Uloga biomarkera urinarnog stresa bubrega za rano prepoznavanje subkliničke akutne ozljede bubrega kod kritično oboljelih od COVID-19 pacijenata Ⅲ
Apr 23, 2024
4. Diskusija
Po prijemu u bolnicu, veliki dio pacijenata imao je subkliničke znakovebubrežne disfunkcijeto još niječine AKI. Tokom narednih dana, AKI je postala česta komplikacija kod naših pacijenata, koja je zahvatila 49% tokom hospitalizacije. Ova učestalost je bila slična onoj koja je uočena u prethodnim studijama, prijavljujući AKI kod 50% pacijenata sa COVID-19 na intenzivnoj njezi [2]. Otkrili smo da je [TIMP-2] × [IGFBP7] veći ili jednak 0,2 (ng/mL)2/1000 faktor rizika za AKI. Osim toga, analiza preživljavanja je pokazala da je vrijeme do AKI značajno kraće kod osoba s višim [TIMP-2] × [IGFBP7]. Prema našim saznanjima, nekoliko studija je ispitalo učinak biomarkera za predviđanje pojave AKI kod kritično bolesnih pacijenata sa COVID-19. Mala studija je izvijestila da je veća vjerovatnoća da će pacijenti sa AKI povezanim sa COVID{13}}i visokim nivoom [TIMP-2] × [IGFBP7] napredovati do terapije zamjene bubrega nego oni s AKI, ali sa niskim [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Naši nalazi su u skladu s prethodnim izvještajima, koji opisuju povišene nivoe [TIMP-2] × [IGFBP7] kao prediktore štetnih ishoda u različitim kliničkim stanjima, npr. smrt, dijaliza ili progresija do teške AKI kod pacijenata sa septičkim šokom [17]; AKI kod pacijenata nakon teških operacija [18]; neposredan rizik od AKI kod kritično bolesnih pacijenata [7]; i AKI kod pacijenata liječenih platinom na intenzivnoj njezi [19]. Mehanizam koji se predlaže je da poslepočetno oštećenje, IGFBP7 i TIMP-2 su eksprimirani u tubularnim ćelijama. IGFBP7 direktno povećava ekspresiju p53 i p21, a TIMP-2 stimuliše ekspresiju p27, što dovodi do prolaznog zaustavljanja G1 ćelijskog ciklusa, sprečavajući podelu oštećenih ćelija [5]. Stoga, budući da je zaustavljanje G1 ćelijskog ciklusa uobičajen odgovor na tubularna oštećenja, ovi biomarkeri mogu bolje odražavati oštećenje bez obzira na etiologiju. TIMP-2 se i ekspresuje i izlučuje prvenstveno ćelijama distalnog porijekla iz tubula, dok je IGFBP7 podjednako eksprimiran u svim tipovima ćelija tubula, ali se prvenstveno izlučuje ćelijama porijekla iz proksimalnog tubula. U ljudskom bubrežnom tkivu, uočeno je snažno bojenje IGFBP7 u luminalnom području ivice četkice podskupa ćelija proksimalnih tubula, a TIMP-2 obojen intracelularno u distalnim tubulima [20]. Urinarni [TIMP-2] × [IGFBP7] izazvan AKI-om se također pripisuje povećanoj filtraciji, smanjenoj reapsorpciji tubula i curenju oba molekula u urinu ćelija proksimalnih tubula [21].
KOLIKO JE TREBA DA CISTANCHE proradi?
Kombinacija [TIMP-2] × [IGFBP7] imala je najbolje performanse zaAKI predviđanjepri vrijednostima iznad 0.2 (ng/mL)2/1000. Ova granica je zasnovana na ukupnom ponašanju biomarkera kod pacijenata koji su ovdje proučavani. Međutim, različite granice za ove biomarkere prijavljene su u drugim studijama, tako da određene grupe pacijenata mogu zahtijevati identifikaciju optimalnih graničnih vrijednosti na osnovu njihovih odgovarajućih vrijednosti AUC, osjetljivosti, specifičnosti, PPV, NPV i tačnosti. Na granične vrijednosti može uticati težina AKI. Odnosno, veće granice se mogu naći kod pacijenata sa AKIfaze 2 i 3, a donje granice se mogu naći kod pacijenata saAKI stadijum 1ilisubklinički AKI.Štaviše, AKI je složen sindrom koji uključuje niz složenih ćelijskih i molekularnih puteva, a različite granice mogu odražavati mehaničke razlike između različitih etiologija AKI [5]. Smatra se da su patofiziološki mehanizmi AKI-ja kod COVID-19 multifaktorski, uključujući sistemske imunološke i upalne odgovore koje su inducirane virusnom infekcijom, sistemskom hipoksijom tkiva, smanjenom bubrežnom perfuzijom, oštećenjem endotela i direktnom epitelnom infekcijom SARS-CoV -2 [22].
U našoj kohorti, vrijeme do AKI je bilo značajno kraće kod osoba sa NGAL većim ili jednakim 45 ng/mL nego u onih sa<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23].
Suprotno našim nalazima, nedavna kohortna studija pokazala je da urinarni NGAL > 150 ng/mL predviđa dijagnozu, trajanje i težinu AKI i akutne ozljede tubule, kao i boravak u bolnici, dijalizu, šok i smrt kod pacijenata s akutnim COVID-om. -19 [24]. Kontrastni rezultati mogu se objasniti činjenicom da su neki pacijenti u toj studiji vjerovatno imali AKI prilikom uzimanja uzoraka urina, dok smo mi uključili samo pacijente bez AKI u vrijeme uzimanja uzorka urina. Stoga su srednja vrijednost NGAL-a u grupi sa AKI (50,2 ng/mL) i odabrana granica (45 ng/mL), bili daleko niži kod naših pacijenata jer su imali subklinički AKI. Osim toga, nejasno je da li je veći dio njihovih pacijenata imao AKI stadijum 2 i stadijum 3, dok je većina naših pacijenata razvila AKI stadijum 1 narednih dana. Ovo je relevantno jer je ta studija također objavila korelaciju između nivoa NGAL u urinu i težine AKI. U drugoj nedavnoj studiji, NGAL je također pronađen kao nezavisni faktor rizika za AKI kod pacijenata sa COVID-19, ali ta studija je uključivala i neke pacijente koji su već imali AKI kada su uzorci urina prikupljeni [25]. Stoga predlažemo da se kod pacijenata sa COVID-19 čini da su veće granične vrijednosti NGAL korisne u predviđanju progresije AKI, ali ne i početka AKI. Međutim, budući da je broj pacijenata u našoj studiji bio zaista mali, ne bismo odbacili moguću nezavisnu prediktivnu vrijednost NGAL-a koja bi se možda mogla otkriti dodavanjem više pacijenata. Bez obzira na odabrane granične vrijednosti, naši nalazi su u skladu sa studijom koja je prijavila značajno više nivoe NGAL kod pacijenata sa COVID-19 bez dokaza o AKI na prezentaciji koji su kasnije razvili AKI stadijume 1 do 3 u roku od sedam dana od prijema, u poređenju sa onima koji nisu razvili AKI [26]. Za razliku od naših nalaza, urinarni NGAL, ali ne i [TIMP-2] × [IGFBP7], neovisno je predvidio AKI u grupi pacijenata s dekompenziranom cirozom, sugerirajući da se različiti biomarkeri trebaju koristiti u različitim grupama pacijenata [27] .
Analiza preživljavanja je pokazala da je smrtnost bila češća kod pacijenata koji su razvili perzistentni AKI tokom hospitalizacije. Koncept da se vrijeme također treba uzeti u obzir u opisu AKI, a ne samo o težini, demonstrirano je u studiji koja je izvještavala da je trajanje AKI nakon operacije nezavisno povezano sa bolničkim mortalitetom nakon prilagođavanja težini bolesti [28]. Prolazni AKI može odražavati privremeno smanjenje bubrežne funkcije bez strukturnog oštećenja, dok bi perzistentni AKI odražavao strukturno oštećenje tubula [29]. Na osnovu ovih zapažanja, perzistentna AKI je postala relevantna krajnja tačka u kasnijim studijama i dosljedno je povezivana sa mortalitetom [30].
Budući da smo na početku proučavali pacijente s normalnom funkcijom bubrega, zaključci ove studije možda neće biti primjenjivi na pacijente s akutnim i kroničnim oštećenjem funkcije bubrega. Ovo je, nažalost, nedostatak bubrežnih biomarkera, koji daju odlično predviđanje razvoja AKI-ja kod pacijenata sa prethodno netaknutim bubrezima, ali su od ograničene vrednosti kod pacijenata sa već postojećim bubrežnim oboljenjem. Upotreba biomarkera ima određena ograničenja, te treba uzeti u obzir da je njihova vrijednost za predviđanje AKI ograničena na pacijente koji su kritično bolesni. Kada se koristi kod pacijenata koji su niskog rizika, stopa lažno pozitivnih može se povećati. Kada se koristi prije nego što je došlo do štetnog izlaganja, test neće prognozirati AKI. Slično, test možda neće ostati pozitivan dugo vremena nakon ozljede [3]. Ako se dobiju pozitivni rezultati, test treba tumačiti zajedno s drugim kliničkim faktorima i razmotriti konsultacije nefrologa. Kada se pravilno koriste, intervencije vođene biomarkerima korisne su u prevenciji AKI. Ovo je pokazano u kliničkom ispitivanju uključujući pacijente visokog rizika, definisane kao urinarni [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 koji su podvrgnuti operaciji srca. U toj studiji implementacija KDIGO smjernica koje se sastoje od optimizacije statusa volumena i hemodinamike, izbjegavanja nefrotoksičnih lijekova iprevencija hiperglikemije, rezultiralo je apsolutnim smanjenjem rizika od 16,6% incidencije AKI u poređenju sa standardnom njegom [31].
Važno ograničenje naše studije bila je mala veličina uzorka. Još jedno ograničenje studije bilo je to što pacijenti s nekompletnim kliničkim dosijeima ili oni koji su prebačeni u druge bolnice zbog nedostatka kreveta na intenzivnoj nezi nisu bili uključeni u studiju, a to može predstavljati pristrasnost odabira. Uzimajući u obzir da su standardizirane definicije AKI-a zasnovane na sCr-u i izlučivanju urina [32], tada nedostupnost sestrinskim evidencijama koje su ograničene na COVID-19 područja predstavlja važno ograničenje studije jer se izlučivanje urina nije koristilo za dijagnozu AKI-ja. , a sCr nije prilagođen za ravnotežu tekućine. Zaslužuje se napomenuti da su obje grupe imale slične medijane vrijednosti baznog sCr, ali mislimo da bi se razlike između grupa mogle objasniti činjenicom da su u AKI grupi vrijednosti sCr bile dispergovanije, interkvartilni rasponi širi i pojedinci su bili stariji. Pacijenti sa AKI su imali viši nivo uree, ali nismo mogli isključiti smanjenje volumena u ovoj grupi. Nedostatak prehospitalnih početnih mjerenja sCr također je bio ograničenje studije jer su početne vrijednosti sCr bile procjena. Jedno dodatno ograničenje studije bilo je to što je naša studija provedena u nacionalnom referentnom centru za respiratorne bolesti koji prima nesrazmjerno više pacijenata sa teškim oblikom COVID-19, a to predstavlja potencijalni izvor pristranosti uputnica.
5. Zaključci
Povišene vrijednosti urinarnog [TIMP-2] × [IGFBP7] bile su faktori rizika za AKI, a perzistentni AKI je bio faktor rizika za smrtnost. Ovi biomarkeri, zajedno sa kliničkim informacijama, bili su korisni za identifikaciju subkliničke AKI kod kritično bolesnih od COVID-19 pacijenata. Uloga dodatnih biomarkera i njihovih mogućih kombinacija za rano otkrivanje AKI-ja kod kritično bolesnih od COVID-19 pacijenata tek treba da se istraži u velikim kliničkim ispitivanjima. Treba smanjiti uzroke AKI koji se mogu spriječiti.
Doprinosi autora: Konceptualizacija, GC-A.; metodologija, LF-H.; softver, RO-O.; val idacija, MC-L.; formalna analiza, IL-R.; istraga, NC-D.; resursi, AP-P.; kuriranje podataka, MG-N.; pisanje-izrada originalnog nacrta, CA-dlB i PF-C.; pisanje-recenzija i uređivanje, CA-dlB; vizualizacija, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB i S.Á.-R.; nadzor, PMDR-E.; administracija projekta, GC-A.; akvizicija finansiranja, S.Á.-R. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa. Finansiranje: Ovaj rad je podržan sredstvima meksičke vlade (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Studija je provedena u skladu sa smjernicama Helsinške deklaracije, a odobrena od strane Institucionalnog odbora za reviziju Nacionalnog instituta za respiratorne bolesti (odobrenje br. C26-20; 21. maja 2020.). Izjava o informiranom pristanku: Informirani pristanak je dobijen od svih subjekata uključenih u studiju. Izjava o dostupnosti podataka: Svi podaci generisani i analizirani tokom ove studije uključeni su u datoteku sa dodatnim materijalima (S1 fajl neobrađeni podaci). Sukob interesa: Autori izjavljuju da ne postoji sukob interesa
Reference
1. García, LF imuni odgovor, upala i klinički spektar COVID-19. Front. Immunol. 2020, 11, 1441. [CrossRef] [PubMed]
2. Nadim, MK; Forni, LG; Mehta, RL; Connor, MJ, Jr.; Liu, KD; Ostermann, M.; Rimmelé, T.; Zarbock, A.; Bell, S.; Bihorac, A.; et al. Akutna ozljeda bubrega povezana s COVID-19-: Konsenzusni izvještaj 25. radne grupe Inicijative za kvalitet akutnih bolesti (ADQI). Nat. Rev. Nephrol. 2020, 16, 747–764. [CrossRef] [PubMed]
3. Ronco, C.; Bellomo, R.; Kellum, JA Akutna povreda bubrega. Lancet 2019, 394, 1949–1964. [CrossRef]
4. MacLeod, A. Izvještaj NCEPOD-a o akutnoj ozljedi bubrega – mora biti bolje. Lancet 2009, 374, 1405–1406. [CrossRef]
5. Haase, M.; Kellum, JA; Ronco, C. Subklinički AKI: Sindrom u nastajanju sa važnim posljedicama. Nat Rev Nephrol. 2012, 8, 735–739. [CrossRef]
6. Kashani, K.; Al-Khafaji, A.; Ardiles, T.; Artigas, A.; Bagshaw, SM; Bell, M.; Bihorac, A.; Birkhahn, R.; Cely, CM; Chawla, LS; et al. Otkriće i validacija biomarkera zaustavljanja ćelijskog ciklusa kod akutne povrede bubrega kod ljudi. Crit. Care. 2013, 17, R25. [CrossRef]
7. Hoste, EA; McCullough, PA; Kashani, K.; Chawla, LS; Joannidis, M.; Shaw, AD; Feldkamp, T.; Uettwiller-Geiger, DL; McCarthy, P.; Shi, J.; et al. Izvođenje i validacija graničnih vrijednosti za kliničku upotrebu biomarkera zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Nefrol. Dial. Transplant. 2014, 29, 2054–2061. [CrossRef]
8. Bihorac, A.; Chawla, LS; Shaw, AD; Al-Khafaji, A.; Davison, DL; Demuth, GE; Fitzgerald, R.; Gong, MN; Graham, DD; Gunnerson, K.; et al. Validacija biomarkera zaustavljanja staničnog ciklusa za akutnu ozljedu bubrega primjenom kliničke presude. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2014, 189, 932–939. [CrossRef]
9. Mishra, J.; Ma, Q.; Prada, A.; Mitsnefes, M.; Zahedi, K.; Barasch, J.; Devarajan, P. Identifikacija lipokalina povezanog s neutrofilnom želatinazom kao novog ranog urinarnog biomarkera za ishemijsku ozljedu bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 2003, 14, 2534–2543. [CrossRef]
10. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef]
11. Svjetska zdravstvena organizacija. Klinički tretman teške akutne respiratorne infekcije kada se sumnja na infekciju novim koronavirusom (nCoV): Privremeni vodič. Objavljeno 13. marta 2020. Dostupno na mreži: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/biblio-1053426 (pristupljeno 12. avgusta 2021.).
12. Moore, PK; Hsu, RK; Liu, KD Liječenje akutne ozljede bubrega: osnovni nastavni plan i program 2018. Am. J. Kidney. Dis. 2018, 72, 136–148; [CrossRef] [PubMed]
