog završetka liječenja tokom DIPAK 1 ispitivanja i svake godine nakon toga. Za sve analize korištene su prosječne vrijednosti svih dostupnih 24-satnih uzoraka urina. Natrijum je mjeren elektrodama specifičnim za jone, a urea enzimskim kinetičkim testom. Unos soli procijenjen je množenjem izlučivanja natrijuma sa sumom molarne mase natrijuma i hlorida: unos soli ¼ izlučivanja natrijuma (mol) (22,99 þ 35,45). Ukupni unos proteina procijenjen je iz izlučivanja ureje metodom Maroni i sar.27: unos proteina ¼ [izlučivanje uree (mmol) 0.028 þ 0,031 tjelesna težina (kg)] 6,25.
Statističke analize
Za statističke analize koristili smo SPSS verziju 23 (IBM Corp., Armonk, NY) ili Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) u slučaju analize linearnog mješovitog modela. Za sve analize, 2-strani P < 0.05="" smatran="" je="" statistički="">
Mješoviti model analize ponovljenih mjera korištene su za procjenu povezanosti unosa hranom sa nagibom eGFR nagiba, a sve dostupne procjene eGFR su uključene za analizu nagiba. Za izlučivanje natrijuma i ureje korištene su prosječne vrijednosti svih dostupnih 24-satnih kolekcija urina. Intercept i nagib su dozvoljeni da variraju nasumično, sa nestrukturiranom matricom kovarijanse. Fiksni efekti u modelima bili su vrijeme, izlučivanje natrijuma (ili procijenjeni unos soli), BSA, starost, pol, htTKV i DNK mutacija, kao i interakcije ovih varijabli s vremenom. Značajno vrijeme interakcije izlučivanja natrijuma označava povezanost s godišnjim padom eGFR. Slične analize su urađene za izlučivanje uree (ili procijenjeni unos proteina). Pacijenti su uključeni u analizu svih podataka koji su bili dostupni po listi (kompletna analiza slučaja). Naknadna magnetna rezonanca urađena je tokom DIPAK 1 ispitivanja. Promjena htTKV-a je procijenjena korištenjem log10-transformisanog htTKV-a
podataka, antilog procijenjenog efekta izveden je iz analize mješovitog modela kako bi se obezbijedila godišnja procentualna promjena htTKV. Validacija modela izvršena je vizualnom inspekcijom rezidualnih ploha. Nacrtali smo histograme reziduala nivoa 1 i histograme reziduala nasumičnih nagiba i presjeka. Standardizirani reziduali su prikazani u odnosu na predviđene vrijednosti i vrijeme.
We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 posto različito od prosjeka. Konačno, izvršili smo analizu osjetljivosti u kojoj smo koristili osnovnu 24-kolekciju urina umjesto
prosjek, te smo uradili analizu osjetljivosti u kojoj smo se prilagodili albuminuriji.
Cistanche može spriječiti infekciju bubrega
Modeli strukturnih jednačina korišćeni su za izvođenje medijacione analize sa eGFR nagibom kao varijablom ishoda; procijenjeni unos soli kao izloženost; i sistolni krvni pritisak, kopeptin u plazmi, renin u plazmi i aldosteron u plazmi kao potencijalni medijatori. Za kopeptin je korišćen prosek od 2 merenja za analizu medijacije. Kopeptin je bio prirodni log transformiran. Medijacijske analize sa plazmatskim reninom i aldosteronom rađene su samo kod pacijenata koji nisu koristili RAAS blokadu. eGFR nagib i presek su dodati kao latentne varijable. Za razliku od longitudinalnih modela mješovitih efekata, modeli strukturnih jednačina latentnog rasta zahtijevaju vremenski strukturirane podatke (tj. podatke prikupljene u isto vrijeme od osnovne linije za svakog subjekta). Stoga se podaci iz DIPAK opservacijske studije nisu mogli kombinovati s podacima iz ispitivanja DIPAK 1, te su samo podaci prikupljeni tokom DIPAK 1 ispitivanja uključeni u ovu analizu. Ista analiza je ponovljena sa rastom htTKV kao varijablom ishoda.
U slučaju značajnog efekta medijacije na nagib eGFR-a, istražili smo ulogu potencijalnog izmjerenog i neizmjerenog zbunjivanja. Kao potencijalne zbunjujuće faktore, procijenili smo starost, spol, BSA, početni eGFR, početni TKV (log{{0}} transformirani), DNK mutaciju (PKD1 ili PKD2), korištenje RAAS blokade i upotrebu diuretika. Procijenili smo konfuziju između ekspozicije i medijatora, zbunjivanja medijatora i ishoda i konfuzije između ekspozicije i medijatora. Koristeći modele strukturnih jednačina, procijenili smo univarijabilne asocijacije potencijalnih zbunjujućih faktora s posrednikom i ishodom. Nakon toga, dodali smo sve potencijalne zbunjujuće faktore koji su jednoznačno povezani sa multivarijabilnim modelom. Varijable koje su bile povezane s izloženošću ili ishodom u multivarijabilnoj analizi (P < 0,05)="" nakon="" eliminacije="" unatrag="" uključene="" su="" u="" model="" posredovanja="" strukturne="" jednačine.="" utjecaj="" neizmjerenog="" zbunjivanja="" procijenjen="" je="" nizom="" analiza="" osjetljivosti,="" prema="" metodi="" imai="" et="">
Urađene su analize podgrupa za povezanost između unosa soli i nagiba eGFR uključivanjem termina interakcije između podgrupe i unosa soli (podgrupa unosa soli) u multivarijabilnom mješovitom modelu, prilagođenom starosti, spolu i BSA. Ako je termin interakcije bio značajan, podgrupa se smatrala značajnim moderatorom za asocijaciju.
OTKRIVANJE
Autori su dobili neograničeni grant od Ipsena (proizvođača analoga somatostatina) kao sufinansiranje za randomizirano, kontrolirano ispitivanje koje su vodili istraživači (Studija DIPAK 1).
ZAHVALNICA
Konzorcij DIPAK je međuuniverzitetska saradnja u Holandiji koja je osnovana radi proučavanja ADPKD-a i razvoja racionalnih strategija liječenja ove bolesti. Konzorcij DIPAK sponzorira Health Holland, Holandska fondacija za bubrege (grantovi CP10.12 i CP15.01) i holandska vlada (grant LSHM15018). Trenutna studija je sponzorirana od strane Holandske fondacije za bubrege (grant 18OKG04).
DOPUNA
MATERIJAL Dodatni fajl (Word)
Slika S1. Dijagram raspršenosti mjerenja kopetina na početku i 12. sedmici.
Tabela S1. Analize osjetljivosti: asocijacije s nagibom procijenjenog GFR.
TabelaS2. Osnovne karakteristike pacijenata koji koriste RAAS blokadu i pacijenata koji ne koriste RAAS blokadu.
Tabela S3. Posredovanje u analizi osjetljivosti.
REFERENCE
1. Bolest bubrega: Radna grupa za poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO). KDIGO 2012 smjernica kliničke prakse za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.
2. Humalda JK, Navis G. Ograničenje natrijuma u ishrani: zanemarena terapijska prilika kod hronične bolesti bubrega. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.
3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Meta-analiza efekata ograničenja proteina u ishrani na brzinu opadanja bubrežne funkcije. Am J Kidney Dis. 1998;31:954–961.
4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Utjecaj ograničenja proteina u ishrani na progresiju hronične bolesti bubrega: sistematski pregled i meta-analiza. PLoS One. 2018;13:e0206134.
5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Potencijalno promjenjivi faktori koji utiču na progresiju autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.
6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Ograničenje unosa soli u ishrani je korisno za liječenje autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Kidney Int. 2017;91:493–500.
7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Odnos kopetina, surogat markera za arginin vazopresin, sa promjenom ukupnog volumena bubrega i smanjenjem GFR kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega: rezultati CRISP kohorte. Am J Kidney Dis. 2013;61:420–429.
8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan u bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.
9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan u kasnijoj fazi autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.
10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulacija žeđi i lučenja vazopresina kod ljudi: Utjecaj različitih otopljenih tvari. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.
11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Restrikcija proteina u ishrani i napredovanje hronične bubrežne bolesti: šta su pokazali svi rezultati MDRD studije? Modifikacija ishrane u studijskoj grupi za bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.
12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Ograničenje proteina u ishrani, kontrola krvnog pritiska i napredovanje policistične bolesti bubrega. Modifikacija ishrane u studijskoj grupi za bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.
13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Unos proteina hranom i progresivna priroda bolesti bubrega: uloga hemodinamski posredovane glomerularne ozljede u patogenezi progresivne glomerularne skleroze u starenju, ablaciji bubrega i intrinzičnoj bubrežnoj bolesti. N Engl J Med. 1982;307:652–659.
14. Brenner BM. Hemodinamski posredovana glomerularna povreda i progresivna priroda bolesti bubrega. Kidney Int. 1983;23: 647–655.
15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Glomerularna hiperfifiltracija izazvana proteinima i dijabetesom: uloga glukagona, vazopresina i ureje. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.
16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Dizajn prognostičkog obogaćivanja u kliničkim ispitivanjima za autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega: kliničko ispitivanje HALT-PKD. Transplantacija Nephrol Dial. 2017;32:1857–1865.
17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Krvni pritisak u ranoj autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.
18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Umjerenost natrijuma u ishrani pojačava bubrežne i kardiovaskularne zaštitne efekte blokatora angiotenzinskih receptora. Kidney Int. 2012;82:330–337.
19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Niskoosmolarna dijeta i prilagođeni unos vode za smanjenje vazopresina kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega: pilot randomizirano kontrolirano ispitivanje. Am J Kidney Dis. 2016;68:882–891.
20. Banker L, Bichet DG. Šta nam copeptin može reći kod pacijenata sa autosomno dominantnom policističnom bolešću? Kidney Int. 2019;96:19–22.
21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Upotreba jedne osnovne vrijednosti naspram višegodišnjeg 24-satnog prikupljanja urina za procjenu dugotrajnog unosa natrijuma i povezanog kardiovaskularnog i bubrežnog rizika. Cirkulacija. 2017;136:917–926.
22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Odrednice volumena urina kod pacijenata sa ADPKD koji koriste antagonist vazopresin V2 receptora tolvaptan. Am J Kidney Dis. 2019;73:354–362.
23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Obrazloženje i dizajn DIPAK 1 studije: randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje koje procjenjuje efikasnost lanreotida u zaustavljanju progresije bolesti kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. Am J Kidney Dis. 2014;63:446–455.
24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Utjecaj lanreotida na funkciju bubrega kod pacijenata s autosomno dominantnom policističnom bolešću bubrega: DIPAK 1 randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA. 2018;320:2010–2019.
25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Jedinstveni kriterijumi za ultrazvučnu dijagnozu ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.
26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Američko fiziološko društvo. Nefrogeni dijabetes insipidus. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.
27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Metoda za procjenu unosa dušika kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Kidney Int. 1985; 27:58–65.
28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identifikacija, zaključivanje i analiza osjetljivosti za uzročne efekte medijacije. Statist Sci. 2010;25:51–71.
