Uloga biomarkera stresa u mokraći bubrega za rano prepoznavanje subkliničke akutne ozljede bubrega kod kritično oboljelih od COVID-19 pacijenata

sažetak:Razvija se visok udio kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19akutna povreda bubrega(AKI) i umrijeti. Rano prepoznavanje subkliničke AKI moglo bi doprinijetiPrevencija AKI. Stoga je ova studija imala za cilj da istraži uloguurinarni biomarkeri NGALi [TIMP{{0}}] × [IGFBP7] za rano otkrivanje AKI u ovoj populaciji. Ova prospektivna, longitudinalna kohortna studija uključivala je kritično bolesne pacijente sa COVID-19 bez AKI na početku studije. Uzorci urina su prikupljeni prilikom prijema u odjele kritične nege radi određivanja koncentracija NGAL i [TIMP-2] × [IGFBP7]. Zabilježeni su demografski podaci, komorbiditeti, klinički i laboratorijski podaci. Ishodi studije bili su razvoj AKI i mortalitet tokom hospitalizacije. Od 51 osobe koja je proučavana, 25 je razvilo AKI tokom hospitalizacije (49%). Od njih 12 je imalo perzistentni AKI (23,5%). Faktori rizika za AKI bili su muški spol (HR=7.57, 95% CI: 1.28–44.8; p=0.026) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Veći ili jednak 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7,23, 95% CI: 0,99–52,4; p=0,050). Smrtnost tokom hospitalizacije bila je značajno veća u grupi sa AKI nego u grupi bez AKI (p=0.004). Perzistentni AKI je bio faktor rizika za smrtnost (HR=7.42, 95% CI: 1.04–53.04; p=0.046). AKI je bio čest kod kritično bolesnih COVID{46}} pacijenata. Kombinacija [TIMP-2] × [IGFBP7] zajedno sa kliničkim informacijama, bila je korisna za identifikaciju subkliničke AKI kod kritično bolesnih od COVID-19 pacijenata. Uloga dodatnih biomarkera i njihovih mogućih kombinacija za otkrivanje AKI-ja kod kritično bolesnih od COVID{50}} pacijenata tek treba da se istraži u velikim kliničkim ispitivanjima.

Ključne riječi: akutna povreda bubrega; COVID-19;lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; tkivni inhibitor metaloproteinaza-2; protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 7; biomarkeri stresa urinarnog bubrega

KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi?

1. Uvod

Klinički spektar koji je rezultat infekcije s teškimakutni respiratorni sindrom korona virus 2(SARS-CoV-2), kreće se od asimptomatskog odgovora ili razvoja blage infekcije gornjih disajnih puteva dokritična korona virusna bolest 2019(COVID-19) [1]. The rates of acute kidney injury (AKI) in patients with severe COVID-19 are extremely variable, but the evidence suggests that it likely affects >20% of hospitalized patients and >50% pacijenata na jedinici intenzivne nege (JIL) [2]. Tradicionalno, dijagnoza AKI se zasniva na promjenama u funkciji bubrega kao što je povećani serumski kreatinin (sCr), što je metoda niske osjetljivosti jer se skoro 50% brzine glomerularne filtracije (GFR) mora izgubiti prije nego što se može otkriti promjena sCr; i smanjeno izlučivanje urina, kojem nedostaje specifičnost jer može biti izazvano hipovolemijom, bez direktnog oštećenja bubrega [3]. Prepoznavanje AKI je neprihvatljivo odgođeno kod čak 43% hospitaliziranih pacijenata [4], što dovodi do gubitka terapijskih prozora. Povišenje urinarnih biomarkera bubrežnog stresa u odsustvu promjena u sCr i izlučenju urina smatra se subkliničkim AKI, terminom za identifikaciju pacijenata s visokim rizikom za AKI [5]. Ovi pacijenti će vjerovatno biti ti koji bi imali koristi od upotrebe biomarkera i ranih intervencija. U tom kontekstu, tkivni inhibitor metaloproteinaza-2 (TIMP-2) i protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 7 (IGFBP7) identifikovani su kao mogući AKI biomarkeri, s obzirom da se oba oslobađaju nakon ishemije ili inflamatorni procesi u bubrezima, koji rezultiraju zaustavljanjem G1 ćelijskog ciklusa na kratak period [6–8]. Još jedan biomarker ranog AKI je lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom (NGAL), budući da se intrarenalna koncentracija ovog proteina naglo povećava ubrzo nakon ishemijske ili nefrotoksične ozljede bubrega [9]. S obzirom na potrebu identificiranja ranih znakova zahvaćenosti bubrega, ova studija je imala za cilj istražiti ulogu urinarnih biomarkera NGAL, TIMP-2 i IGFBP7 za rano otkrivanje AKI-ja kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID{{21 }}.

2. Metode

2.1. Studijska populacija

Ova prospektivna, longitudinalna kohortna studija provedena je u Nacionalnom institutu za respiratorne bolesti (INER), najvećoj instituciji trećeg nivoa koju je meksička vlada odredila za njegu COVID-19. Institucionalni odbor za reviziju je odobrio studiju (odobrenje br. C26-20) i dobijen je pismeni informirani pristanak od svih učesnika. Uključili smo osobe koje su primljene na intenzivnu intenzivnu terapiju sa dijagnozom teške upale pluća uzrokovane SARS-CoV-2, koje su imale 18 godina ili više; bez AKI kada je uzet uzorak urina; i bez anamneze hronične bolesti bubrega (CKD) kao što je indicirano ispitivanjem pacijenata o anamnezi hronične bolesti bubrega i procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) koja je bila veća od 60 mL/min/1,73 m2 pomoću CKD-EPI jednadžbe [10 ]. SARS-CoV-2 teška pneumonija definisana je kliničkim podacima o respiratornom distresu, bilateralnim alveolarnim zamućenjima u 2 ili više režnja, omjeru parcijalnog arterijskog tlaka kisika/inspirirane frakcije kisika (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg, i pozitivan rezultat testa SARS-CoV-2-reverzne transkripcije – lančane reakcije polimeraze (rRT-PCR) u realnom vremenu u brisu nazofarinksa [11]. Primarni ishod je bio razvoj AKI tokom hospitalizacije. Sekundarni ishod bio je mortalitet tokom hospitalizacije u grupi sa AKI i grupi bez AKI. Zabilježene varijable uključivale su demografske i antropometrijske varijable, simptome, komorbiditete, tretmane, varijable kritične nege, krvnu hemiju, krvnu sliku, datume početka i završetka invazivne mehaničke ventilacije (IMV), dane u bolnici, početne postavke mehaničke ventilacije, upotrebu vazoaktivnih droge i ishode. Trudnice nisu bile uključene u studiju. Pacijenti s nekompletnom kliničkom evidencijom su isključeni.

2.2. Definicija akutne ozljede bubrega

Stadiranje AKI se zasnivalo na nivoima kreatinina u serumu (sCr). Kriterijum izlučenog urina nije korišten za dijagnozu AKI-ja jer je evidencija o njezi bila nedostupna u područjima COVID{{0}}. Osnovni nivo sCr bio je minimalna bolnička vrijednost tokom prvih 7 dana prijema [12]. Dijagnoza AKI je zasnovana na kriterijumima za poboljšanje globalnih ishoda bolesti bubrega (KDIGO) [13]. AKI stadijum 1 odgovara povećanju sCr za više od ili jednako 0.3 mg/dL unutar 48 h ili povećanju sCr 1,5 do 1,9 puta od početne vrijednosti u prethodnih 7 dana; AKI stadijum 2 odgovara povećanju sCr od 2,0–2,9 puta od početne vrednosti; i AKI stadijum 3 odgovarao je povećanju sCr većeg od ili jednakog 3 puta početne vrijednosti ili započinjanju terapije zamjene bubrega. Perzistentni AKI je definiran nastavkom AKI prema kriterijima serumskog kreatinina ili izlučivanja urina (kako je definirao KDIGO) nakon 48 h od početka AKI. Prolazni AKI je definisan potpunim preokretom AKI prema KDIGO kriterijumima unutar 48 h od početka AKI [14].

2.3. Biomarker Determinations

Uzorci urina su uzeti prilikom prijema u odjele kritične nege (1. dan). Urin je zamrznut na -80 ◦C u prvih 30 minuta nakon uzimanja uzorka. Koncentracije TIMP-2 i IGFBP7 u urinu određene su korištenjem komercijalno dostupnih ELISA kompleta (Human TIMP-2 Quantikine ELISA Kit, R&D, Minneapolis, Minnesota; Human IGFBP7 ELISA Kit, Abcam, Cambridge, UK) prema priručniku instrukcije. ELISA ploče su očitane na OD od 450 i proračuni su urađeni prema signalu koji je dat standardnom krivom svakog kompleta. Određivanja NGAL-a su obavljena korišćenjem NGAL kompleta (Abbott, Chicago, IL, USA) u skladu sa uputstvima za upotrebu i korišćenjem Abbott™ ARCHITECT™ analizatora.

2.4. Statistička analiza

Izvršili smo deskriptivnu statistiku uključujući srednje vrijednosti i standardne devijacije za normalno raspoređene kontinuirane varijable, medijane i interkvartilne raspone za neparametarske distribucije i proporcije za kategoričke varijable. Poređenja pojedinaca koji su razvili AKI tokom hospitalizacije sa onima bez AKI su napravljena korišćenjem hi-kvadrat testa za kategoričke varijable i Mann-Whitney U za kontinuirane varijable.

Za svaki biomarker izračunata je površina ispod krive operativnih karakteristika prijemnika (AUC) sa 95% intervala pouzdanosti, kao i osjetljivost, specifičnost, pozitivna prediktivna vrijednost (PPV), negativna prediktivna vrijednost (NPV) i tačnost na 3 različite granične vrijednosti koristeći uzorke urina koji su prikupljeni nakon prijema u bolnicu. Smatrali smo da je prevalencija AKI kod pacijenata sa SARS-CoV-2 infekcijom na intenzivnoj njezi iznosila 40% [15]. Granice za svaki biomarker su odabrane na osnovu najvećeg AUC, specifičnosti i tačnosti za predviđanje AKI. Također su istražene kombinacije vrhunskih biomarkera. Kada kombinacije nisu imale značajnu dodatnu vrijednost, preferirani su pojedinačni biomarkeri. Za sve analize, dvostrane p vrijednosti manje od ili jednake 0,05 smatrane su statistički značajnim. Odabrani biomarkeri i granične vrijednosti korišteni su u Kaplan–Meierovim analizama preživljavanja za vrijeme do AKI.

Logistička regresiona analiza je korištena za identifikaciju povezanosti izmeđurelevantne kovarijate sa AKI i mortalitetom. Dobili smo starosno stratificirane procjene uzimajući u obzir 60 godina i više kao ranjivu populaciju. Varijable su unesene u modele kada je bio alfa nivo faktora rizika<0.20 in the univariate analysis. Age and gender were entered into the models regardless of the alpha level. All the statistical tests were two-sided, and two-sided p values ≤ 0.05 were considered statistically significant. The analysis was conducted using RStudio 1.4.1717.