Uloga biomarkera stresa u mokraći bubrega za rano prepoznavanje subkliničke akutne ozljede bubrega kod kritično oboljelih od COVID-19 pacijenata

3. Rezultati

3.1. Karakteristike studijske populacije

U periodu između maja i 2{29}}20 avgusta, ukupno 420 osoba primljeno je u kritična područja INER-a. Od toga, 69 je bilo negativno na infekciju SARS-CoV{4}}; kod 44 infekcija nije mogla biti potvrđena; 60 je ostalo u hitnoj pomoći zbog zasićenja bolnice; i 20 je umrlo tamo. Nije bilo moguće dobiti informirani pristanak za 196 pacijenata. Stoga smo uključili 51 pacijenta koji su dali informirani pristanak za učešće u studiji (Slika 1). Od toga, 30 su bili muškarci (58,8%); srednja starost je bila 53 godine (IQR: 40–61); 14 je imalo hipertenziju (27,5%); 16 je imalo dijabetes (31,4%); a 21 je bilo gojazno 41,2%. Od 51 osobe koja je proučavana, 25 je razvilo AKI tokom hospitalizacije (grupa AKI, 49,0%), a 26 nije razvilo AKI (grupa bez AKI, 51,0%). Ukupno 11 osoba imalo je AKI stadijum 1 (21,5%); 8 je imalo AKI stadijum 2 (15,6%); a 6 je imalo AKI stadijum 3 (11,7%). Osnovne karakteristike ispitivane populacije i poređenja između grupe sa AKI u odnosu na grupu bez AKI prikazane su u tabeli 1.

Slika 1. Dijagram studije. Broj pojedinaca koji su ocijenjeni za podobnost i pojedinaca koji su uključeni u studiju

3.2. Učinak biomarkera kao prediktora AKI

Na osnovu najviših vrednosti AUC, specifičnosti i tačnosti, biomarker sa najboljim performansama za predviđanje AKI tokom čitavog perioda hospitalizacije bio je NGAL na graničnoj vrednosti od 45 ng/mL. S obzirom da je većina pacijenata razvila AKI tokom prvih 7 dana u bolnici, takođe smo odredili performanse biomarkera za predviđanje AKI 7. dana (Tabela 2). Učinak NGAL-a bio je značajno bolji 7. dana nego tokom cijelog perioda hospitalizacije (AUC=0.771 naspram AUC=0.706; p=0.001 ). Kombinacija [TIMP-2] × [IGFBP7] na graničnoj vrijednosti od 0,2 (ng/mL)2/1000 bili su drugi najbolji prediktori AKI, a učinak ovih biomarkera tokom cijele hospitalizacije bio je sličan onome kod dan 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabela 1. Osnovne karakteristike ispitivane populacije

AKI,akutna povreda bubrega; BMI,indeks tjelesne mase; IMV, invazivna mehanička ventilacija; PaO2/FiO2, parcijalni arterijski pritisak kiseonika/inspirisana frakcija kiseonika; pCO2, parcijalni pritisak ugljičnog dioksida; PEEP, pozitivan pritisak na kraju izdisaja; SOFA, sekvencijalna procjena zatajenja organa; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; Sistemski steroidi: deksametazon, metilprednizolon; prednizon; NGAL, lipokalin povezan sa neutrofilnom želatinazom; TIMP-2, tkivni inhibitor metaloproteinaza 2; IGFBP7, protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 7. * Podaci su izraženi kao medijani (interkvartilni rasponi). Poređenja grupe AKI u odnosu na ne-AKI grupu su napravljena korištenjem hi-kvadrat testa za kategoričke varijable i Mann-Whitney U za kontinuirane varijable. Podebljane vrijednosti označavaju statističku značajnost na nivou p manje od ili jednako 0.05.

Tabela 2. Učinak urinarnih biomarkera za predviđanje akutne ozljede bubrega kod kritično bolesnih od COVID-19 pacijenata.

AKI, akutna povreda bubrega; AUC, površina ispod krive radnih karakteristika prijemnika; CI, interval pouzdanosti; PPV, pozitivna prediktivna vrijednost; NPV, negativna prediktivna vrijednost; NGAL; lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; TIMP-2, tkivni inhibitor metaloproteinaza-2; IGFBP7, protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 7.

3.3. Vrijeme do AKI je bilo značajno kraće kod osoba s višim vrijednostima urinarnog NGAL i [TIMP-2] × [IGFBP7]

Kako je NGAL 45 ng/mL imao najviše vrijednosti specifičnosti i tačnosti, odabrali smo ovu graničnu vrijednost za analizu preživljavanja vremena do AKI-ja tokom hospitalizacije. Pojedinci sa NGAL većim ili jednakim 45 ng/mL upoređeni su sa onima sa<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Povišene vrijednosti urinarnog [TIMP-2] × [IGFBP7] bili su faktori rizika za AKI

Univarijantna analiza je pokazala da su pacijenti sa AKI stariji (omjer opasnosti, HR {{0}}.94, 95% CI: 0.9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); imali veću učestalost hipertenzije (HR=6.02, 95% CI: 1.42–25.40; p=0.014); imao nivoe [TIMP-2] × [IGFBP7] veće ili jednake 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=5.11, 95% CI: 1,20 –21,67; p=0.027); i NGAL Veći ili jednaki 45 ng/mL (HR=4.00, 95% CI: 1.15–13.81; p=0.028). Nakon prilagođavanja za moguće zbunjujuće varijable, multivarijantna analiza je pokazala da su faktori rizika za AKI tokom perioda hospitalizacije bili muški spol (HR=7.57, 95% CI: 1.28–44.8; p=0.026 ) i [TIMP-2] × [IGFBP7] Veći ili jednaki 0,2 (ng/mL)2/1000 (HR=7.23, 95% CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (Tabela 3). Sedmog dana hospitalizacije, nakon prilagođavanja prema dobi i polu, otkrili smo da je samo [TIMP-2] × [IGFBP7] veći ili jednak 0,2 (ng/mL) 2/1000 ostao povezan s rizikom za AKI ( HR=5.91, 95% CI: 1.06–32.7 p=0.042).

3.5. Smrtnost je bila veća kod osoba sa AKI

Konstruisali smo Kaplan-Meyerovu krivulju za mortalitet upoređujući grupu od 25 pacijenata koji su razviliAKItokom praćenja sa grupom od 26 osoba bez AKI. Smrtnost pojedinaca koji su razvili AKI u bilo kom trenutku tokom hospitalizacije bila je značajno veća nego kod onih koji nikada nisu imali AKI, p=0.019 (Slika 4).

Slika 2. Kumulativni AKI događaji prema koncentracijama NGAL u urinu. AKI kod osoba sa NGAL u mokraći > 45 ng/mL (leđna linija) u odnosu na AKI kod osoba sa urinarnim NGAL < 45 ng/mL (siva linija) tokom hospitalizacije (p=0.028). Vrijeme 0 odgovara prijemu u bolnicu.

Tabela 3. Faktori rizika za akutnu ozljedu bubrega kod kritično bolesnih od COVID-19 pacijenata.

HR, omjer opasnosti; CI, interval pouzdanosti; NGAL; lipokalin povezan s neutrofilnom želatinazom; TIMP{1}}, tkivni inhibitor metaloproteinaza 2; IGFBP7, protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 7; CPK, kreatin fosfokinaza. Varijable su unesene u model kada je alfa nivo faktora rizika manji od 0.15. Uzrast i pol su dodani u model bez obzira na alfa nivo. Podebljane vrijednosti označavaju statističku značajnost na nivou p manje od ili jednako 0.05.

Slika 3. Kumulativni AKI događaji prema koncentracijama [TIMP-2] × [IGFBP7] u urinu. AKI kod osoba sa urinarnim [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.2 (ng/mL)2/1000 (crna linija) vs. AKI kod osoba sa urinarnim [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/mL)2/1000 (siva linija) tokom hospitalizacije (p=0.013). Vrijeme 0 odgovara prijemu u bolnicu.

Od 25 osoba sa AKI, 13 je imalo prolazni AKI (25,5%), a 12 je imalo perzistentni AKI (23,5%). CKD-EPI pri otpuštanju bio je sličan kod osoba sa perzistentnim AKI (79,5 mL/min/1,73m2, IQR: 17–111) i kod onih sa prolaznim AKI (93 mL/min/1,73m2, IQR: 88–104; p=0.53). Logistička regresiona analiza je korištena za identifikaciju povezanosti relevantnih kovarijata sa mortalitetom. Univarijantna analiza je pokazala da je smrtnost bila češća kod pacijenata starijih od 60 godina (HR=5.33, 95% CI: 1.23–23.09; p=0.025); i imao je perzistentni AKI (HR=10.83, 95% CI: 1.67–69.91; p=0.012). Nakon prilagođavanja za moguće zbunjujuće varijable, samo je perzistentni AKI ostao povezan sa mortalitetom (HR=7.42, 95% CI: 1.04–53.04; p=0.046) (Tabela 4).