Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 SAD

Prepiska sa: Mikhail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Ključne riječi: rapamicin, rapalogs, metformin, starenje,protiv starenja, post, životni vijek, zdravlje

Primljeno: 5. avgusta 2019. Prihvaćeno: 3. oktobra 2019. Objavljeno: 4. oktobra 2019.

Autorsko pravo: Blagosklonny. Ovo je članak otvorenog pristupa distribuiran pod uslovima licence Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), koja dozvoljava neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju na bilo kojem mediju, pod uvjetom da se navedu originalni autor i izvor .

Cistanche ima efekat protiv starenja

SAŽETAK

Od početka civilizacije, čovečanstvo je sanjalo o besmrtnosti. Pa zašto nije otkrićeprotiv starenjasvojstva mTOR inhibitora zauvijek mijenjaju svijet? Razgovarat ću o nekoliko razloga, uključujući strah od stvarnih i izmišljenih nuspojava rapamicina, everolimusa i drugih klinički odobrenih lijekova, tvrdeći da nikakva stvarna nuspojava ne isključuje njihovu upotrebu kaoprotiv starenjadroga danas. Nadalje, alternativa reverzibilnim (i izbjećim) nuspojavama rapamicina/everolimusa su ireverzibilni (i neizbježni) efekti starenja: rak, moždani udar, infarkt, sljepoća i prerana smrt. Također ću razgovarati o tome zašto je opasnije ne koristitiprotiv starenjalijekove nego ih koristiti i kako su kombinacije lijekova na bazi rapamicina već implementirane za potencijalno produženje života kod ljudi. Ako pročitate ovaj članak od samog početka do njegovog kraja, možda ćete shvatiti da je sada došlo vrijeme.

"Ako čekate dok ne budete spremni, gotovo je sigurno prekasno." Seth Godin

U jednom kratkotrajnom mutiranom soju miševa, mTOR inhibitor rapamicin (poznat u klinici kao Sirolimus) produžava maksimalni životni vijek skoro tri puta [1]. Iako manje spektakularno, rapamicin takođe produžava život kod normalnih miševa, kao i kod kvasca, crva i muva, i sprečava stanja povezana sa starenjem kod glodara, pasa, neljudskih primata i ljudi. Rapamicin i njegov analog, everolimus, odobreni su od strane FDA za upotrebu kod ljudi i bezbedno se koriste decenijama. Godine 2006. predloženo je da se rapamicin može odmah koristiti za usporavanje starenja i svih bolesti povezanih sa starenjem kod ljudi [2], postajući "protiv starenjadroga danas” [3].

Ali rapamicin nije imao sreće

Rapamicin poznat u klinici kao Rapamune ili Sirolimus, međutim, nije imao sreće od početka. Prije dvadeset godina označen je kao imunosupresiv i korišten je za liječenje pacijenata s transplantiranim bubregom. Da je rapamicin umjesto toga označen kao imunomodulator i protuupalni lijek, sada bi zvučalo mnogo privlačnije. Atprotiv starenjau dozama, rapamicin "eliminira hiperimunitet, a ne potiskuje imunitet" ili, slikovitije, "podmlađuje imunitet" [2]. Ovo omogućava rapamicinu i everolimusu, analogu rapamicina, da djeluju kao imunostimulatori [4-6], poboljšavajući imunitet kod pacijenata s rakom [7] i starijih [8, 9]. Na primjer, rapamicin smanjuje rizik od CMV infekcije kod pacijenata sa transplantacijom organa [10- 12], poboljšava antipatogeni i antikancerogeni imunitet kod miševa [13- 15], produžava životni vijek kod miševa sklonih infekcijama [16] i štiti stare miševa protiv pneumonije [17]. Rapamicin takođe inhibira replikaciju virusa [18, 19]. Kao primjer vrijedan pažnje, rapamicin inhibira replikaciju virusa gripa iz 1918. (najsmrtonosniji virus gripa u istoriji) 100-put [19], a također štiti od smrtonosne infekcije virusom gripe kada se primjenjuje tokom vakcinacije [13]. Ipak, kako savjetuje dr. Allan Green, pacijente koji uzimaju rapamicin treba pažljivo pratiti na kožne i potkožne bakterijske infekcije, koje treba liječiti antibioticima https://rapamicintherapy.com.

Prije dvadeset godina smatralo se da rapamicin može povećati rizik od raka (pogledajte predstojeću recenziju "Razumijevanje nuspojava rapamicina"). Unatoč toj zabrinutosti, otkriveno je da rapamicin zapravo sprječava limfom i neke vrste raka kod transplantiranih pacijenata [20-27]. Trenutno se, zapravo, analozi rapamicina, everolimus i temsirolimus, široko koriste u terapiji raka. Nadalje, rapamicin je najefikasniji poznati agens za prevenciju raka kod miševa [25, 28-32] koji produžava životni vijek miševa sklonih raku [33-36]. Čak se sugeriralo da rapamicin produžava životni vijek sprečavanjem raka [37].

Ipak, društveni mediji često upozoravaju da, iako rapamicin sprječava rak, njegova upotreba za prevenciju raka može doći po cijenu dobijanja raka. Ova samokontradikcija pogrešno citira dvadesetogodišnje upozorenje FDA za sve lijekove koji se prodaju kao imunosupresivi (uključujući rapamicin i everolimus): "Povećana osjetljivost na infekciju i mogući razvoj maligniteta kao što su limfom i rak kože može biti rezultat imunosupresije." Ova izjava ne kaže da rapamicin ili everolimus izazivaju maligne bolesti. (Samo pročitajte ponovo). Iako su rapamicin i njegovi analozi sada odobreni od strane FDA za liječenje raka i limfoma, glasine da ovi lijekovi mogu uzrokovati rak i dalje postoje. Koliko ja znam, nijedna studija nije pokazala da mTOR inhibitori uzrokuju rak.

U ovom trenutku, većina naučnika se slaže da rapamicin nije kontraindikovan zbog zabrinutosti zbog imunosupresivnih efekata. Ali pojavio se novi prigovor protiv rapamicina, naime da rapamicin može uzrokovati dijabetes. Kao što je detaljno objašnjeno [38], novi talas "straha od rapamicina" je neosnovan. Dakle, koji su metabolički efekti rapamicina?

Metabolički efekti ili rapamicin i gladovanje

Kada je prekomjerno aktiviran hranjivim tvarima i inzulinom, mTOR djeluje preko S6K da inhibira inzulinsku signalizaciju, uzrokujući na taj način inzulinsku rezistenciju [39-44]. Akutni tretman rapamicinom ukida insulinsku rezistenciju u ćelijama i životinjama uključujući ljude [45-51]. Jedna studija je pokazala da hronično liječenje rapamicinom također može spriječiti inzulinsku rezistenciju [52]. Međutim, kod nekih (ali ne svih) modela glodara, hronično liječenje rapamicinom također može uzrokovati intoleranciju na glukozu, pa čak i rezistenciju na inzulin [53-56]. Ovo je protumačeno kao štetna nuspojava ili čak dijabetes tipa 2 (T2D). U stvari, međutim, ove metaboličke promjene su karakteristike pseudodijabetesa dobroćudnog gladovanja (SPD), koji je opisan prije 170 godina kod životinja na gladovanju, a kasnije i kod ljudi [57, 58]. Tokom dugotrajnog gladovanja, iskorištavanje glukoze u tkivima koja nisu moždana mora biti potisnuta kako bi se osigurala adekvatna opskrba mozga. Kada se pošćenoj životinji ili čovjeku tada daje obrok, glukoza se pojavljuje u urinu (glikozurija), što je kanonski simptom dijabetesa. Ali to je zato što produženo gladovanje (gladovanje) dovodi do smanjenog lučenja inzulina i inzulinske rezistencije, a naknadno ponovno hranjenje uzrokuje prolaznu hiperglikemiju i glikozuriju. Ovaj SPD može biti uzrokovan ne samo produženim postom, već i ozbiljnim ograničenjem unosa kalorija i ugljikohidrata [38]. Na primjer, ozbiljno ograničenje kalorija može uzrokovati netoleranciju na glukozu sličnu dijabetesu [59]. Uprkos tome, veoma niskokalorične dijete su najefikasniji tretmani za dijabetes tipa 2 [60- 62]. Neki istraživači su ponovo otkrili SPD kod gojaznih pacijenata na napornom programu mršavljenja i pogrešno upozorili da niskokalorične dijete uzrokuju dijabetes tipa 2 [63].

Obavezni simptom gladovanja je ketoza, jer ketoni zamjenjuju glukozu kao glavno gorivo za mozak. Ketogena dijeta, obećavajući tretman za dijabetes i gojaznost kod ljudi, može izazvati simptome SPD-a kod glodara (pogledajte reference [64]). Još jednom, neki istraživači su upozorili da ketogena dijeta može pogodovati dijabetesu tipa 2 [65]. Kao što je diskutovano, takva upozorenja možda nisu opravdana [64, 66-68].

Rapamicin se može posmatrati kao djelomično izgladnjivanje-mimetik [69-71]. Stoga je predvidljivo da, pod nekim uvjetima, produženo liječenje rapamicinom može dovesti do pojave SPD-a [72]. Ovo je potvrđeno kod miševa hranjenih rapamicinom, koji su razvili insulinsku rezistenciju, intoleranciju na glukozu i blagu hiperglikemiju [54]. Ipak, miševi hranjeni rapamicinom živjeli su duže i stoga su bili zdraviji od miševa hranjenih standardnom prehranom [54]. Nije potpuno jasno zašto je SPD uočen samo u nekim studijama, a nije uočen u drugim studijama (vidi za reference [38, 73]).

Važno je da je SPD reverzibilan i ne dovodi do komplikacija. Nadalje, rapamicin smanjuje učestalost dijabetičkih komplikacija kao što je dijabetička nefropatija kod glodara [42, 74-85]. Kod zdravih starijih ljudi, hronično liječenje rapamicinom ili everolimusom nije izazvalo hiperglikemiju [8, 9, 86]. Naprotiv, rizik od hiperglikemije bio je niži u grupi koja je primala mTOR inhibitore u odnosu na placebo grupu [9].

Kod nekih pacijenata sa rakom, visoke doze rapamicina ili everolimusa mogu uzrokovati hiperglikemiju, koja je obično blaga (stepen 1-2) i reverzibilna, te ne dovodi do prekida liječenja [87-89]. Hiperglikemija je uobičajena nuspojava mnogih onkotargetiranih lijekova i nije manifestacija dijabetesa. Everolumus, na primjer, može uzrokovati hiperglikemiju smanjenjem proizvodnje inzulina [89].

Ukratko, kronično liječenje visokim dozama rapamicina može uzrokovati simptome reverzibilnog SPD-a. SPD izazvan dijetom je barem koristan i terapeutski. SPD izazvan rapamicinom je relativno rijetka nuspojava i vjerovatno se može izbjeći primjenom lijeka povremeno ili u nižim dozama, a ako se SPD ipak pojavi, može se poništiti prestankom uzimanja lijeka.

U nekim studijama na transplantiranim pacijentima, rapamicin (sirolimus) i everolimus nisu povećali rizik od dijabetesa [90-95, 96]. U jednoj studiji, nijedan pacijent, od 21 pacijenta liječenog rapamicinom, nije razvio dijabetes, dok je incidenca dijabetesa bila 7 posto kod pacijenata liječenih ciklosporinom ili takrolimusom [96]. Što je najvažnije, dijabetes izazvan ciklosporinom ili takrolimusom se riješio kod 80 posto pacijenata nakon prelaska s takrolimusa/ciklosporina na rapamicin (sirolimus) [96].

S druge strane, velika retrospektivna studija izvijestila je o povezanosti između Medicare računa za liječenje dijabetesa i upotrebe rapamicina, što implicira da rapamicin može povećati rizik od dijabetesa [97]. Međutim, ova povezanost je objašnjena interakcijom između rapamicina i inhibitora kalcineurina, koji međusobno povećavaju nivoe [96, 98, 99]. Shodno tome, ostaje nejasno da li rapamicin sam po sebi povećava rizik od dijabetesa kod transplantiranih pacijenata [96]. Štaviše, ovo je dodatno komplikovano činjenicom da većina transplantiranih pacijenata razvije dijabetes tipa 2 spontano bez liječenja rapamicinom [100].

Rapamicin nije mnogo opasniji od običnih lijekova

Ako se pravilno koristi, rapamicin nije mnogo opasniji od običnog aspirina. Aspirin, jedan od najčešće korištenih lijekova bez recepta, može uzrokovati brojne nuspojave, uključujući po život opasno želučano krvarenje. Proizvođač navodi kao moguće nuspojave: zujanje u ušima, zbunjenost, halucinacije, napadi, teška mučnina, povraćanje, krvava stolica, iskašljavanje krvi, groznica i oteklina. Ipak, milioni ljudi svakodnevno uzimaju aspirin kako bi spriječili kardiovaskularne bolesti i rak. Izračunato je da su koristi od aspirina veće od rizika [101, 102]. Vjerujem u prednostiprotiv starenjaefekti rapamicina/everolimusa mogu biti čak i veći (Slika 1).

U slučaju rapamicina i everolimusa, najzabrinjavajuće nuspojave nisu potvrđene. U malim dozama [8, 9, 86], ili kada se daju kao pojedinačna visoka doza [103], do sada nisu otkriveni nuspojave kod starijih osoba. Pri visokim dozama, rapamicin i everolimus usporavaju proliferaciju stanica, što smanjuje broj krvnih stanica. Kao rezultat toga, blaga i reverzibilna trombocitopenija (nizak broj trombocita), anemija i leukopenija su njihove najčešće nuspojave. Ali blago smanjenje trombocita može biti od koristi. U stvari, jedan od planiranih efekata aspirina je smanjenje funkcije trombocita.

Slika 1. Potencijalni rizik naspram koristi od rapamicinaprotiv starenjaterapija. Za i protiv: Potencijalne koristi rapamicina mogu nadmašiti rizike.

Postoji jedan ključni razlog zašto su nuspojave rapamicina preuveličane. Učestalost nuspojava rapamicina se često procjenjuje u studijama koje nemaju placebo grupu. Kod pacijenata oboljelih od raka i transplantiranih, brojni efekti koji se pripisuju rapamicinu, kao što je umor (astenija), na primjer, često su uzrokovani samom bolešću. U placebo studiji zdravih dobrovoljaca, placebo grupa je prijavila više nuspojava kao što je umor nego grupa koja je primala rapamicin [104]. U nedavnim placebom kontrolisanim studijama na zdravim starijim ljudima, nisu primijećeni neželjeni efekti u poređenju s placebom [9, 86].

Dok aspirin može uzrokovati želučanu ulceraciju i krvarenje, rapamicin može uzrokovati stomatitis i mikozitis (ulceraciju sluznice usta i probavnog trakta) kada se koristi u visokim dozama ili kronično. Rijetka nuspojava rapamicina je neinfektivni intersticijski pneumonitis [105]. Inhibirajući funkciju neutrofila, rapamicin može povećati ozbiljnost bakterijskih infekcija [106]. Ove nuspojave zahtijevaju prekid primjene rapamicina. Međutim, u svrhu protiv starenja, rapamicin se može koristiti ili povremeno (npr. jednom sedmično) ili u malim dnevnim dozama i može se prekinuti ako se pojave bilo kakve neugodne posljedice.

Od jedne doze do povremenih rasporeda

Iako gotovo svi lijekovi, uključujući lijekove bez recepta kao što je aspirin, mogu biti fatalni pri dovoljno visokim dozama, nema poznatih fatalnih slučajeva akutnog predoziranja rapamicinom (sirolimusom) [103]. Na primjer, u neuspjelom pokušaju samoubistva, 18-godišnja žena je progutala 103 tablete rapamicina (103 mg), a jedini otkriveni efekat je bio povišenje ukupnog holesterola u krvi [103]. Kod pacova, LD50 rapamicina, mjera smrtnosti lijeka, nije se mogao odrediti jer je veći od 2500 mg/kg. Iako je jedna doza rapamicina sigurna, dovoljna je da produži život i smanji gojaznost kod nekoliko modela glodara [1, 107]. Nadalje, prolazno liječenje rapamicinom može biti dugotrajno, produžavajući životni vijek i sprječavajući gojaznost dugo nakon prestanka uzimanja lijeka [107- 112]. Veličina produžetka života rapamicinom uglavnom zavisi od postizanja visokog vršnog nivoa u krvi [113]. Do sličnog zaključka došlo je istraživanjem upotrebe rapamicina kod gojaznosti [112]. Predloženo je 2008. da bi pulsni (intermitentni) raspored davanja rapamicina poboljšao regeneraciju matičnih ćelija [114] uz izbjegavanje inhibicije mTORC2 [54, 115].

Stoga, da bi se izbjegle nuspojave i maksimizirali efekti protiv starenja [110], izvodljiv pristup bi bio produžiti intervale između primjena rapamicina uz održavanje konstantne ukupne doze. Na primjer, umjesto dnevne primjene, može se predložiti sedmična primjena veće doze kako bi se postigao visok vršni nivo u krvi, nakon čega slijedi period bez lijeka kako bi se izbjegli neželjeni efekti. Ipak, svakodnevno liječenje starijih osoba (1 mg/dan nekoliko sedmica) nije bilo povezano sa nuspojavama i pokazalo se da je sigurno [86]. Slični rezultati postignuti su sa niskim dozama drugih mTOR inhibitora [9]. Druga opcija je naizmjenični raspored; na primjer, 3- mjesečni kurs rapamicina sedmično naizmjenično sa mjesecom bez rapamicina. konačno,protiv starenjarasporedi mogu biti vrlo fleksibilni kako bi se prilagodili pojedinom pacijentu. Optimalna doza protiv starenja je personalizirana maksimalna doza koja ne uzrokuje nuspojave kod određenog pacijenta (slika 2).

U zaključku, nuspojave rapamicina su dobro poznate i reverzibilne. Kada se koristi na anprotiv starenjaprema rasporedu, nuspojave mogu izostati, ali, ako nisu, mogu se ublažiti kombinacijom rapamicina s drugim lijekovima protiv starenja (metformin, statini) ili privremenim prekidom.

Važno je napomenuti da su alternativa reverzibilnim (i izbjećim) nuspojavama rapamicina/everolimusa nepovratni (i neizbježni) efekti starenja. A živeći duže, naša generacija će imati koristi od budućnostiprotiv starenjaotkrića (slika 1).

Ali strah od nepostojećih nuspojava nije jedini razlog zašto je upotreba mTOR inhibitora za produženje života dovedena u pitanje. Drugi razlog je taj što postoji opravdana skepticizam u pogledu bilo kakvih tvrdnji o lijekovima protiv starenja jer hiljadeprotiv starenjapravni lijekovi već nisu uspjeli. Šta onda čini rapamicin drugačijim?

Slika 2. Optimalna doza rapamicina za maksimalnu neto korist. Produženje života rapamicinom ovisi o dozi kod glodara. Što je veća doza, to su veće prednosti protiv starenja, uključujući prevenciju raka i produženje života. Kod ljudi, nuspojave zavise od doze i neto koristi bi se potencijalno mogle smanjiti pri vrlo visokim dozama. Ova tačka najveće neto koristi je optimalna doza. Optimalna doza varira kod različitih pojedinaca zbog varijabilnosti potencijalnih nuspojava. Dakle, optimalna doza kod određenog pojedinca određena je pojavom nuspojava. Liječenje se može posmatrati kao doživotno kliničko ispitivanje faze I/II.

Istorija čovečanstva: prazna obećanja besmrtnosti

S jedne strane, od zore civilizacije ljudi su sanjali o besmrtnosti. S druge strane, od zore civilizacije bezbroj lijekova protiv starenja ispostavilo se kao prazna obećanja. Što je još gore, često skraćuju životni vijek. Dva značajna primjera su antioksidansi i ljudski hormon rasta. Ideja da slobodni radikali, ili reaktivne vrste kiseonika (ROS), uzrokuju starenje, bila je zasnovana na „divljem nagađanju“, kao što je Harman, otac teorije ROS, priznao kada je naslovio svoj rad: „Mislio sam, mislio, mislio za četiri mjeseca uzalud i odjednom je došla ideja” [116]. Ideja je jednostavna i intuitivna, te je široko prihvaćena na osnovu posrednih dokaza. U stvari, ROS su neizbježni produkti metabolizma i oštećuju biomolekule. Štaviše, prekomjerni ROS može skratiti životni vijek. Slično, atomska bomba može skratiti životni vijek. Ipak, to ne znači da su ili atomske bombe ili oksidansi uzrok normalnog starenja kakvog poznajemo.

Brojni eksperimenti podržavaju ROS teoriju. Međutim, ključni eksperimenti su isključili ROS teoriju (pogledajte za reference [2, 117- 122]. Da skratimo priču, antioksidansi bi u teoriji mogli produžiti životni vijek ako se starenje koje pokreće mTOR (kvazi programirano) potisne i mi živio dovoljno dugo da umre od sindroma poslije starenja izazvanog ROS-om (razgovarat ću o nijansama u narednom članku "ROS i starenje se ponovo razmatraju"). Zaista, ROS će na kraju ubiti svaki organizam. Međutim, organizmi obično umiru od mTOR-a, bolesti povezane sa starenjem (starenje kakvo poznajemo) prije nego što ih ROS može ubiti (pogledajte diskusiju [2]). Kao analogiju, uzmite u obzir većinu putnika na Titaniku. Da li bi im antioksidativni tretman bio koristan za produženje života? Najbolji način da se produži život članovima te grupe bio bi nošenje više čamaca za spašavanje. Tek nakon njihovog sigurnog spašavanja moglo bi se očekivati ​​da im antioksidansi potencijalno produže život. Slično, tek nakon spašavanja od kvazi programa starenja antioksidansi mogu potencijalno imati uticaja.

Nije iznenađujuće da antioksidansi nisu produžili životni vijek ni u jednom kliničkom ispitivanju i bili su štetni u nekim [122- 133]. Kako je to rekao Ristow, bili su "više nego beskorisni" [119]. Na primjer, u dvije vrlo velike randomizirane kontrolirane studije, antioksidansi su povećali učestalost raka, posebno raka pluća kod pušača [131- 133]. Antioksidansi su također povećali smrtnost od svih uzroka. Rezultati su bili toliko uznemirujući da su dva ispitivanja prekinuta ranije nego što je planirano [131- 133]. Uznemirujući je i nalaz da antioksidansi ubrzavaju progresiju raka i potiču metastaze [134- 136]. Ali uprkos njihovoj beskorisnosti, antioksidansi i dalje predstavljaju biznis vredan više milijardi dolara. Naširoko se prodaju kao prirodni proizvodi u obliku dodataka prehrani i u hrani "bogatom antioksidansima".

Drugi primjer je ljudski hormon rasta (HGH), koji se naširoko koristi za podmlađivanje i dugovječnost. Ipak, zapravo ubrzava starenje i skraćuje životni vijek [137, 138]. Hormon rasta je hormon pro-starenja jer indirektno aktivira mTOR [139]. Značajno je da je pompa oko hormona rasta zasnovana na jednoj publikaciji [140], koja je pogrešno protumačila njegove akutne efekte [141].

S obzirom na to da svi dosadašnji lijekovi protiv starenja nisu ispunili očekivanja, nije iznenađujuće da se otkriće efekata rapamicina protiv starenja također suočava sa skepticizmom. Ali za razliku od HGH, efekti rapamicina nisu zasnovani na jednom dokumentu kao što je to bio slučaj sa HGH, niti su zasnovani na ludim pretpostavkama kao što je to bio slučaj sa ROS.

Rapamicin je dokazani lijek protiv starenja

Dokazi da rapamicin može funkcionirati kao lijek protiv starenja proizvod je hiljada naučnika koji rade nezavisno širom svijeta, proučavajući mTOR i njegove inhibitore iz raznih razloga u različitim organizmima, od kvasca do ljudi. Studije na modelnim organizmima, kao što su kvasac, crvi i muhe, otkrile su komponente TOR signalnog puta [142- 145]. Predviđeno je 2003. [146] da je konverzija iz mirovanja u starenje (gerokonverzija) vođena medijatorima koji podstiču rast, kao što je mTOR, kada je ćelijski ciklus blokiran [147]. Slikovito, gerokonverzija je "uvrnuti" rast koji se javlja kada se stvarni rast završi [2], [147]. U ćelijskoj kulturi, mTOR je maksimalno aktiviran i serokonverzija traje 3-6 dana, dok u ljudskom tijelu može potrajati decenijama. mTOR pokreće gerokonverziju, čineći ćelije hipertrofičnim i hiperfunkcijskim (npr. sekretorni fenotip povezan sa starenjem), što na kraju dovodi do razvoja patologija povezanih sa starenjem [2]. Radeći samostalno, klinički istraživači su proučavali rapamicin za prevenciju i liječenje gotovo svih bolesti povezanih sa starenjem, uključujući rak, gojaznost, aterosklerozu i neurodegeneraciju. Ako je lijek indiciran za sve bolesti povezane sa starenjem, to mora bitiprotiv starenjalijek u tome što cilja na uobičajeni pokretač bolesti povezanih sa starenjem – odnosno starenje (pogledajte reference [2]). To je zato što je starenje zbir svih bolesti povezanih sa starenjem, koje ograničavaju životni vijek [148- 150]. Da li rapamicin suzbija starenje i produžava životni vijek prevencijom bolesti ili sprječava bolesti usporavanjem starenja? U stvari, oba odražavaju isti proces.

Do 2006. godine, veliki broj radova iz nekoliko nezavisnih oblasti je ukazao na rapamicin kao lek protiv starenja [2]. Prema teoriji hiperfunkcije, starenje je nenamjeran (ne programiran, već kvaziprogramiran) nastavak razvojnog programa rasta, vođen dijelom mTOR-om [2, 120, 121, 151, 152]. Testabilna predviđanja su formulisana [2, 153] i potvrđena u brojnim nezavisnim studijama (pogledati reference: [150, 154]).

U dvadesetak studija koje su koristile različite sojeve miševa, rapamicin je produžio životni vijek. Polazeći od temeljne studije Harrisona et al. [155] i praćeno gotovo istovremenim studijama drugih [33, 108],protiv starenjaefekti rapamicina su potvrđeni mnogo puta (vidi za reference: [113, 150, 156, 157]). Važno je da su rapamicin i everolimus indicirani kod većine, ako ne i kod svih bolesti povezanih sa starenjem, od neurodegeneracije tonusa raka [2, 158].

Konvencionalni lijekovi kao agensi protiv starenja

Nekoliko konvencionalnih lijekova koji se koriste za liječenje bolesti povezanih sa starenjem (npr. hipertenzija, ishemijska bolest srca, dijabetes, rak, povećanje prostate) mogu se smatrati donekleprotiv starenjadroge [150, 154]. Prvo, ovi lijekovi produžavaju životni vijek u istim modelnim organizmima (vidi za reference: [159]). Na primjer, metformin produžava životni vijek ne samo kod miševa, već i kod crva, koji ne pate od ljudskih bolesti [160, 161]. ACE inhibitori produžavaju život ne samo kod hipertenzivnih pacova, već i kod zdravih normotenzivnih pacova [162]. Da ti lijekovi nisu obični lijekovi za ljudske bolesti, onda bi ih gerontolozi nazivaliprotiv starenjaagenti.

Drugo, ovi lijekovi sprječavaju ili liječe više od jedne bolesti. Na primjer, metformin je indiciran za liječenje dijabetesa tipa 2, kao i preddijabetesa, gojaznosti, metaboličkog sindroma, raka i sindroma policističnih jajnika [163- 168]. Aspirin ne samo da smanjuje upalu (obilježje starenja), već i smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti, tromboze i raka. Niske doze aspirina sprečavaju jednu trećinu raka debelog crijeva, želuca i jednjaka [169]. PDE5 inhibitori kao što su Sildenafil i Tadalafil, koji se široko koriste za erektilnu disfunkciju, također su učinkoviti protiv benigne hiperplazije prostate (BPH) i plućne arterijske hipertenzije kod ljudi i suzbijaju kolorektalni karcinom izazvan upalom kod miševa [170]. Starenje je zbir svih ovih bolesti povezanih sa starenjem. S obzirom da ljudi i životinje umiru od bolesti povezanih sa starenjem, život se može produžiti liječenjem višestrukih predbolesti i bolesti. Rapamicin i ovi lijekovi mogu se međusobno nadopunjavati u formulaciji protiv starenja daljnjim produžavanjem života i/ili međusobnom ublažavanjem mogućih nuspojava [159]. Na primjer, metformin može spriječiti hiperglikemiju izazvanu rapamicinom [171].

Neuzimanje rapamicina može biti jednako opasno kao i pušenje

Začudo, strah od pušenja duvana je manje intenzivan od straha od rapamicina. Ali dok pušenje skraćuje i zdravstveni i životni vijek, rapamicin ih produžava. Pušenje povećava učestalost raka i drugih bolesti povezanih sa starenjem. Rapamicin sprječava rak kod miševa i ljudi. Pušenje skraćuje životni vijek za 6- 10 godina. Drugim riječima, jednostavno nepušenje produžava život za 6- 10 godina. Kod srednjovječnih miševa, samo 3 mjeseca liječenja visokim dozama rapamicina bilo je dovoljno da se produži životni vijek do 60 posto [109]. Kada se uzima kasno u životu, rapamicin produžava životni vijek za 9- 14 posto [155], uprkos tome što je doza suboptimalna [111]. Ovo je možda jednako više od 7 godina ljudskog života. Poređenja radi, pušači koji su prestali kasno u životu (u dobi od 65 godina), dobiju između 1.4 -3.7 godina [172]. U tom smislu, moglo bi se reći da kod starijih osoba neuzimanje rapamicina može biti još "opasnije" od pušenja. Konačno, rapamicin može biti posebno koristan za pušače i bivše pušače. Dok karcinogeni iz duhana uzrokuju rak pluća kod miševa, rapamicin smanjuje multiplicitet karcinoma pluća izazvanog duhanom za 90 posto [28].

Dijeta i rapamicin

Ograničenje kalorija (CR) i intermitentno gladovanje (IF) produžavaju životni vek i zdravlje različitih vrsta. Međutim, CR je od male koristi kada se započne u starosti [73, 173- 178]. Post inhibira mTOR put kod mladih, ali ne i starih miševa [179, 180]. Nasuprot tome, rapamicin snažno inhibira mTORC1 u bilo kojoj dobi. Produžuje životni vijek, bilo da je počeo kasno ili rano u životu [108, 155, 181], čak i ako se koristi privremeno [109]. Dakle, dok je CR korisniji rano u životu, rapamicin može biti indiciran kasnije u životu. Osim toga, korisni efekti rapamicina i CR mogu biti aditivni, s obzirom na to da se ostvaruju kroz preklapajuće, ali različite mehanizme [182- 186]. Intermitentni rapamicin i CR (24-48 sati nakon) mogu se kombinirati, kako bi se izbjegla potencijalna hiperglikemija. Fizička aktivnost može biti najkorisnija počevši odmah nakon upotrebe rapamicina, kako bi se iskoristila lipoliza izazvana rapamicinom kao gorivo za mišiće. Samo po sebi, hronično liječenje rapamicinom ne ugrožava mišićnu izdržljivost [187], pa čak i sprječava gubitak mišića [188- 190].

Da li su nam potrebni novi ili sigurniji rapalozi da započnemo prevenciju starenja?

Uprkos metaboličkim nuspojavama koje se vide kod nekih mišjih modela, miševi tretirani rapamicinom žive duže i zdraviji su. Ljudi takođe mogu želeti da žive duže i zdravije, bez obzira na to da li neko sredstvo naziva nesigurnim. Neki osnovni istraživači vjeruju da se rapamicin ne može rutinski koristiti za liječenje starenja kod ljudi zbog njegovih metaboličkih učinaka i pozivaju na razvoj sigurnijih analoga. Prvo, rapamicin i everolimus su lijekovi koje je odobrila FDA, sigurni za upotrebu kod ljudi. Od 1999. godine rapamicin koriste milioni pacijenata bez neočekivanih problema. Može se reći da su rapamicin/everolimus dovoljno sigurni za veoma bolesne pacijente, a ne za zdrave ljude.

Prvo, zdravi stariji ljudi koji su hronično liječeni rapamicinom ili drugim mTOR inhibitorima nisu pokazali štetne efekte (npr. hiperglikemija) [8, 9, 86]. Logično, opasnije štetne posljedice mogu se očekivati ​​kod pacijenata s rakom i transplantiranim pacijentima, koji su često teško liječeni i terminalno bolesni nego kod zdravih ljudi. Drugo, među starijima nema istinski zdravih ljudi; inače bi bili "besmrtni", s obzirom da svi ljudi umiru od bolesti povezanih sa starenjem, a ne od zdravog starenja. I što prije budu tretirani lijekovima protiv starenja, duže će ostati relativno zdravi.

S tim u vezi, važno je, naravno, razviti nove rapaloge, ali ne zato što su sadašnji rapali nesigurni. Važno je jer će nam takva istraživanja pomoći da naučimo više o mTOR-u i starenju i može dovesti do otkrića agenasa sposobnih da inhibiraju funkcije mTORC1 neosjetljive na rapamicin. Ovi budući lijekovi bi potencijalno mogli nadopuniti trenutne rapaloge kako bi dodatno produžili životni vijek. Ne-rapalogni analozi rapamicina će također biti razvijeni [191]. Ograničenje sadašnjih rapala nije to što su nesigurni, već je ograničena njihova sposobnost produženja vijeka trajanja. Cilj bi trebao biti razvoj novih lijekova koji će dalje produžiti životni vijek.

Rapamicin je prirodni antibiotik protiv gljivica koji proizvode bakterije u zemljištu istočnog ostrva. Patent na rapamicin je istekao, a farmakološke kompanije su razvile druge rapaloge kao što je everolimus. (Ja koristim termin rapalogs da bih obuhvatio i rapamicin, everolimus i sve druge analoge). U ekvipotentnim dozama, rapamicin i everolimus ispoljavaju gotovo identične terapeutske i nuspojave; iako je everolimus slabiji i ima kraći poluživot u organizmu u poređenju sa rapamicinom.

Svi trenutni rapalozi pokazuju iste nuspojave kao rapamicin i everolimus. Njihove stvarne nuspojave zavise od mTORC1-a. Inhibicija mTORC1 smanjuje staničnu proliferaciju i funkciju, što se manifestira kao niži broj krvnih stanica i razina inzulina, posebno kada se rapalog kronično primjenjuje u visokim dozama. Mogli bismo razviti slabije rapaloge, koji ne bi imali nuspojava ako se koriste u istoj dozi kao i rapamicin. Ali zašto onda jednostavno ne koristiti nižu dozu rapamicina? (Diskutovat ću na drugom mjestu koliko su sigurniji rapalozi vjerovatno slabiji rapalozi.) Dati miševima u istim dozama kao i rapamicin, slabiji analozi ne bi imali ni nuspojave ni terapeutske efekte. Posljedično, njihovi metabolički efekti bi bili smanjeni, a samim tim i njihovi terapijski efekti. Međutim, isti negativni rezultat može se postići jednostavnim smanjenjem doze rapamicina. Dok čekamo srebrne metke, moramo koristiti trenutno dostupne rapaloge, kao što su rapamicin i everolimus, da bismo živjeli duže. Kada "sigurniji" rapalozi budu klinički dostupni, možemo ih također koristiti.

Vrijeme je sada osim ako nije prekasno

Ogromni dokazi sugeriraju da je rapamicin univerzalni lijek protiv starenja – to jest, produžava životni vijek svim testiranim modelima, od kvasca do sisara, potiskuje starenje stanica i odgađa početak bolesti povezanih sa starenjem, koje su manifestacije starenja [razgovarano od ja u [148, 149, 158, 192]. Iako rapamicin može preokrenuti neke manifestacije starenja [181, 193], učinkovitiji je u usporavanju starenja nego u njegovom poništavanju. Stoga će rapamicin biti najefikasniji kada se primjenjuje u stadijumima bolesti povezanih sa starenjem prije bolesti ili čak prije bolesti [150]. Na primjer, Carosi et al. sugerira da bi mTOR inhibitori mogli biti korisni kod Alchajmerove bolesti, ali samo u najranijim fazama [194, 195]. Pored toga, rapamicin i everolimus su efikasniji za prevenciju raka nego za njegovo liječenje. Oni također mogu biti korisni za liječenje osteoporoze, ali ne i slomljenog kuka nakon osteoporotičnog prijeloma. Rapalogs može usporiti aterosklerozu, čime se sprječava infarkt miokarda, ali malo je vjerovatno da će pomoći u preokretanju infarkta. Drugim riječima, lijekovi protiv starenja produžavaju zdravstveni vijek (slika 3) i najefikasniji su prije nego što očigledne bolesti dovedu do oštećenja organa i gubitka funkcije.

Dakle, da li je prekasno za uzimanje rapamicina kada starenje dostigne nezdravu fazu? Zapravo, nije kasno. Čak i ako jedna ili nekoliko bolesti povezanih sa starenjem čine starenje nezdravim, druge potencijalne bolesti su još uvijek u fazama prije bolesti, a lijekovi protiv starenja mogu odgoditi njihov razvoj. I mogu usporiti dalje napredovanje postojećih otvorenih bolesti.

Uz rapamicin/everolimus, formula protiv starenja metformin, aspirin, ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora i PDE5 inhibitori, od kojih svaki može spriječiti ili liječiti više od jedne bolesti povezane sa starenjem [159]. Imajte na umu da spominjem samo klinički odobrene lijekove jer se sada mogu koristiti. Kasnije, možda, možemo razmotriti dalje produženje života upotrebom niskih doza pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] i MEK inhibitora [200, 201], litijuma [201, 202], kao i rapalog nove generacije.

Trenutno ne postoji konsenzus oko kratkoročnih markera efekata protiv starenja. Stoga bi ispitivanja rapamicina trebala biti fokusirana na njegove potencijalne nuspojave, a ne na efekte protiv starenja. Moramo biti sigurni da je terapija sigurna. U budućnosti, liječenje bi trebalo provoditi kao doživotno ispitivanje faze I/II, uz povećanje doze rapamicina/everolimusa sve dok se nuspojave ne postignu kod pojedinačnog pacijenta. Prilagođenu optimalnu dozu (vidjeti sliku 2) treba odrediti pojedinačno za svakog pacijenta i može uvelike varirati.

Slika 3. Učinci standardne medicine i medicine protiv starenja na zdravlje i životni vijek. (A) Odnos između zdravlja i životnog vijeka. Starenje je zbir svih bolesti povezanih sa starenjem, pre-bolesti i pre-bolesti. Prije nego što očigledne bolesti povezane sa starenjem postanu očigledne, postoji naizgled zdrav period starenja (tzv. zdravo starenje). Počevši od odraslog doba, pre-pre-bolesti napreduju ka pred-bolesti, a zatim prema otvorenim bolestima. Ukoliko se ne liječi modernom standardnom medicinskom praksom, stadijum bolesti je relativno kratak. Od (A) do (B) Standardni medicinski tretman obično se započinje kada se dijagnostikuje očigledna bolest. Standardna medicina produžava životni vijek uglavnom sprečavanjem smrti od bolesti, produžavajući tako "nezdravu" fazu života, posebno terminalne faze bolesti, koje karakteriziraju oštećenje organa, zatajenje i gubitak funkcija. Standardna medicina produžava životni vijek. Od (B) do (C) Lijek protiv starenja je najefikasniji u stadijumu predbolesti i početnim stadijumima bolesti, koje karakterišu pojačane funkcije prije pojave komplikacija i oštećenja organa. U terminalnim fazama smrtonosnih bolesti, terapija protiv starenja možda neće biti korisna. Stoga, lijek protiv starenja produžava i zdravlje i životni vijek. Lijekovi protiv starenja i standardna medicina su aditivi kada starenje postane nezdravo. Shema je pojednostavljena jer, u stvarnosti, bolesti povezane sa starenjem počinju u različitim godinama (prezbiopija naspram sarkopenije), napreduju različitim tempom (ateroskleroza nasuprot karcinoma), a većina nije smrtonosna, a neke se dobro liječe (katarakta). Stoga je Healthspan apstrakcija.

Doze i učestalost treba ograničiti nuspojavama: stomatitis/mukozitis, anemija, trombopenija, leukopenija, edem i pneumonitis. Da bi bili sigurni, čak i blagu hiperglikemiju treba izbjegavati ili ublažiti metforminom. Liječenje je namijenjeno doživotnom, osim ako se ne prekine zbog nuspojava.

Samoliječenje (čak i od strane samih ljekara) treba izbjegavati i strogo obeshrabriti. Umjesto toga, potrebne su nam klinike protiv starenja koje implementiraju cijeli recept protiv starenja, uključujući komplementarnu dijetu s niskim udjelom ugljikohidrata i promjene načina života. Treba izmjeriti nivoe rapamicina u krvi, jer koncentracija rapamicina u krvi uvelike varira među pojedincima koji uzimaju istu dozu. Doze rapamicina treba da budu prilagođene: personalizovano doziranje i raspored. Ne manjka potencijalnih pacijenata koji, nažalost, već koriste samoliječenje rapamicinom, ali nedostaje liječnika koji bi ih liječili. Na sreću, prototip klinike već funkcioniše u SAD, što pokazuje da je to izvodljivo sa regulatornog stanovišta (vidi praksu Alana Greena, Little Neck, NY). Ne možemo čekati rezultate od drugih ako sami želimo živjeti duže i zdravije. Vrijeme je sada.

Odricanje od odgovornosti

Ovaj članak je namijenjen kliničkim naučnicima i liječnicima. Namijenjen je isključivo u informativne i edukativne svrhe. Lekari zainteresovani za ovu temu mogu da pošalju e-poštu autora na

Blagosklonny@rapalogs.com

SUKOB INTERESA

Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.