Sigurnost i serokonverzija imunoterapije protiv SARS-CoV-2 infekcije: Sistematski pregled i meta-analiza kliničkih ispitivanja, dio 4

Aktivni imunitet je također prenosiv nakon što su imunološke ćelije obučene da induciraju imunitet protiv specifičnih patogena ex vivo, pa se može smatrati imunoterapijom. Imunoterapija, koja se može pratiti do kasnog 19. stoljeća [69], pojavila se kao obećavajući tretman ćelija raka kao i zarazne bolesti [52,70].

Imune ćelije su jedna od glavnih snaga organizma u borbi protiv bolesti. Oni mogu identificirati i napasti patogene koji napadaju tijelo i štite tijelo od bolesti. Međutim, uloga imunoloških stanica nije ograničena na ovo. Oni su također usko povezani s ljudskim pamćenjem.

Istraživanja pokazuju da imunološke ćelije igraju važnu ulogu u kognitivnim i memorijskim funkcijama tijela. Imunološke stanice mogu promovirati razvoj i održavanje neurona svojim djelovanjem na neurone ili njihove stimulatore, čime utječu na ljudsku memoriju i ponašanje. Nedavna istraživanja su također otkrila da imunološke stanice mogu regulirati moždane krugove i poboljšati kognitivne sposobnosti ljudi i brzinu reakcije razmišljanja oslobađanjem različitih signalnih molekula i neurotransmitera.

Osim toga, imunološke stanice također mogu utjecati na sinaptičke veze i aktivnost neurona u mozgu kroz interakcije s neuronima. Imunološke ćelije ne samo da prepoznaju i uništavaju strane patogene, već i čiste neuronski otpad i metaboličke produkte iz mozga. Izvođenje ovih funkcija ima izuzetno važan utjecaj na pamćenje i kognitivne sposobnosti ljudi.

Stoga treba obratiti pažnju na važnost imunoloških ćelija, očuvanja zdravlja i jačanja imuniteta kako bismo poboljšali naše kognitivne sposobnosti i pamćenje. U isto vrijeme, također bismo trebali održavati normalnu funkciju imunoloških stanica kroz dobre životne navike, kao što su održavanje zdrave prehrane, umjereno vježbanje i adekvatan san, kako bismo postavili dobre temelje za zdravlje našeg tijela i mozga. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje jer je cistanche deserticola tradicionalni kineski medicinski materijal koji ima mnogo jedinstvenih učinaka, od kojih je jedno poboljšanje pamćenja. Djelotvornost Cistanche deserticola dolazi od višestrukih aktivnih sastojaka koje sadrži, uključujući taninsku kiselinu, polisaharide, flavonoidne glikozide, itd. Ovi sastojci mogu promovirati zdravlje mozga kroz različite puteve.

Kliknite na saznajte 10 načina za poboljšanje memorije

Na primjer, ćelijske terapije infuzijom donorskih limfocita koriste se za liječenje relapsa raka nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kako bi se postigla reakcija graft-vs-leukemiare [71–73], gdje bi T-stanice koje su iskusile antigen prepoznale patogene kao što je ascytomegalovirus ili virus ascytomegalo-Barr. virus.

Isto tako, antigen-specifične T ćelije stečene ekspanzijom ćelije ili genetski modifikovani patogen-specifični Tc klonovi su primenjeni na infektivne bolesti [74,75]. U oba scenarija, razvijeni su umjetni APC-ovi koji eksprimiraju ligande za T ćelijske receptore, kao i CD28 ko-stimulativne molekule za primanje i širenje efektorskih Tc ćelija specifičnih za patogen [76].

Štaviše, himerni antigenski receptori (CAR) su takođe genetski modifikovani u efektorskim ćelijama kao što su T ćelije i NK ćelije, sa anekstracelularnim receptorom koji prepoznaje specifične antigene povezane plus intracelularni signalni molekul koji bi aktivirao signalne kaskade [52].

U skladu s gore navedenim principima, klinička ispitivanja na pacijentima sa COVID-19 upotrebom APC i efektorskih limfocita uključujući TC i NK ćelije procijenjena su u pogledu sigurnosti i efikasnosti.

4. Izazovi i perspektive

Iako izazvani aktivni imunitet nakon vakcinacije pruža dugotrajan profilaktički imunitet protiv patogena, vrijeme koje je potrebno može premašiti vremenski okvir za liječenje.

Naprotiv, pasivni imunitet omogućava trenutni zaštitni imunitet putem adaptivnog transfera hiperimunoglobulina dobijenog od rekonvalescentnih donora.

S obzirom na to, ova ne-neutralizirajuća ili sub-neutralizirajuća antitijela mogu uzrokovati ili virusnu infekciju u ciljnim stanicama koje eksprimiraju Fc receptore, također poznatu kao poboljšanje ovisno o antitijelima (ADE), ili imunopatologiju koja uključuje citotoksičnost posredovanu imunološkim stanicama u inficiranim stanicama koja bi mogla dalje inducirati pretjeranu imunološku reakciju. reakcije, također poznate kao ćelijska citotoksičnost zavisna od antitijela (ADCC), obje su predložene u prethodnim studijama o SARS-CoV-2 [77].

Dakle, zahtijeva pročišćavanje i proizvodnju neutralizirajućih antitijela kako bi se poboljšala prognoza pacijenata sa teškim COVID-19. Osim rekonvalescentne donacije, direktan prijenos ćelijskog imuniteta mogao bi se postići i prijenosom ex vivo obučenog aktivnog imuniteta, također poznatog kao imunoterapija.

Na primjer, jedno ispitivanje koristilo je projektovane ACE2-CAR-NK-ove za ciljanje SARSCoV-2-zaraženih ćelija koje predstavljaju S proteine ​​i za aktiviranje nizvodne transdukcije signala, imitirajući upotrebu CAR-NK u imunoterapiji raka [78] .

Za razliku od terapije CAR-T, kod koje su klinički uočeni neregulisani značajni toksični efekti, aktivirani ACE2-CAR-NK mogu biti potisnuti kada se vežu za neinficirane/zdrave ćelije. Konkretno, molekule MHC I eksprimirane u neinficiranim stanicama mogu se prepoznati inhibitornim receptorima NK stanica, nakon čega slijedi inhibitorni prijenos signala i ublažavanje citotoksičnosti u zdravim stanicama koje olakšavaju receptori slični imunoglobulinu kao što su KIR2DL i KIR3DL, ili C-tip lektinskih receptora uključujući CD94. /NKG2A i CD94/NKG2B [79].

Alogena ACE2-CAR-NK transplantacija bi stoga mogla biti gotov proizvod za pacijente s teškim oblikom COVID-19, iako opet zahtijeva mnogo vremena i troškova. Postoji nekoliko ograničenja ove meta-analize.

Prvo, kako je odgovor antitijela ili stopa serokonverzije za svakog učesnika bila dostupna u fazi 2, ali ne i u fazi 3 kliničkih ispitivanja, dugoročna efikasnost na rizik od COVID-19 i 28-dnevna efikasnost nivoa seruma se ne može steći istovremeno kroz izvještaje o kliničkim ispitivanjima iste faze.

Stoga je naša studija raspravljala samo o nivou serokonverzije, ali ne i o populacijskoj efikasnosti. Nadalje, iako smo kroz 27 izvještaja o kliničkim ispitivanjima uočili serokonverziju i rizik od AE među proteinskim, DNK, RNK i virusnim vektorskim vakcinama, dok sistemi isporuke kao što su RNA vakcine inkapsulirane liposomima mogu poboljšati odgovor antitijela i sigurnost pojedinačnih vakcina [80] ].

Kao takve, buduće vakcine s optimiziranom isporukom mogu predstavljati bolju sigurnost od one koja je procijenjena u našoj meta-analizi.

Konačno, zbog ograničenog broja kliničkih ispitivanja koja izvještavaju o sudionicima s već postojećim kroničnim bolestima, uključujući dijabetes melitus, kroničnu bolest bubrega, reumatske bolesti ili sudionike koji su bili djeca, nismo mogli utvrditi sigurnost i efikasnost serokonverzije svake vakcine za ove podgrupe.

5. Zaključci

Ukratko, bez efikasnih novih lijekova, manipulacija imunitetom se smatra obećavajućom opcijom za odbranu od infekcije.

Kako je profilaktički i terapeutski imunitet ključan u borbi protiv SARS-CoV-2 u različitim fazama progresije bolesti, pokrenuta su klinička ispitivanja kako bi se ocijenila sigurnost i serokonverzija strategija za manipulaciju imunitetom.

Ova ispitivanja uključuju gotove BCG vakcine za heterologni imunitet protiv SARS-CoV-2 kod zdravstvenih radnika i direktan prijenos imunoglobulina od rekonvalescentnih donora ili ex vivo obučenih imunoloških ćelija za sprječavanje širenja virusa ili eliminaciju inficiranih ćelija u COVID{{ 4}} pacijenata, kao i konvencionalne vakcine koje sadrže inaktivirani virus ili podjedinicu patogena koji izazivaju Th-ovisni B memorijski put za specifičnu profilaksu kod zdravih odraslih osoba (Slika 4).

Trendovi ka aktivnom imunitetu izazvanom vakcinom bili su eminentni u kliničkim ispitivanjima uključenim u sadašnji sistemski pregled i metaanalizu.

Efikasnost humoralnih imunih odgovora protiv SARS-CoV-2za ove vakcine bila je obećavajuća, iako su sistemski neželjeni događaji i dalje bili evidentni za vakcine zasnovane na RNK i vakcine zasnovane na virusnim vektorima.

Dalje studije su opravdane kako bi se istražili osnovni mehanizmi efikasne manipulacije imunološkim odgovorima na COVID-19 sa minimiziranim štetnim efektima.

6. Materijali i metode

Ovu studiju su sprovele smjernice Preferred Reporting Items forSystematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies [81] i Metaanalyses of Observational Studies in Epidemiology [82]. Pacijenti ili javnost nisu bili uključeni u osmišljavanje, provođenje, izvještavanje ili planove širenja ovog istraživanja. Kriterijumi uključivanja i isključenja prikazani su na slici 5.

Za sistematski pregled uključili smo klinička ispitivanja registrovana u bazi podataka o kliničkim ispitivanjima Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ pristupljeno 25. maja 2021.) koja uključuju ključne riječi vakcinacija i imunitet do 25. maja 2021. Ova strategija pretraživanja je ili "COVID-19" I "Imuni", ili "COVID-19" I "Vakcina" (Slika 5).

Kako bi osigurali da ova ispitivanja uključuju imuno-augmentativne mehanizme za razvoj COVID-19 terapija (slika 5), ​​četiri autora (KSM, CCL, KJL i LTW) su pregledala ispitivanja i identificirala 389 prihvatljivih ispitivanja koja su direktno manipulirala imunitetom, uključujući 32 ispitivanja koja su izazvala trenirajući imunitet putem vakcinacije, 249 ispitivanja koja su izazvala aktivni imunitet putem vakcinacije, 59 ispitivanja koja su prenijela pasivni imunitet i 59 ispitivanja imunomodulacije ili poboljšanja antivirusnog imuniteta na osnovu imunoterapije (dodatna tabela S2).

Što se tiče epidemioloških podataka o registrovanim slučajevima COVID-19 u zemljama sa ili bez politike vakcinacije protiv bakterije Bacillus Calmette–Guérin (BCG), procijenili smo odgovarajuću stopu smrtnosti od COVID{1}} registrovane 12. septembra u Centrima Johns Hopkins za građanski uticaj [4] i shodno tome ocijenili BCG programe među zemljama s visokim dohotkom navedenim u BCGWorld Atlasu [9].

Da bi se utvrdilo postoji li razlika u odgovoru i sigurnosti antitijela u populacijama u riziku za COVID-19 ili pacijentima sa COVID-19 sa četiri različite vrste vakcina, uključujući proteinske vakcine, RNA vakcine, virusni vektor vakcine i inaktivirane vakcine, izvršili smo ovaj sistematski pregled i meta-analizu. Konkretno, odgovor antitela je definisan kao nivoi serokonverzije nakon vakcinacije, a bezbednost je definisana kao neželjeni događaji nakon vakcinacije (AE), uključujući tražene sistemske reakcije, tražene lokalne reakcije i neželjene neželjene efekte.

Za metaanalizu objavljenih rezultata kliničkih ispitivanja u povećanju aktivnog imuniteta (Slika 5), ​​pretražili smo PubMed, Embase, Scopus i Cochrane Centralni registar kontroliranih ispitivanja za članke objavljene do 25. maja 2021. koji su uključivali brojeve ispitivanja uključenih kliničkih ispitivanja. ispitivanja registrovana u bazi podataka o kliničkim ispitivanjima NIH i identifikovanih 27 originalnih članaka koji pokazuju sigurnost i serokonverziju testiranih ispitivanja.

27 objavljenih članaka uključivalo je pet za vakcine zasnovane na proteinima [18–22], šest za vakcine zasnovane na RNK [23–28], jedan za vakcine zasnovane na DNK [29], osam za virusne vektore [30–37], šest za vakcine zasnovane na DNK [29] inaktivirani virusi [38–43], i jedan za virusolike čestice (VLP) [44]. Četiri autora (KSM, CCL, KJL i LTW) izvukla su podatke o demografiji studije i primarnim i sekundarnim ishodima.

Primarni ishod bila je ukupna sigurnost koju pokazuju nuspojave nakon vakcinacije u smislu (1) sistemskih nuspojava kao što su groznica i umor, (2) lokalna reaktogenost ili lokalne nuspojave kao što su bol i osjetljivost, i (3) neočekivane ili neželjene nuspojave kategorizirane prema svijetu Smjernice zdravstvene organizacije [11,83,84]. Sekundarni ishod je bio imunogenost, što se manifestiralo podacima o serokonverziji.

Statistička analiza

Studentov t-test je korišćen za poređenje razlika (srednja vrednost ± SD) između intervencije i kontrolne grupe korišćenjem softvera GraphPad Prism (CA, SAD). Vrijednost p < 0.05 smatrana je statistički značajnom. Meta-analiza cjepiva na bazi proteina, RNA, virusnog vektora i inaktiviranih virusa provedena je za objedinjene omjere šansi (OR) sa 95% intervalima povjerenja (CI) s modelom slučajnog efekta korištenjem softvera RevMan5 (Cochrane Collaboration) [85 ].

Dodatni materijali: Sljedeće je dostupno na mreži na https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabela S1: Epidemiološki podaci o slučajevima COVID-19 i CG programima među zemljama sa visokim dohotkom, Tabela S2 : Klinička ispitivanja za povećanje imuniteta protiv infekcije virusom SARSCoV-2; Slika S1: Epidemiološke analize otkrile su relativno nizak mortalitet od COVID-19 u zemljama s visokim dohotkom s politikom vakcinacije BCG-om; Slika S2: Šumske karte i zbirne procjene za sigurnost vakcina, definirane kao inverzna vrijednost lokalnih štetnih događaja (AE); Slika S3: Šumske parcele i zbirne procjene za sigurnost vakcina, definirane kao inverzna vrijednost neželjenih neželjenih događaja.

Prilozi autora: Konceptualizacija, KS-KM i L.-TW; metodologija, KS-KM, C.-CL,K.-JL, JC-CW i L.-TW; pisanje-izrada originalnog nacrta, KS-KM i L.-TW; pisanje-recenzija i uređivanje, KS-KM, Y.-TL i L.-TW; finansiranja, KS-KM, Y.-TL i L.-TWA svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovaj rad je dijelom podržan sredstvima Ministarstva nauke i tehnologije Tajvana (VEĆINA: 108-2813-C-040-040-B za KSM i 109-2326-B-002-016-MY3 za LTW) , ChungShan Medical University Hospital, Tajvan (CSH-2020-C-011 za YTL), i grant za istraživanje Međunarodnog tima za implantologiju (fond br. 1577_2021 za KSM).

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Zahvale: Autori zahvaljuju Rafi Ahmedu (Univerzitet Emory) i MichaelKarin (Univerzitet Kalifornije, San Diego, CA, SAD) na konstruktivnoj diskusiji i komentarima na prezentirane podatke.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da ne postoje konkurentni interesi.

Reference

1. Ma, KS; Tsai, SY Okvir za skladištenje lične zaštitne opreme zasnovan na velikim podacima u okviru Universal Healthcare za kontrolu i prevenciju bolesti u eri COVID{2}}. Int. J. Surg. 2020, 79, 290–291. [CrossRef]

2. Ma, KS Integracija historije putovanja putem analize velikih podataka u okviru univerzalnog zdravstvenog okvira za kontrolu i prevenciju bolesti u pandemiji COVID-19. J. Clin. Epidemiol. 2021, 130, 147–148. [CrossRef] [PubMed]

3. Tajland, RA; Safdar, M.; Ozaslan, M. Genomska karakterizacija novog SARS-CoV-2. Gene Rep. 2020, 19, 100682. [CrossRef]

4. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktivna web-bazirana kontrolna tabla za praćenje COVID-19 u realnom vremenu. Lancet Infect. Dis. 2020, 20,533–534. [CrossRef]

5. Bonam, SR; Kaveri, SV; Sakuntabhai, A.; Gilardin, L.; Bayry, J. Adjunct Immunotherapes for the Manufacturing of Teško bolesne COVID-19 pacijente. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100016. [CrossRef]

6. Netea, MG; Joosten, LA; Latz, E.; Mills, KH; Natoli, G.; Stunnenberg, HG; O'Neill, LA; Xavier, RJ Obučeni imunitet: Program urođenog imunološkog pamćenja u zdravlju i bolesti. Nauka 2016, 352, aaf1098. [CrossRef]

7. Gerth, HJ [Osnovni principi aktivne i pasivne imunizacije]. Internist 1979, 20, 264–272.

8. Yang, Y. Imunoterapija raka: Iskorištavanje imunološkog sistema u borbi protiv raka. J. Clin. Invest. 2015, 125, 3335–3337. [CrossRef][PubMed]

9. Zwerling, A.; Behr, MA; Verma, A.; Brewer, TF; Menzies, D.; Pai, M. BCG svjetski atlas: Baza podataka globalnih politika i praksi vakcinacije protiv BCG-a. PLoS Med. 2011, 8, e1001012. [CrossRef] [PubMed]

10. Zimmermann, P.; Perrett, KP; van der Klis, FR; Curtis, N. Imunomodulatorni efekti vakcinacije protiv malih boginja-zaušnjaka-rubeole na perzistentnost heterolognih odgovora na vakcinu. Immunol. Cell Biol. 2019, 97, 577–585. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com