Šta su radioprotektori za zračenje?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Dio Ⅰ: Istraživanje radioprotektora

Prethodna istraživanja su pokazala da polifenoli koji se nalaze u prirodnoj hrani (kao što je grožđe) imaju potencijal da djeluju kaoradioprotektant. Dok su se prethodne studije fokusirale na ekstrakte hrane, Andrade et al. [46] želio je znati da li suplementacija cjelovitom hranom pružaradioprotektivniefekti kod pacova koji koriste sok od crnog grožđa. Pacovi su hranjeni grožđem i pili sok od crnog grožđa ili placebo 6 dana prije i 15 dana nakon rendgenskog snimanja od 6 Gyzračenje. Pacovi hranjeni sokom od crnog grožđa pokazali su smanjenje peroksidacije lipida, povećanje jetrene superoksid dismutaze i povećanje aktivnosti glutation peroksidaze [46]. Također su otkrili da suplementacija sokom od crnog grožđa dovodi do smanjenog nivoa glutationa kao kod neozračenih pacova [46]. Zaključili su da je ad libitum uzimanje soka od crnog grožđa prije i poslije rendgenskog snimanjaradijacijesmanjuje peroksidaciju lipida u jetri, povećava aktivnost superoksid dismutaze i povećava nivoe glutationa kao kod dodataka ekstraktima hrane [46]. Ovi rezultati upućuju na to da suplementacija prehrani s hranom bogatom antioksidansima može igrati ulogu u smanjenjuradijacije-indukovano oštećenje DNK.

Cistanchetubulosa ima mnogo efekata, kliknite ovde da saznate više

U drugoj studiji koja je istraživalaradioprotektivniefekti fenolnih glikozida, Chu et al. [47] proveli su studiju kako bi procijenili efekte fenetil estera kafeinske kiseline (CAPE) na gornji dio abdomenaradijacijeizloženost pacovima. Izložili su pacove 30 Gyradijacijeu gornji abdomen nakon liječenja CAPE-om. Otkrili su da štakori tretirani CAPE imaju značajno manje histoloških promjena, niže razine ALT i AST, što sugerira da bi CAPE mogao zaštititi odradijacije-indukovano oštećenje jetre [47]. Otkrili su da CAPE predtretman povećava aktivnost superoksid dismutaze i glutationa, sugerirajući da su zaštitni efekti CAPE uzrokovani (barem djelomično) balansiranjem prooksidativnih i antioksidativnih reakcija u tkivu jetre [47]. Ozračene kontrole su također imale povećanje nuklearnog transporta NF-kB p65 (centralni posrednik imunološkog odgovora), međutim, štakori koji su prethodno tretirani CAPE inhibirali su sposobnost NF-kB da djeluje kao transkripcijski faktor, smanjujući tako kaskadu upalnog odgovora zbogradijacije[47]. Kao što se i očekivalo, došlo je i do smanjenog nivoa ekspresije TNF- i ICAM-1 kroz depresiju aktivacije NF-kB [47]. Konačno, došlo je do ukupnog smanjenja apoptoze hepatocita prethodno tretiranih CAPE-om, što sugerira da može imati anti-apoptotička svojstva [47].

U jednoj studiji, Zhang et al. [48] ​​su pokazali da su ozračeni pacovi prethodno tretirani kukoaminom Azračenjepokazalo smanjenje apoptoze ovisno o dozi. Preciznije, ovi štakori su pokazali dozno-zavisno povećanje anti-apoptotičkih medijatora (kao što je BCL2) i smanjenje pro-apoptotičkih medijatora (kao što su BAX i kaspaza-3), kao i povećane koncentracije antioksidansa poput superoksid dismutaze i katalaze [ 48]. Ortiz et al. [49] proveli su studiju za procjenu učinka melatonina na ozračenu oralnu sluznicu štakora. Melatonin gelovi različitih koncentracija se zatim topikalno nanose na oralnu sluznicu prijeradijacijeizloženost. 3 posto melatonin gela je na kraju pokazao najbolje rezultate u smanjenju mukozitisa [49]. Eseji i studije na jezicima ozračenih štakora pokazali su da proizvodnja mitohondrijalnih ROS igra ulogu u mukozitisu i da je pod utjecajem aktivacije NF-kappa-B i NLRP3 (poznato je da oba aktiviraju upalne puteve koji povećavaju ekspresiju gena odgovornih za izazivanje mukozitisa ) [49]. Autori su zaključili da je vjerovatna veza između oštećenja mitohondrija i aktivacije urođenog imunog sistema, što može doprinijeti razvoju mukozitisa [49]. Budući da melatonin djeluje protuupalno modificirajući ekspresiju NFkB i NLRP3, može biti obećavajući kandidat kaoradioprotektivnisredstvo protiv oralnog mukozitisa [49]. Druga istraživanja su pokazala da melatonin može povećati ekspresiju antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza i glutation peroksidaza [50, 51].

Sridharan et al. [52] proveli su studiju koja je proučavala tokotrienol, analog vitamina E, i njegovu sposobnost smanjenjaradijacije-indukovano oštećenje srca kod pacova. U svom eksperimentu, dali su štakorima visoku dozu tokotrienola putem oralne sonde ili kontrole 24 h prije lokalnog srcazračenje. Nakon prethodnog tretmana, zračili su pacove visokom lokaliziranom dozomradijacijenjihovim srcima. Otkrili su da pacovi koji su prethodno tretirani tokotrienolom nisu imali značajno povišen odnos Bax/BCL2 u poređenju sa neozračenim kontrolama [52]. Također su otkrili da mitohondrije pacova prethodno tretiranih tokotrienolom održavaju potencijal mitohondrijalne membrane bez povećanja otoka koji se obično vidi u ćelijskoj smrti [52]. Grupe liječene tokotrienolom također su pokazale značajno smanjene nivoe cijepane kaspaze 3 nakon 2 i 28 sedmica [52]. Da bi bolje razumjeli mehanizam, autori su izmjerili nivoe redukovanog glutationa (GSH) i oksidiranog glutationa (GSSG) i izračunali GHS/GSSG omjer (sa smanjenim omjerom koji ukazuje na značajan oksidativni stres) [52]. Otkrili su da pacovi koji su prethodno tretirani tokotrienolom pokazuju GSH/GSSG omjere koji se nisu značajno razlikovali od neozračenih kontrola, što sugerira ukupno smanjenje oksidativnog stresa koji može dovesti do zaštitnih efekata protiv oštećenja mitohondrija [52]. Zaključili su da tokotrienol prijeradijacijebio efikasan u održavanju proapoptotičkog nivoa Baxa i anti-apoptotičkog Bcl2, vjerovatno zbog smanjenog oksidativnog stresa [52]

Vasil'eva et al. [53] proveli su studiju za procjenuradioprotektivniefekti alfa-tokoferol acetata (TA), askorbinske kiseline (AA) ili kombinacije ovih agenasa kod pacova. Otkrili su da je kombinacija TA i AA primijenjena prije i poslijeradijaciještitio koštanu srž odradijacije-indukovane promjene [53]. Iako je kombinacija TA i AA smanjila štetu, oba lijeka se primjenjuju odvojeno prije ili poslijezračenjenisu uticali na učestalost hromozomskih aberacija u poređenju sa kontrolama, što sugeriše da agensi koji deluju sami ne nuderadioprotektivniefekti[53]. Kombinacije TA i AA dale su zajedno 1 h ili 10 min prije i 10 min ili 3 h nakon toga značajno smanjile učestalost hromozomskih aberacija za 2-2,5 puta u poređenju sa kontrolama [53]. S obzirom da su kombinacije TA i AA pokazale aradioprotektivni efekat, autori su pretpostavili da dva antioksidansa mogu imati sinergistički ili antioksidativni regenerativni učinak [53].

Budući da su prethodne studije sugerirale da se pokazalo da polni hormoni poput estrogena imaju neuroprotektivna svojstva na životinjskim modelima s fokalnom i globalnom cerebralnom ishemijom, Caceres et al. [54] proveli su eksperiment kako bi procijenili kakve efekte 17 -estradiol ima na hipokampus novorođenih štakora izloženih jonizujućimradijacije. U svom eksperimentu, randomizirali su štakore u dvije kategorije, liječene estrogenom i placebo. Oni su dalje podijelili grupu za liječenje estrogenom na tretiranu prije i poslijeradijacijeizloženost. Štakori su bili izloženi visokim dozama rendgenskih zraka između 24 i 48 sati nakon rođenja. Procijenjeni su nivoi ROS u hipokampu i aktivnost protein kinaze C, pošto ROS imaju poznate aktivatore PKC [54]. Otkrili su da su pacovi ranije davali estrogenzračenjeimale normalne nivoe hipokampalnog ROS-a u poređenju sa kontrolama, što sugeriše da estrogen može uticati na ublažavanje stvaranja i širenja slobodnih radikala [54]. Autori su predložili da 17 -estradiol može djelovati putem antioksidativnog mehanizma, čime se smanjuje razmnožavanje reaktivnih vrsta kiseonika. Dalje su predložili da visoki nivoi estrogena mogu djelovati kao direktni čistač slobodnih radikala [54]. Stoga je zaključeno da 17 -estradiol može smanjiti oštećenje DNK uzrokovano jonizacijomradijacijesmanjenjem propitacije reaktivnih vrsta kisika i smanjenjem dostupnih slobodnih radikala koji bi mogli stupiti u interakciju s DNK [46]. Iako 17 -estradiol može smanjiti ROS, primjena nije uspjela spriječiti povećanje aktivnosti protein kinaze C [54]. Autori su predložili da je to možda zbog diferencijalne regulacije izoforma PCK [54]. Preliminarni podaci pokazuju da ROS povećava nivoe PKC-B1. Autori sugeriraju da 17 -estradiol još uvijek može drugačije regulisati PKC izozime, što povećava neke dok smanjuje druge, što rezultira malom ukupnom promjenom aktivnosti PKC [54], međutim potrebna su buduća istraživanja kako bi se potvrdila ova tvrdnja [54].

Huang et al. [55] proveli su eksperiment koristeći amifostin (radioprotektor koji je trenutno dostupan u kliničkoj praksi) 30 minuta prije smrtonosne doze za cijeli abdomenradijacijekod Sprague-Dawley pacova. Neki pacovi su žrtvovani da bi se odredila ekspresija p53 i preživljavanje ćelija kripte, a drugi su uočeni da odrede promene u preživljavanju na osnovu davanja amifostina. Pacovi kojima je davan amifostin imali su poboljšanu stopu preživljavanja, sa ukupnom stopom preživljavanja od 90 posto (u poređenju sa 0 posto u kontrolnim grupama) [55]. Zanimljivo je da štakori kojima su davani inhibitori p53 i amifostin nisu imali poboljšano preživljavanje u poređenju sa kontrolama, što sugerira da amifostin djeluje (barem djelomično) putem mehanizma ovisnog o p53 [55]. Autori su otkrili da primjena amifostina značajno povećava akumulaciju p53 u jezgru [55]. Dodatno, štakori koji su primali amifostin imali su smanjeno oštećenje sluzokože, poboljšanu regeneraciju i poboljšano preživljavanje ćelija kripte u odnosu na kontrolne grupe [55]. Kao i stope preživljavanja, pacovima je davan inhibitor p53 i amifostin nije imao poboljšano preživljavanje sluzokože, regeneraciju i preživljavanje ćelija kripte [55]. Autori predlažu da amifostin može pojačati p53-zavisne zaštitne efekte povećanjem nuklearne akumulacije, inhibiranjem degradacije i indukcijom faktora transkripcije koji se odnose na ekspresiju p53 [55].

In vivo: čovek

U publikaciji iz 2017. Velauthapillai et al. [56] proveli su prospektivno kontrolisano ispitivanje kako bi procenili efikasnost oralnih antioksidativnih pilula sa više agenasa kao radioprotektanta. Ova pilula je sadržavala askorbat, NAC, lipoičnu kiselinu i beta karoten [56]. Pacijenti u studiji primili su pilulu prije klinički indiciranih Tc99 m skeniranja za stadijaciju raka. Broj DNK DSB-a procijenjen je i prije i nakon snimanja gledanjem gH2AX žarišta u mononuklearnim ćelijama krvi. Osnovni nivo oštećenja DNK bio je sličan između liječenih i kontrolnih grupa prije skeniranja kostiju [56]. Iako uzorak nije bio velik, (pet u liječenoj i pet u kontrolnoj grupi) ova studija je otkrila značajno smanjenje DSB-a u liječenoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu [56]. Grupa tretirana antioksidansima nije imala značajnu razliku u ukupnom broju DSB-a prije i nakon snimanja [56]. U međuvremenu, medijan broja gH2AX žarišta po ćeliji značajno je porastao u kontrolnoj grupi [56]. Autori su otkrili da tretman antioksidansima čini skoro 60 posto razlike između tretmana oštećenja DNK i kontrolnih grupa nakon skeniranja [56]. Nadalje, NAC i askorbat dostižu vrhunac u koncentraciji u krvi 2,5 h nakon ingestije, kada su ćelije uzete od pacijenata za procjenu, što sugerira da NAC i askorbat mogu igrati veću ulogu u radioprotekciji [56]. Iako je ova studija pokazala smanjenu jonizacijuradijacijeoštećenja kod ljudi nakon skeniranja nuklearnom medicinom, veličina uzorka je bila mala, a morat će se provesti više istraživanja korištenjem različitih modaliteta snimanja. Daljnje studije koje istražuju efekteradioprotektivna sredstvana ljudske subjekte, posebno one koji istražuju dugoročne efekte, svakako su neophodni.

Jedno zanimljivo ispitivanje provedeno je korištenjem visoke doze melatonina kao radioprotektora u fazi IIradijacijeterapijsko onkološko grupno ispitivanje kod pacijenata sa metastazama na mozgu [51]. U ovom ispitivanju, pacijenti su randomizirani u dvije kategorije i davali su im 20 mg melatonina ili placebo ujutro ili uveče. Svi pacijenti su primili ceo mozakradijacijetretman u popodnevnim satima. Nijedna grupa nije imala statistički značajno preživljavanje, a zaključeno je da oralni melatonin nije pokazao nikakav povoljan efekat u ovoj studiji [51].

Iako literatura podržava mnoge potencijalne radio-zaštitne agense za kliničku upotrebu, trenutno postoji nekoliko agenasa odobrenih za kliničku upotrebu u Sjedinjenim Državama. Dva dobro poznata primjera su amifostin i palifermin [57]. Amifostin je sulfhidrilno jedinjenje i hvatač slobodnih radikala i trenutno se koristi kao radioprotektor tokom radioterapije, dok palifermin djeluje na suzbijanje apoptoze i koristi se za smanjenje mukozitisa [57]. Takođe se pokazalo da se amifostin brže akumulira u normalnim tkivima nego u malignim ćelijama, što ga čini idealnim radioprotektorom za radioterapiju [50]. Randomizirana ispitivanja amifostina kao radioprotektora pokazala su smanjenje kasne kserostomije, mukozitisa, disfagije, dermatitisa, pneumonitisa, proktitisa i cistitisa [50]. Kao i druga sulfhidrilna jedinjenja, smatra se da amifostin djeluje prvenstveno putem uklanjanja slobodnih radikala i regulacije postojećih enzima superoksid dismutaze i glutation peroksidaze [50], međutim, neki autori su predložili da može djelovati putem ap53-zavisnog mehanizma [ 55].

Diskusija

Literatura koja istražuje potencijalnu uloguradioprotektivna sredstvabrzo raste. Postoje tri važna upozorenja vezana za korpus istraživanjaradioprotektivna sredstva: studijaradijacijedoze, nekontrolisano izlaganjeradioprotektivna sredstva(preko dijete) i dugoročne implikacije. Prvo, mnogi istraživači podvrgavaju eksperimentalne životinje i stanične modele mnogo većim dozamaradijacijeod onih koje se koriste tokom medicinskog snimanja. Ova tendencija može omogućiti studijama da identifikuju pretjeraneradioprotektivni efekti. Uprkos ovim razlikama, istraživanja su pokazala da čak i male doze jonizujuradijacijeproizvode stanične odgovore (dvolančani prekidi, formiranje slobodnih radikala, peroksidacija lipida, ćelijska nekroza, apoptoza) koji su analogni, iako manji, od većihradijacijedoze [58]. U studiji iz 2011. autori su izmjerili DSB u ljudskim limfocitima nakon CT angiografije i otkrili značajno povećanje DSB-a 30 minuta nakon završetka skeniranja [58]. Iz tog razloga, radioprotektori još uvijek mogu biti korisni. Drugo, mnoge odradioprotektantagentiproučavane u literaturi su široko dostupne u dijetama, posebno zdravoj ishrani. Moguće prisustvo ovih agenasa u potencijalnim ispitivanim populacijama moglo bi zbuniti istraživanje o efikasnosti radioprotektantnih agenasa. Treće, dokradijacijeizloženost je povezana sa DSB-om i drugim vrstama oštećenja DNK, nema dugoročnih podataka koji dokazuju da smanjenje DSB-a dovodi do smanjenja karcinogeneze i teratogeneze. Drugim riječima, možda postoji mala stvarna klinička vrijednost u prevenciji DSB-a povezanih sa snimanjemradioprotektivna sredstva.

Bez obzira na ova upozorenja, čini se da postoji dovoljno dokaza koji opravdavaju istraživanje potencijalne kliničke ulogeradioprotektivna sredstva. Iako još nije definitivno dokazano da radioprotektori imaju mjerljivu kliničku korist,radijacijepoznato je da izloženost ima neželjene kliničke posljedice. Značajno je da je studija iz 2009. procijenila da 2 posto karcinoma (i povezanih 15,000 smrtnih slučajeva godišnje) može biti povezano s izloženošću CT-u [59]. Dok ostaje da se vidi da liradioprotektivna sredstvamože spriječiti ove vrste raka i smrti, postojeća literatura podržava kapaciteteradioprotektivna sredstvasmanjitiradijacije-povezano oštećenje na molekularnom nivou. Štaviše,radioprotektivna sredstva, koji su uglavnom dostupni u zdravoj prehrani, u većini slučajeva predstavljaju mali rizik za pacijente. Drugim riječima, ovi agensi mogu potencijalno spriječitiradijacije-povezane komplikacije uz malu (ako ih ima) netoleranciju ili negativne efekte.

Mnogi autori su predlagali da se dotičniradioprotektivna sredstvadjeluju povećanjem sposobnosti prirodnih antioksidanata ili djelujući kao direktni hvatači slobodnih radikala (slika 1) [50]. Neki agensi su predložili efekte ćelijskog ciklusa i puta apoptoze (slika 3), iako je moguće da i drugi mogu uticati na ćelijski ciklus. S obzirom na dobro proučavane efekte jonizacijeradijacijena ljudskim stanicama [1], i sve veća upotreba imidžinga u modernoj medicini, metode za smanjenje oštećenja stanica uzrokovanih jonizacijomradijacijeima potencijal da bude koristan u smanjenju morbiditeta i mortaliteta. Literatura sadrži dovoljno dokaza koji sugeriraju da je prije i/ili poslije liječenja pacijenata sradioprotektivna sredstvamože smanjiti štetu zbog jonizacijeradijacije. Bez obzira na ove uočene efekte, potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdilo da li bi radio-zaštitne intervencije ponudile dugoročne koristi ili smanjenje toksičnosti u klinički relevantnim populacijama.

Upalne ozljede su još jedna oblast u kojojradioprotektivna sredstvapokazati obećanje. Zanimljivo je da su upalne ozljede povezane s iscrpljivanjem ćelijskih antioksidansa. Neke studije sugeriraju da radioprotektori smanjuju ćelijsko oštećenje (i možda čak i smrt stanica) smanjenjem postinflamatornog odgovora [18, 23, 47, 49]. Iako se mehanizam po kojem oksidirajuća sredstva razlikuju od ionizirajućihradijacije, stanja poput teške sepse i septičkog šoka također stvaraju okruženje bogato oksidacijom koje dovodi do iscrpljivanja prirodnih ćelijskih antioksidansa (kao što je glutation) i doprinosi ćelijskim ozljedama i smrti. Okruženje bogato oksidantima stvoreno uslovima kao što su teška sepsa i septički šok je, dakle, na neki način analogno uslovima koji nastaju kao odgovor na jonizacijuradijacije. Pretpostavlja se da upalna ozljeda može biti rezultat neadekvatne antioksidativne zaštite [51]. Štoviše, najmanje jedna studija je pokazala da antioksidansi mogu igrati ulogu u zaštiti pacijenata od oštećenja stanica povezanih s upalom u intenzivnoj njezi [60]. Stoga, radioprotektori mogu imati veću primjenu u smanjenju upalnih ozljeda izvan onoga što se javlja kao odgovor naradijacijeizloženost. Potrebno je više istraživanja kako bi se odredile buduće kliničke primjene u ovoj oblasti. Neka istraživanja su pokazala da suplementacija ishrani hranom bogatom antioksidansima može smanjiti oštećenje DNK, peroksidaciju lipida i poboljšati preživljavanje nakon visokih dozaradijacijeizloženost [17, 29, 42, 43, 46]. Autori ovih studija sugerišu da suplementacija hranom bogatom antioksidansima može biti sredstvo radioprotekcije. Drugim riječima, pravilna ishrana može biti jedina neophodna odbrana od slikanjaradijacijeizloženost.

Zaključak i budući pravci

Radioprotectiveagentismanjuju oštećenje DNK, o čemu svjedoče nalazi in vitro, in vivo i u randomiziranim kontroliranim studijama na ljudima. Njihova upotreba u kliničkoj medicini za smanjenje oštećenja DNK i peroksidacije lipida može dovesti do smanjenja karcinogeneze i teratogeneze i može poboljšati morbiditet i mortalitet pacijenata. Iakoradioprotektivniagentiteoretski bi trebalo smanjiti karcinogenezu i teratogenezu, nismo mogli pronaći dugoročna ispitivanja koja pokazuju daradioprotektivna sredstvaspriječiti dugoročne stohastičke efekteradijacijeizloženost (poput raka). Jedna oblast interesovanja je da su radio-zaštitni agensi često fitonutrijenti koji se nalaze u dobro izbalansiranoj ishrani, posebno u biljnoj ishrani. Ovo zapažanje sugerira da bi samo modifikacija prehrane mogla dati rezultateradioprotektivni efekti. Mnogi agenti koji su istraženi i pronađeni suradioprotektivni potencijalsu i jeftini i dobro se podnose. Iako mnogi od radioprotektora o kojima se govori u ovom članku mogu povećati prirodnu regulacijuantioksidansiili kao direktni hvatači slobodnih radikala, ovo nije jedini mehanizam pomoću kojeg se ioniziraradijacijeproizvodi DNK i ćelijska oštećenja. Dalja istraživanja su opravdana kako bi se utvrdili tačni mehanizmi radioprotekcije, koji nam mogu pomoći da bolje identificiramo radioprotektivna sredstva. Dok bi trebalo uraditi dugoročna istraživanja kako bi se utvrdila klinička vrijednostradioprotektivna sredstvakoji se koriste u okruženju medicinskog snimanja, šteta i troškovi dodavanja ovih agenasa su zanemarljivi. Na osnovu kritičke procene nalaza u literaturi, pretpostavljamo da obezbeđivanje odgovarajućih dozaradioprotektivna sredstvaprije nego što bi medicinsko snimanje nanijelo malu štetu pacijentima i imalo potencijal za značajnu kliničku korist.