Empagliflozin u odraslih s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD): trenutni dokazi i mjesto u terapiji

sažetak:Hronična bolest bubregasmjernice i terapija koja modificira bolest doživjela je dramatičan pomak u posljednjih 5 godina. Klasa SGLT2 inhibitora katapultirana je od lijekova za liječenje hiperglikemije ukardiovaskularne i bubrežne bolestiterapije poboljšanja. Višestruka ispitivanja koja se bave posvećenomkardiovaskularne i bubrežne krajnje tačkerezultirale su povoljnim rezultatima. Ova recenzija će biti usmjerena na empagliflozin i uzbudljivo putovanje koje je prešao tim putem. Empagliflozin je ispitivan zahiperglikemija, kardiovaskularni, ikrajnje tačke teškog ishoda za bubrege. Obapacijenata sa dijabetesomi bez njih su rigorozno proučavani i pokazali iznenađujuće rezultate. Biće prikazane glavne implikacije za pacijente na empagliflozinu. Očekuje se da će buduće studije i smjernice dodati rastućem znanju o klasi inhibitora SGLT2, kao i otkriti mogućnosti za nova stanja bolesti koja će imati koristi od empagliflozina.

Ključne riječi: empagliflozin, SGLT2,hronična bolest bubrega, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, završnom stadijumu bolesti bubrega

KLIKNITE OVDJE DA ZNATE NOVU BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD-a

Uvod

Hiperfiltracijaje pokretačka sila koja dovodi nefrone do glomeruloskleroze i na kraju rezultirahronična bolest bubrega(CKD) i završni stadijumbolest bubrega(ESKD). Stoga je intuitivno da je smanjenje hiperfiltracije glavna paradigma za usporavanje napredovanja CKD.

Prije nešto više od 2 decenije, prvi put smo bili svjedoci značajnih ispitivanja koja su uključivala klasu lijekova, inhibitore renin-angiotenzin-aldosterona (RAASi) koji su se bavili ovom paradigmom i utrli put do načina na koji smo liječili pacijente s dijabetesnom bolešću bubrega (DKD). , kao sredstvo za usporavanje napredovanja CKD. Od tog vremena, ovaj prostor je bio mrtav tih sve do nedavnog uvođenja nove klase terapeutika, inhibitora kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2i). SADAdministracija hrane i droge(FDA) je odobrio prvi SGLT2ii početkom 2013. godine, nakon čega je uslijedio izvještaj o obaveznim ispitivanjima sigurnosti kardiovaskularnih ishoda. Sve u svemu, dosadašnja ispitivanja pokazuju da SGLT2i ne povećava kardiovaskularni (CV) rizik. Nekoliko od ovih SGLT-2i je povezano s klinički značajnim smanjenjem velikih kardiovaskularnih događaja (MACE) i CV smrti. Smanjenje mortaliteta od svih uzroka demonstrirano je empagliflozinom, a druge sigurnosne studije SGLT2i prijavile su smanjenje kongestivne srčane insuficijencije (CHF). U ovim ispitivanjima, došlo je do impresivnog smanjenja rizika za krajnje tačke tvrdog bubrega (ESKD, potreba za dijalizom ili udvostručenje serumskog kreatinina [DSC] ili smrt), sa relativnim smanjenjem rizika između 40% i 24%.1,2 Ovi smanjenja, zajedno sa efektima SGLT2i na srčane ishode, mnogo su veća od onih dobijenih sa RAASi. U ranijim ispitivanjima sigurnosti KV, krajnje tačke bubrega bile su ili sekundarne ili samo eksplorativne. Od tada je objavljeno nekoliko studija koje se bave specifičnim bubrežnim krajnjim tačkama.1,2 Ovaj pregled će naglasiti farmakologiju, sigurnost i efikasnost i ključne nalaze nedavnih ispitivanja SGLT2i, posebno empagliflozina, i najnoviji razvoj.

Farmakologija kotransportera natrij-glukoze (SGLT)

Bubrežni glomeruli normalno filtriraju približno 120-180 grama glukoze iz plazme svaki dan, ali manje od 0,5 grama se izlučuje urinom. Poznato je da se glukoza slobodno filtrira u glomerulu, a zatim reapsorbuje u proksimalnom zavijenom tubulu (PCT). Maksimalni kapacitet reapsorpcije glukoze u bubrezima (TmG) se izračunava na 375 mg/min, a glukoza se filtrira pri 125 mg/min ili 180 mg/dan, kod prosječnog čovjeka (pod pretpostavkom normalne procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR)). Štaviše, glukozurija se javlja kada glikemija prelazi 180 mg/dL kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 1 ili tipa 2, a ovaj fenomen se razvija jer filtrirano opterećenje glukozom premašuje TmG što dovodi do glukozurije.

U fiziologiji bubrega, glukoza se ne može reapsorbirati kroz zidove PCT-a, pa je potrebna pomoć transporta glukoze pomoću kotransportera prisutnih u PCT-u. Kotransporteri natrijum glukoze, SGLT1 i SGLT2, članovi su porodice gena SLC5, pododeljenja kotransportera natrijuma. SGLT1 je pretežno izražen u tankom crijevu iu manjoj mjeri u bubrezima, posebno u korteksu, dok je SGLT2 prisutan u kori bubrega.3 SGLT2 je prisutan u prvom i drugom segmentu (S1 i S2) PCT i odgovoran je za 90% reapsorpcije glukoze. SGLT1 je uglavnom prisutan u luminalnoj membrani segmenta S3.4 Ovaj kotransporter u S1 ima visok kapacitet/niski afinitet, dok u S2 i S3 ima ko-transporter glukoze/galaktoze visokog afiniteta i malog kapaciteta. SGLT proteini uključuju Na/K ATPazu pumpu lokaliziranu u bazolateralnoj membrani, što dovodi do pada unutarćelijske koncentracije natrijuma postižući gradijent natrija koji stvara nizbrdo gradijent za transport jedne molekule glukoze naspram gradijenta glukoze uzbrdo u apikalnoj membrani PCT-a. . Odnosi kotransporta natrijuma i glukoze unutar ćelije su 1:1 i 2:1 za SGLT2 i SGLT1, respektivno.5 Ovo se zatim prenosi u krv pomoću transportera glukoze, GLUT1 i GLUT2 koji su prisutni na bazolateralnoj membrani PCT.

SGLT2i su klasa lijekova koji potiču izlučivanje glukoze iz bubrega izazivajući glukozuriju, smanjujući i TmG i prag za reapsorpciju glukoze, i iako nisu prvoklasni agensi za liječenje dijabetesa tipa 2, postali su važni komponenta u liječenju pacijenata sa dijabetesom, kao i pacijenata sa srčanom insuficijencijom i CKD, kao što je opisano u nastavku

SGLT2 posreduje u reapsorpciji 90% filtrirane glukoze, međutim, SGLT2i samo povećava glukozuriju za otprilike 50% opterećenja filtriranom glukozom. Ovaj fenomen se dešava zato što SGLT1 lociran uglavnom u S2 i S3, radi ispod svog maksimalnog transportnog kapaciteta s obzirom na činjenicu da je SGLT2 već reabsorbovao 90% filtrirane glukoze.4 Dakle, kada je SGLT2 inhibiran, to rezultira isporukom veliko opterećenje glukoze na SGLT1 transporter koji je u tom trenutku u svom punom kapacitetu reapsorpcije, što može objasniti zašto vidimo manje od 50% filtrirane glukoze u urinu. Trenutno, klase lijekova SGTL2i nisu odobrene za upotrebu kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1. Postoji strah od metaboličke acidoze i moguće ketoacidoze sa izloženošću SGLT2i. Ovi pacijenti nisu uključeni u glavne studije i podaci se ne mogu ekstrapolirati na ovu grupu.

Farmakološke karakteristike empagliflozina

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 puta). Njegova bioraspoloživost je oko 75% i brzo se apsorbira nakon oralne primjene. Empagliflozin ima Tmax od 1,5 sati i veže se za proteine ​​za 86% i njegov poluvijek (T1/2) je 13 sati i eliminira se uglavnom fekalnim (40%) i bubrezima (55%). .5.

Nakon započinjanja SGLT2i obično dolazi do pada eGFR, efekta koji je reverzibilan tokom vremena ili nakon prestanka uzimanja lijeka. Nekoliko modela hiperfiltracije povezane s dijabetesom pokazalo je da povećana distalna natriureza na macula densa aktivira tubuloglomerularnu povratnu informaciju, vjerojatno putem mehanizma povezanog s adenozinom, međutim, o tome se raspravljalo drugim nalazima koji sugeriraju da je glavni učinak post-glomerularna vazodilatacija, a ne preglomerularna vazokonstrikcija.6 Ovo može objasniti praćene snižavanje efekata mikroalbuminurije koje se vide kod ovih klasa lijekova. Ostali dugoročni pozitivni efekti mogu se objasniti smanjenjem intraglomerularnog pritiska.7

U zdravih osoba se pokazalo da se empagliflozin brzo apsorbira nakon oralne primjene. Čini se da je povećanje izloženosti albuminu u urinu proporcionalno dozi u rasponu doza empagliflozina (0.5–800 mg). Slični nalazi su prijavljeni kod doza između 1 i 100 mg kod zdravih japanskih pacijenata.8 Ovi nalazi se mogu objasniti jer japanski pojedinci generalno imaju manju težinu. Također je primijećeno da kada se empagliflozin primjenjuje s hranom, dolazi do blago odložene apsorpcije, iako je Cmax bio niži pod hranjenjem nego kada se lijek davao natašte, činilo se da ovi nalazi nisu klinički značajni, a lijek može se davati uz hranu.

Prijavljeno je da se koncentracije empagliflozina u plazmi pri višim dozama, kao što je 100 mg, mogu otkriti do 72 sata. Nadalje, FDA i prema smjernicama Međunarodne konferencije o harmonizaciji (ICH)9 preporučuje da klinička ispitivanja implementiraju strategije i prikupljaju podatke u jednoj regiji kako bi se utvrdilo da li postoje razlike u etničkim faktorima u drugim regijama. Na primjer, ne postoje razlike u farmakokinetičkim parametrima između Egipćana i bijelih Nijemaca i nije potrebno prilagođavanje doze u ovim populacijama10 kada se primjenjuje 25 mg empagliflozina.

Ispitivanja hiperglikemije za Empagliflozin

Sredinom 2{13}}10, SGLT2i uključujući empagliflozin je podvrgnut kliničkim ispitivanjima kao hiperglikemijska terapija. U to vrijeme, pacijenti sa uznapredovalom CKD bili su isključeni iz ispitivanja faze 1 vezanih za sigurnost i podnošljivost.11 Odabrali smo značajna ispitivanja koja su pomogla da se utvrdi valjanost, sigurnost i efikasnost empagliflozina. Kliničko ispitivanje 2013 EMPA-REG MONO faze 3 randomiziralo je odrasle sa glikozilovanim hemoglobinom (HbA1c) 7–10% koji nisu primali prethodnu terapiju na placebo, sitagliptin ili doze empagliflozina od 10 ili 25 mg. U poređenju sa placebom, empagliflozin je smanjio A1c za 0,74 i 0,85% u zavisnosti od doze, što je bila statistički značajna razlika uporediva sa razlikom od 0,73% viđenom sa sitagliptinom. Kao sekundarne krajnje tačke efikasnosti, istraživači su otkrili da je sistolički krvni pritisak smanjen u proseku za 3,7 mmHg i da je telesna težina smanjena u proseku za 2,5 kg (u grupi sa dozom od 25 mg), što je bilo značajno u poređenju sa sitagliptinom i placebom.12 Nalaz sniženog težina je bila konzistentna u ispitivanju EMPA-REG MET iz 2014. godine, u kojem je empagliflozin dodan metforminu, sa sličnim smanjenjem težine od 2,5 kg u grupi od 25 mg.13 U ovom ispitivanju, sistolni krvni tlak kao istraživački ishod snižen je prosjek od 4,8 mmHg u grupi koja je primala dozu od 25 mg.

Nakon EMPA-REG MONO i EMPA-REG MET, dodatna ispitivanja su pokazala efikasnost empagliflozina kao dodatne terapije metforminu i sulfonilureji (EMPA-REG METSU14) i pioglitazonu (EMPA-REG PIO15), čime je SGLT2i dobro ocijenjen izbor za lijekove druge i treće linije za pacijente s dijabetesom. Značajno je da je dodatak empagliflozina sulfonilureji povećao incidencu prijavljenih hipoglikemijskih događaja, ali incidencija hipoglikemije nije povećana kada se kombinira s pioglitazonom. Obje studije su pokazale smanjenje sistolnog krvnog tlaka i tjelesne težine kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin u poređenju sa samim sulfonilureom ili pioglitazonom.

Konačna priča o uspjehu empagliflozina kao terapije hiperglikemije bila je 2015. publikacija EMPA-REG BASAL ispitivanja.16 Ova studija je uključila pacijente sa suboptimalno kontroliranim dijabetesom (HbA1c > 7%) uprkos bazalnom inzulinu i, u nekim bolesnika, istodobnu primjenu metformina ili sulfonilureje. Kod pacijenata koji su uključeni u 18. sedmici, HbA1c se smanjio za 0,7% uz dodatak empagliflozina od 25 mg u poređenju sa 0,1% u placebu. Ovaj efekat je neznatno smanjen do 78. sedmice, jer je istraživačima bilo dozvoljeno da povećaju bazalni inzulin ako je potrebno nakon 18. sedmice, ali je i dalje zabilježeno značajno poboljšanje A1c. Kao iu prethodnim studijama, dodavanje empagliflozina pokazalo je značajno smanjenje tjelesne težine pri dozama od 10 ili 25 mg, međutim statistički značajno smanjenje sistoličkog krvnog tlaka uočeno je samo pri dozi od 10 mg.

Općenito, empagliflozin se pojavio kao razumna opcija liječenja za pacijente s dijabetesom, bilo kao monoterapija, dodatna neinzulinska terapija ili kao dodatak inzulinskoj terapiji. Preporuke Američkog udruženja za dijabetes proširene su 2020. kako bi se preciziralo da pacijenti sa dijabetesom tipa 2 s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili bolešću bubrega trebaju imati SGLT2i ili GLP{4}} agonist kao dio svoje strategije za snižavanje glukoze. Treba napomenuti, međutim, da je ova preporuka dodata kao odgovor na ispitivanja (o kojima se govori kasnije) koja pokazuju poboljšani kardiovaskularni i bubrežni rizik u ovoj populaciji pacijenata.

Većina studija je pokazala povećanu incidencu infekcija urinarnog ili genitalnog trakta uz upotrebu empagliflozina, što je bila glavna kritika SGLT2i. Veoma je važno napomenuti da pacijenti sa eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Studije bubrega za SGLT2i i Empagliflozin

Prednosti SGLT2i za bubrege ranije su otkrivene u svim kardiovaskularnim studijama, kao sekundarni ishodi (EPMA REG, CANVAS18) i o njima će se raspravljati kasnije u dijelu o kardiovaskularnim bolestima ovog pregleda. Prvo ispitivanje koje se bavilo bubrežnim ishodima kao primarnim ishodom bilo je ispitivanje CREDENCE u 2{{20}}19.1 CREDENCE randomizirano 4401 pacijenata sa T2DM, CKD (eGFR 30- Manji od ili jednako 90 mL/min/1,73 m2) i albuminurija (300–5000 mg/g), koji su bili stabilni na renin– blokada angiotenzinskog sistema u trajanju od 4 sedmice ili duže za primanje kanagliflozina 100 mg ili placeba. Studija je prekinuta rano nakon privremene analize s medijanom praćenja od 2,62 godine. Kanagliflozin je izazvao 30% smanjenje relativnog rizika primarnog kompozitnog ishoda (ESKD, udvostručenje nivoa kreatinina u serumu ili smrt od bubrežnih ili kardiovaskularnih uzroka). Grupa koja je primala kanagliflozin također je imala 31% manji rizik od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (HR 0,80; 95% CI, 0,67 do 0,95; P=0.01) i hospitalizacije zbog zatajenja srca (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 do 0,80; P < 0,001).

Sa ovim jasnim dobrobitima kanagliflozina za bubrege kod pacijenata sa albuminskim CKD sa T2DM, drugo ispitivanje ishoda bubrega sa dapagliflozinom je objavljeno u 2020. DAPA-CKD je randomizirao 4304 pacijenta sa CKD (eGFR 25–75 mL/min/1,73m2), sa ili bez dijabetesa, albuminurijom (200 do 5{{ 49}}00 mg/g), koji su bili stabilni na blokadi renin-angiotenzin sistema tokom 4 sedmice ili duže da primaju dapagliflozin 10 mg ili placebo.2 Još jednom, studija je ranije prekinuta zbog efikasnosti. Grupa koja je primala dapagliflozin imala je 44% relativno smanjenje rizika od primarnog kompozita trajnog pada procijenjenog GFR-a od najmanje 50%, ESKD ili smrti od bubrežnih ili kardiovaskularnih uzroka (HR 0,56, 95% CI, 0,45 do 0,68; P < 0,001). Kardiovaskularne koristi od dapagliflozina, ili klase SGLT2i, bile su jasno očigledne sa 29% relativnog smanjenja rizika kompozitne smrti od kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacije zbog zatajenja srca. Učinak dapagliflozina bio je iznenađujuće sličan kod pacijenata sa CKD sa ili bez dijabetesa. Glavna ispitivanja s različitim SGLT2i mogu se vidjeti na Slici 1. Još jedno ispitivanje u stvarnom svijetu koje je promatralo ishode bubrega s upotrebom SGLT2i bilo je CVD-REAL 3.19 Ovo opservacijsko ispitivanje pokazalo je da je upotreba SGLT2i povezana sa smanjenim padom eGFR (razlika u nagibu za SGLT2i u odnosu na drugi lijekovi za snižavanje glukoze 1,53 mL/min/1,73 m2 godišnje, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) i niža incidencija velikih bubrežnih događaja (omjer opasnosti 0,49, 95% CI 0,35–0,60; p < 0,60) . Takođe, ovi nalazi su bili konzistentni u svim podgrupama i različitim regionima širom sveta.

Nedavno je objavljeno ispitivanje ishoda bubrega specifičnog za empagliflozin (EMPA-BUBREG).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 mL/min/ 1,73m2) sa odnosom albumin:kreatinin u urinu Veći ili jednak 200 mg/g (ili odnos protein:kreatinin veći ili jednak 3 {{30}}0 mg/g). Prosječna starost je bila 63,8 godina, 54% nije imalo istoriju DM, a srednja eGFR je bila 37,5 mL/min/1,73 m2. Uz medijan praćenja od 2,0 godine, progresija bolesti bubrega ili smrt od kardiovaskularnih uzroka dogodila se kod 432 od 3304 pacijenta (13,1%) u grupi empagliflozina i kod 558 od 3305 pacijenata (16,9%) u skupini koja je primala placebo (opasnost odnos, 0,72; 95% interval pouzdanosti [CI], 0,64 do 0,82; P < 0,001). Rezultati su također bili konzistentni među pacijentima sa i bez dijabetesa. Ovi podaci su bili uporedivi sa prethodnim dobrim rezultatima ispitivanja kanagliflozina i dapagliflozina. Ovi podaci predstavljeni su na sastanku Američke nefrološke nedjelje bubrega 2022. sa velikom pompom i uzbuđenjem.

Slika 1. Odabrana klinička ispitivanja inhibitora SGLT2 u KVB i KBB. *Važno za CV smrt ili HHF, ali ne i za MACE. Uz dozvolu Jefferson Triozzija. Dostupno na: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Skraćenice: ASCVD, aterosklerotična kardiovaskularna bolest; T2DM, dijabetes melitus tipa 2; CKD, hronična bolest bubrega; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije; CV, kardiovaskularni; MI, infarkt miokarda; SCr, kreatinin u serumu; ESKD, krajnje stanje bolesti bubrega; HF, zatajenje srca; GDMT, medicinska terapija usmjerena na smjernice; MACE, veliki neželjeni srčani događaji; HHF, hospitalizacija zbog zatajenja srca.

SGLT2 inhibitori postaju i trebali bi biti tretman prve linije, zajedno s RAAS blokatorima, za liječenje pacijenata sa CKD s obzirom na njihove kardiorenalne prednosti. Njihova sigurnost i dalje se potvrđuje s više velikih randomiziranih studija. Konkretno, pitanje amputacije i prijeloma koji su ranije viđeni u ispitivanju CANVAS, sada je u skladu s placebom u ispitivanju DAPA-CKD i EMPA-KIDNEY. Mikotične infekcije i infekcije urinarnog trakta ostaju problem, ali bolji skrining i praćenje sa iskustvom upotrebe u stvarnom svijetu trebali bi učiniti ove probleme rjeđima.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop