Nove strategije u nefrologiji: šta očekivati ​​od budućnosti?

SAŽETAKHronična bolest bubrega(CKD) postat će peti globalni slučaj smrti do 2040. Njegov najveći utjecaj je na preranu smrtnost, ali broj osoba saotkazivanja bubregapotreba za nadomjesnom bubrežnom terapijom (RRT) također dramatično raste. Trenutni RRT je suboptimalan zbog nedostatka donatora bubrega i loših ishoda povezanih s hemodijalizom i peritonealnom dijalizom. Njega bubrega treba revoluciju. U ovom pregledu pružamo ažurirane informacije o novim saznanjima i tehnologijama koje će omogućiti raniju dijagnozu CKD-a, rješavanje trenutne takozvane slijepe mrlje (npr. snimanje i biomarkeri) i poboljšati terapije zamjene bubrega (nosivi umjetni bubrezi, ksenotransplantacija, stabljika ćelijske terapije, bioinženjering i bio-vještački bubrezi).

Ključne riječi:vještački bubreg, bioinženjering,hronična bolest bubrega, inducirane pluripotentne matične ćelije, ksenotransplantacija

KLIKNITE OVDJE DA ZNATE CISTANCHE ZA LIJEČENJE CKD

UVOD

U svijetu trenutno ima 850 miliona ljudihronična bolest bubrega(CKD), iCKDpredviđa se da će postati peti globalni uzrok smrti do 2040. godine i drugi uzrok smrti u zemljama s dugim životnim vijekom do 2100. godine [1]. Štaviše, CKD je vodeće hronično stanje sa povećanom incidencom, prevalencijom i ukupnim uticajem na zdravlje. Terminalni stadijum CKD-a koji se naziva završna bubrežna bolest (ESRD) ili zatajenje bubrega, definiran je procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR) ispod 15 mL/min/1,73 m2 od strane bolesti bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) , koji pogađa otprilike 800 000 pacijenata u SAD-u (71% na dijalizi i 29% sa transplantacijom bubrega) [2], dok je u Evropi procijenjena populacija ESRD-a preko 1 milion ljudi, sa značajnim varijacijama u pojedinim zemljama [3, 4].

Transplantaciju bubrega prvi je izveo dr. Joseph Murray 1954. godine i trenutni je zlatni standard za liječenje. Međutim, još uvijek ima manje donatora od onih koji se neumorno povećavaju na listi čekanja [5]. Kroničnu hemodijalizu uveo je 1960. godine dr Belding Scribner, i uprkos tome što je glavni oblik bubrežne nadomjesne terapije (RRT), ona je povezana s brojnim kratkoročnim i dugoročnim komplikacijama. Važno je da je očekivani životni vijek pacijenata na dijalizi u dvadesetim godinama 40 godina kraći nego u općoj populaciji [6]. Peritonealna dijaliza se rjeđe koristi, a osim specifičnih komplikacija (peritonitis, celulitis, metabolički poremećaji) ograničena je gotovo neumoljivim membranskim zatajenjem [7].kraće nego za opću populaciju [6]. Peritonealna dijaliza se rjeđe koristi, a osim specifičnih komplikacija (peritonitis, celulitis, metabolički poremećaji) ograničena je gotovo neumoljivim zatajenjem membrane [7].

Slika 1: Opšti pregled novih strategija u nefrologiji. (Dijagnostika će biti detaljnije razrađena na slici 2.)

Dakle, sveukupno, liječenje pacijenata sa ESRD-om ostaje neoptimalno, zbog nedostatka donatora bubrega i višestrukih značajnih komplikacija povezanih s oba modaliteta dijalize, iako su mnoge alternative razmatrane tokom godina. Neki od nedavnih događaja imaju potencijal da revolucionišu oblast nefrologije u narednim decenijama. Osim toga, veliki dio pacijenata sa CKD, posebno onih sa stadijumom 2 i 3 stadijuma CKD, su starije osobe kojima nikada neće biti potreban bilo koji oblik nadomjesne bubrežne terapije, uglavnom jer ovi pacijenti umiru ranije od kardiovaskularnih bolesti. Dakle, realno povećanje potrebe za RRT je mnogo manje. Glavne prednosti novih lijekova kao što su inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT2) i antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) su u ovoj grupi pacijenata sa bubrežnom bolešću.

U ovom pregledu, cilj nam je opisati nove dijagnostičke metode u nefrologiji, kao što su napredak u snimanju bubrega i modaliteti koji se koriste za procjenu bubrežne funkcije, kao i nove terapijske pristupe bolesti bubrega, uključujući nosive umjetne bubrege, ksenotransplantaciju, izvore matičnih stanica. terapije, modeli bioinženjeringa i lijekovi u porastu (slika 1).

NOVE DIJAGNOSTIČKE METODE

Nove dijagnostičke metode koje bi omogućile raniju dijagnozu CKD su nezadovoljena klinička potreba. Oslanjanje na trenutni prag eGFR za dijagnozu CKD-a znači da je do trenutka kada se CKD dijagnosticira, izgubljeno više od 50% funkcionalne mase bubrega i da je kombinovani rizik od napredovanja CKD-a i prerane smrti već povećan za oko 2- do 7- puta, dok trenutne intervencije smanjuju rizik od neželjenih ishoda za 20%–40% [8, 9]; drugim riječima, dijagnoza je prekasna. Dok se CKD može dijagnosticirati ranije na osnovu visokih vrijednosti albuminurije, većina pacijenata napreduje u CKD kategoriju G3 uz fiziološku albuminuriju, o čemu svjedoče epidemiološki podaci koji pokazuju da je G3 najčešća kategorija CKD [10], odnosno albuminurija nije dozvoljavala ranija dijagnoza (tj. G1 ili G2) za većinu pacijenata koji su napredovali u G3. Ovaj subklinički stadij progresije CKD-a, koji može trajati decenijama, o čemu svjedoče oni oblici CKD-a kod kojih imamo alat koji omogućava raniju dijagnozu (npr. ultrazvuk za autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega) je zapravo slijepa mrlja za dijagnozu CKD [11 –13]. Proučava se nekoliko pristupa za rješavanje slijepe tačke u CKD, uglavnom koristeći snimanje i procjenu biomarkera u biološkim tekućinama (slika 2).

Snimanje: procjena broja nefrona kao determinante bolesti bubrega i fibroze bubrega

Tehnike snimanja imaju prednost što su neinvazivne i stoga se mogu bezbedno ponoviti za procenu promena, dajući informacije za oba bubrega i potencijalno kombinujući funkcionalne sa morfološkim informacijama. Najzanimljiviji napredak odnosi se na procjenu broja nefrona, ukupnih funkcija bubrega, fibroze i nove funkcionalne magnetne rezonancije (MRI), kao i ultrazvučne tehnike kao što su difuzijsko ponderisane MRI (DWI ili DW-MRI), nivo oksigenacije krvi –zavisna MRI (BOLD-MRI), perfuziona MRI, hiperpolarizovana (HP) karbonska 13 MRI (13C MRI) i ultrazvuk sa kontrastom (CEUS).

Funkcionalni broj nefrona smatra se važnom determinantom zdravlja bubrega i podložnosti bolestima tokom života [14, 15]. Kod ljudi, broj nefrona uvelike varira, a niska obdarenost nefrona pri rođenju i/ili gubitak nefrona tokom života snažno je povezana sa bolešću bubrega [15]. Nove tehnologije za mjerenje broja nefrona su u razvoju, a funkcionalni broj nefrona ima potencijal da se koristi kao klinički biomarker [14]. Nefronski broj, kada se koristi kao biomarker, može pružiti važne informacije u vezi s progresijom bubrežne bolesti i omogućiti rano otkrivanje pojave CKD ili procjenu oporavka nakon akutne ozljede bubrega, poboljšati evaluaciju i procjenu organa donora, predvidjeti vrijeme preživljavanja transplantata, predvidjeti rizik od nefrotoksičnosti izazvane lijekovima, te pomažu u razvoju strategija za doziranje i testiranje toksičnosti za širok spektar terapijskih lijekova [14].

Predložene su nove metode za mjerenje broja nefrona ex vivo u intaktnom bubregu: MRI sa kationskim feritinom (CFE-MRI) [16], mikroskopija sa svjetlosnim listovima nakon optičkog čišćenja [17] i kompjuterska tomografija (CT) [18]. Međutim, upotreba ovih alata in vivo i u klinikama zahtijeva da budu nedestruktivni i relativno neinvazivni, a do sada se in vivo koristio samo CFE-MRI [14].

CFE-MRI koristi feritin ispunjen željeznim oksidom [14]. Nakon intravenske injekcije, feritin je kationiziran i vezan za bazalnu membranu glomerula. Akumulacija feritina u glomerulima omogućava njegovu detekciju, mapiranje cijelog bubrega in vivo i ko-lokalizaciju glomerula s drugim strukturama kao što je mikrovaskulatura. Kako bi se podržalo korištenje nefronskog broja kao kliničkog parametra, kationizirana molekula feritina CFE-MRI je modificirana da formira radioaktivno obilježeni kationski feritin (RadioCF), radiotracer koji se koristi u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET) za mapiranje funkcionalnih glomerula in vivo u bubreg [19]. RadioCF-PET precizno kvantificira masu nefrona kod životinja i ima potencijal za kliničku translaciju [19]. Radio-CF nastaje integracijom radioizotopa Cu-64 u kationski feritin (CF) i pokazalo se da veže funkcionalne glomerule kada se daje intravenozno [19]. RadioCF PET može mapirati i izmjeriti područja funkcionalnog gubitka nefrona, što ga čini dijagnostičkim alatom koji također može predvidjeti progresiju CKD [14].

Slika 2: Nove dijagnostičke metode u nefrologiji. CFE-MRI: MRI sa kationskim feritinom; RadioCF-PET: radioaktivno označena kationska feritin-pozitronska emisijska tomografija; CKD: hronična bolest bubrega; AKI:akutna povreda bubrega; GBM: glomerularna bazalna membrana; KRIS: Inflamatorni potpis za rizik od bubrega; THSD7A: domen trom bospondin tipa-1 – koji sadrži 7A antitela; NAD: nikotinamid adenin dinukleotid; FAT1: glomerularni antigen-protokadherin FAT1; ESRD: krajnji stadijum bubrežne bolesti; DKD: dijabetička bolest bubrega; HST: transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; PCX: podokaliksin; KIM-1: molekul povrede bubrega 1; TNF- : faktor nekroze tumora- ; 8-OHdG: 8-okso-7,8-dihidro- 2 -deoksiguanozin; L-FABP: protein koji vezuje masne kiseline tipa jetre; IGFBP-7: protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu-7; TIMP-2: tkivni inhibitor metaloproteaze-2; DIKI: ozljeda bubrega uzrokovana lijekovima; CNA35-CT: adhezioni protein koji vezuje kolagen-35 CT; MRI na bazi ESMA: MRI sa kontrastnim agensom specifičnim za elastin; DW-MRI: difuzno-ponderisana MRI; BOLD-MRI: MRI zavisno od nivoa kiseonika u krvi; HP-13C MRI: hiperpolarizovani ugljenik 13 MRI; znak plus: prednosti; znak minus: nedostaci/ograničenja (označeno crvenom bojom).

MRI se koristi za procjenu funkcionalnog statusa oba bubrega. Multiparametarski MRI može procijeniti različite aspekte funkcije bubrega i vaskularizacije [20]. Novi modalitet snimanja je MRI natrijuma. U poređenju sa "normalnim MRI", koji predstavlja mapu atoma vodonika u telu, natrijum MRI je mapa atoma natrijuma u telu. Bubreg ima osnovni gradijent koncentracije natrijuma od korteksa do medule (kortikomedularni natrijuma gradijent) [21, 22]. Prva studija MR natrijuma na ljudskim bubrezima pokazala je da se gradijent natrijuma linearno povećava od korteksa do medule, što je praćeno linearnim smanjenjem do bubrežne karlice [23, 24]. Iako su promjene u gradijentu natrijuma dokazane u više kliničkih i pretkliničkih ispitivanja, tehnika MRI natrijuma je daleko od toga da se integrira u kliničku praksu [25-27] uglavnom zbog troškova i tehničkih faktora uključenih u rekalibraciju i rad MRI-a. . Dodatni veliki nedostatak ove tehnike za sada je nedostatak adekvatne karakterizacije nalaza u različitim stadijumima CKD i kod različitih bolesti bubrega.

Osmišljene su specifične tehnike za procjenu fibroze bubrega i njene dinamike u oba bubrega istovremeno in vivo [28]. To uključuje fluorescentni CNA35 CT, koji koristi prednost peptida koji se vezuje za kolagen, i molekularni MRI elastina baziran na elastin-specifičnom kontrastnom agensu (ESMA) [28]. Na primjer, adhezioni protein koji vezuje kolagen (CNA35) koji ima avisok afinitet prema tipuI i III molekuli kolagena korišteni su kao alat za vizualizaciju taloženja kolagena kod miševa i imaju potencijal da se koriste kod ljudi kao neinvazivna metoda procjene fibroze [29, 30]. S druge strane, MRI zasnovan na ESMA, koji je mali peptid specifičan za elastin, komponentu ekstracelularnog matriksa, pokazao je da demonstrira fibrozu bubrega na mišjim modelima, kao i efikasnost antifibrotskih terapija [31]. Ove tehnike će na kraju također testirati potencijalni utjecaj antifibrotičnih terapija, trenutne nezadovoljene potrebe.

Osim toga, nove tehnike magnetne rezonance omogućavaju generiranje biomarkera za snimanje koji mogu poboljšati liječenje bubrežnih bolesti [20]. MRI omogućava mjerenje volumena bubrega, protoka krvi u bubrežnim arterijama, sadržaja vode u bubregu i oksigenacije tkiva [20]. DWI, ili DW-MRI, može otkriti pomicanje molekula vode unutar strukture tkiva [20]. Ova tehnika može informisati o bilo kakvim promjenama u mikrostrukturi bubrega kao što su renalna fibroza, ćelijska infiltracija (upalna ili tumorska) ili edem, kao i promjene u bubrežnoj perfuziji i upravljanju vodom u tubularnom odjeljku [20]. BOLD-MRI, koji mjeri nivoe deoksihemoglobina u bubrežnom tkivu voksel po voksel, obećavajuća je tehnika za praćenje oksigenacije bubrežnog tkiva kod ljudi [32]. Omogućava praćenje promjena u oksigenaciji bubrega ili promjena u mikrostrukturi kapilarnog korita. Osim toga, T2 mijenja nekoliko drugih faktora kao što su status hidratacije, natrijum u ishrani i efekti osjetljivosti [20]. Osim toga, HP 13C MRI je potencijalno sredstvo, koje se trenutno ne koristi u klinici, za neinvazivnu procjenu oksidativnog stresa i aktivnosti mitohondrijalne piruvat dehidrogenaze nakon renalne ishemije-reperfuzijske ozljede [33].

Nadalje, CEUS je obećavajući modalitet snimanja bubrežnih lezija. CEUS nema nefrotoksičnost, jonizujuće zračenje i ima sposobnost da brzo iu realnom vremenu procijeni obrazac poboljšanja bubrežnih lezija [34]. Neke od dobro definiranih primjena CEUS-a su diferencijacija solidnih tumora, pseudo lezija i složenih cista; karakterizacija složenih cista različitih malignih potencijala; i evaluacija ablacije tumora [34]. Kontrastni agensi mikromehurića su bezbedni sa retkim neželjenim reakcijama [34].

Ovi pristupi su obećavajući alati za procjenu broja nefrona, različitih funkcija bubrega i fibroze bubrega i mogu se prenijeti na kliničku upotrebu ako se uspostave njihova sigurnost, djelotvornost i regulatorni zahtjevi.

Biomarkeri bioloških tečnosti

Proteomika i metabolomika su nedavno testirani u polju nefrologije sa intrigantnim i obećavajućim rezultatima. U nekim slučajevima, sami proteomski ili metabolomski potpisi se koriste kao biomarkeri. U drugim, to su alati koji se koriste za identifikaciju pojedinačnih biomarkera koji se zatim procjenjuju korištenjem konvencionalnijih tehnika. Osim toga, i RNK i DNK u biološkim tekućinama mogu poslužiti kao biomarkeri. Ovi biomarkeri bi trebali dobro korelirati s bubrežnom bolešću, histopatologijom, progresijom, ishodima ili ranom bolešću i omogućiti brza, neinvazivna i specifična mjerenja s visokom osjetljivošću i specifičnošću.

Proteomska i metabolomska analiza za detekciju biomarkera

Pontillo i Mischak identifikovali su 273 urinarna peptida koji se razlikuju između pacijenata sa CKD i zdravih ispitanika, odnosno marker CKD273 koji uključuje fragmente kolagena i proteina uključenih u upalu i popravku tkiva, koristeći kapilarnu elektroforezu-masenu spektroskopiju (CE-MS) na 230 bolesnika sa CKD i 379 kontrolnih ispitanika [35, 36]. Dalja istraživanja su implicirala potencijalnu superiornost CKD73 u predviđanju i dijagnozi CKD u odnosu na tradicionalne markere što je dovelo do pisma podrške američke Uprave za hranu i lijekove (FDA). Prema presječnoj studiji sprovedenoj na 1990 učesnika, CKD273 je bio bolji od tradicionalnih markera i korelirao je bolje od albuminurije sa eGFR i bolje predviđao brzu progresiju CKD [37]. Slični nalazi su primijećeni u drugoj studiji sprovedenoj na 2087 učesnika, u kojoj je CKD273 dodat predviđanju CKD G3 nakon što je uračunat osnovni eGFR, albuminuriju i kovarijable [38]. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju kod dijabetičara bez albuminske urije, CKD273 je predvidio razvoj albuminurije [39]. Nadalje, ista CE-MS analiza jednog uzorka urina može se koristiti za izvođenje drugih peptidomskih markera koji predviđaju brzi gubitak eGFR-a bolje od albuminurije kod pacijenata koji ne ispunjavaju trenutne eGFR kriterije za CKD (tj. može omogućiti raniju dijagnozu). CKD nego albuminurija) [40], ili koreliraju s fibrozom bubrega otkrivenom u biopsiji bubrega [41] ili pružaju informacije o osnovnom uzroku CKD i njegovoj prognozi [42, 43].

Inflamatorni potpis rizika za bubreg (KRIS) uključuje 17 proteina koji su direktno uključeni u upalu i koreliraju sa 10-godišnjim rizikom od ESRD-a kod dijabetesne bolesti bubrega [44]. U ovoj studiji, 194 cirkulirajuća inflamatorna proteina procijenjena su u tri različite kohorte koje se sastoje od pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i 2, otkrivajući da je 17 novih proteina obogaćenih za članove superfamilije TNF receptora povezano s ranim i kasnim padom bubrežne funkcije što dovodi do ESRD-a kod dijabetičara. . Iako glavni izvor ovih KRIS proteina, za koji se pretpostavlja da su bela krvna zrnca, tek treba da se utvrdi, izgleda da je njihov izgled godinama prije početka ESRD-a povezan s prekomjernom proizvodnjom, a ne s poremećenim bubrežnim klirensom. Pored svoje prediktivne uloge u ESRD-u, KRIS proteini pružaju potencijalnu terapijsku intervencijsku tačku kao što je dokazano kliničkim ispitivanjem provedenim u jednoj od te tri grupe koje pokazuju pad albuminurije u skladu sa padom KRIS proteina kao odgovor na {{7} }sedmično ispitivanje sa 4 mg baricitiniba, inhibitora JAK-1/2 [45]. Osim toga, određeni metaboliti nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) nedavno su povezani s rizikom od akutne ozljede bubrega (AKI) [46].

U toku je više kliničkih ispitivanja (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145) koja istražuju ulogu proteomike i metabolomike u polju nefrologije. Međutim, ova ispitivanja bi trebala pokazati da proteomički ili metabolomički biomarkeri nude dodatne informacije u odnosu na konvencionalne biomarkere koji su klinički relevantni i mogu promijeniti terapijsko donošenje odluka na isplativ način. Važno je naglasiti da studije koje istražuju nove biomarkere ne zahtijevaju samo detekciju već i nezavisnu (drugu) validacijsku kohortu.

U toku je više kliničkih ispitivanja (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145) koja istražuju ulogu proteomike i metabolomike u polju nefrologije. Međutim, ova ispitivanja bi trebala pokazati da proteomički ili metabolomički biomarkeri nude dodatne informacije u odnosu na konvencionalne biomarkere koji su klinički relevantni i mogu promijeniti terapijsko donošenje odluka na isplativ način. Važno je naglasiti da studije koje istražuju nove biomarkere ne zahtijevaju samo detekciju već i nezavisnu (drugu) validacijsku kohortu.

Osim toga, nedavno je identificirano više novih biomarkera, ponekad koristeći proteomiku, iako su u različitim fazama prevođenja u kliniku [47]. Posljednjih godina pojavilo se više od 40 potencijalnih biomarkera i većina se može razvrstati na osnovu njihove povezanosti sa karakteristikama kao što su glomerularna ozljeda [pokaliksin (PCX)], ozljeda tubula [molekula ozljede bubrega 1 (KIM-1)], upala [faktor nekroze tumora- (TNF-), TNF receptori-1 i -2) [48]] i oksidativni stres [8-okso- 7,8-dihidro - 2 -deoksigvanozin (8-OHdG)] [47]. CKD biomarkeri se mogu identifikovati raznim konvencionalnim metodama kao što su fluorescentni imunotest na čvrstoj fazi, tečna hromatografija-masena spektrometrija, tečna hromatografija-masena spektrometrija, tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) i enzimski imunosorbentni test (ELISA) [ 47]. Osim toga, mikrofluidika omogućava kratko vrijeme obrade uzoraka zajedno s malim otiskom, automatiziranim radom i visokim stupnjem fleksibilnosti, a potencijalno može ponuditi robustan, isplativ i jednostavan za rukovanje instrument za ranu dijagnozu CKD i drugih patoloških stanja. događaji [47].

Membranska nefropatija je najčešći uzrok nefrotskog sindroma kod odraslih i pacijenata s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (HST). Nedavno je identificiran nalet autoantigena, nakon opisa antitela na anti-fosfolipazu A2 receptor (PLA2R), biomarkera koji prema smjernicama sada može zamijeniti biopsiju bubrega kod pacijenata sa membranskom nefropatijom [49]. Anti-protokadherin FAT1 antitijela se nalaze u preko 80% slučajeva membranske nefropatije nakon HST-a [50]. Pacijenti sa primarnom membranskom nefropatijom negativnom na anti-PLA2R antitijelo mogu imati anti-trombospondinski tip-1 domen koji sadrži 7A antitijela [51, 52]. Dodatno, anti-nefrinska antitijela su otkrivena serološkim i imunohistohemijskim studijama u podskupini pacijenata s minimalnim promjenama dokazanim biopsijom [53].

Polje biomarkera AKI je takođe veoma aktivno; Testiranje proteina koji vezuje faktor rasta nalik insulinu u urinu-7 (IGFBP-7) i tkivni inhibitor metaloproteaze-2 (TIMP-2) su sada u kliničkoj upotrebi pod brendom Nefrocheck [47, 54]. Tubularna ozljeda bubrega rezultira oslobađanjem biomarkera krvi i urina [55]. Urinarni KIM-1, protein koji vezuje masne kiseline tipa jetre (L-FABP), IGFBP-7 i TIMP-2 se oslobađaju iz proksimalnog tubula, dok se uromodulin (UMOD) luči iz Henleova petlja i lipokalin povezan sa neutrofilnom želatinazom (NGAL) potiče iz distalnih tubula [55]. Ovi biomarkeri mogu potencijalno lokalizirati specifične segmente ozlijeđenih tubula. Biomarkeri uključeni u upalu, popravku i fibrozu [55] također mogu predvidjeti prijelaz sa AKI na CKD, pomoći u razlikovanju disfunkcije bubrega i ozljede, usmjeravati upravljanje AKI i poboljšati dijagnozu bolesti kao što je akutni intersticijski nefritis [55]. Nadalje, neki biomarkeri su spremni za upotrebu u kliničkim ispitivanjima AKI i mogu voditi upravljanje u određenim kliničkim okruženjima. Projekat Kidney Precision Medicine je stalni napor da se izgradi atlas bubrežnog tkiva i poveća upotreba biomarkera za procjenu zdravlja nefrona [55].

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop