Contact:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

U slavenski folklor, Koschei Besmrtni je bio košta, mršav i mršav. Da li je njegovo stanje uzrokovano teškim ograničenjem kalorija (CR)? CR deaktivira metu puta rapamicina i usporavastarenje. Ali efekat produženja života teškog CR-a je ograničen izgladnjivanja. Šta ako je Koscheiprotiv starenjaFormula je uključivala rapamicin? I bio je rapamicin (ili drugi rapalog) u kombinaciji sa obično dostupnim lijekovima kao što su metformin, aspirin, propranolol, blokatori receptora angiotenzina II i inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin.

Cell Death and Disease (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; objavljeno online 4. decembar 2014.

Cistanche ima efekt protiv starenja

Činjenice

Ograničenje kalorija deaktivira mTOR i povećava životni vijek

Rapamicin sprečava pretilost i produžava životni vijek

U bajkama, dugovjeиni heroji su bili mrљavi, mrљavi i koљtani

Otvori pitanja

Da li je njihova nagnutost i dugovječnost bila zbog genetske inhibicije mTOR-a?

Može li se nagnutost i dugovječnost postići rapamicin?

Kako kombinirati pet klinički dostupnihprotiv starenjadroge sa ograničenjem kalorija?

Koschei bespomoćni (zlikovac u ruskim, poljskim i ukrajinskim bajkama) je bio besmrtan, jak, koštast i naginjan (na 1. Da li je njegova strast prema princezi Vasiliji, Prelepoj, bila ta koja ga je ucinila besmrtnim? Da li je izgubio apetit zbog svoje tragične ljubavi? Ili je tajno uzimao rapalog kao što su rapamyin(Sirolimus), Temsirolimus,Everolimusa iDeforolimus. I da li je Koschei imao koristi od dobronamjerne intolerancije na glukozu? Ili je, za suprotno, bio preosjetljivi na inzulin? Evo nekih odgovora i naknadnog pitanja.

Rapamicin sprečava pretilost

Kod miševa na visokomasnoj prehrani, rapamicin smanjuje pretilost i sprečava debljanje.1–4 Kod štakora, Rapamicin (3 puta tjedno) je smanjio starostno povezanu težinu.5 Također, kronično (svakodnevno) liječenje rapamicinom smanjuje masnost i tjelesnu težinu.6,7 (U nekim sojevima, kronično dnevno liječenje je bilo povezano sa otpornošću na inzulin (IR), ali više na to drugo). Kod ljudi, rapamicin se umanjuje veličinom masnih ćelija (adipocita) i tjelesne težine.5 Kod ljudi, transplantacija bubrega- tation je povezana sa debljavanjem, što je spriječljivo rapamicinom.8 Tako, barem pri visokim dozama, rapamicin može da smanje debljanje kod miševa, štakora i ljudi. Ipak, Koschei je bio neobično mršav i nema podataka da rapamicin može izazvati tako težak gubitak težine.

Kako Rapamicin sprečava pretilost

a. Rapamicin povećava lipolizu, slišavajući masne kiseline iz masnog tkiva.9–12

b. Rapamicin sprečava ulazak lipoproteina u tkivo.6

c. Rapamicin snižava izlučivanje inzulina, dakle, pre-venting pretilost izazvana inzulinom.13

d. Rapamicin sprečava adipocitnu differentiaciju.10,14–16

Rapamicin povećava lipolizu i reducira, to može dovesti do hiperlipidemije (vidjeti za objašnjenje shema 2 in17). Hiperlipidemija (ili dislipidemija) je biomarker liječenja visokim dozama rapamicina i evirolimusa.9 Dislipidemija izazvana rapalogom je blagonakloni znak terapijinih efekata. Zapravo, rapamicin sprečava ateronklerozu.18–20

Hiperlipidemija je brzo reverzibilna.21 Na kraju, hiperlipi- demija nestaje unatoč kroničnoj upotrebi rapamicina.22 Vrijedan pažnje, hiperlipidemija se može umanjiti lijekovima za snižavanje lipida, što je prikazano kod bolesnika sa presađivanjem bubrega koji su primali rapamicin.23

Masne kiseline se spaljuju mišićima (posebno tokom fizičkog vježbanja) i također su inkorporirane u lipoproteine od strane jetre.

Možemo hipotetizirati da se dobronamjerna dislipidemija može umanjiti sljedećim:

a. Fizičko vježbanje (mišić peče lipide).

b. Ograničenje kalorija.

Ova dva predviđanja treba testirati.

MTOR uzrokuje pretilost i IR. Sisadska meta rapamicina (mTOR) je put osjetljiv na hranjive tvari.24–31

Hranjive tvari kao što su glukoza, amino i masne kiseline aktiviraju mTOR i također povećavaju inzulin, koji također aktivira mTOR.

U masnom tkivu, mTOR promiče di differentiaciju adipocita i hipertrofiju, povećava lipogenezu (sintezu trigli- cerida) i snizuje lipolizu (hidrolizu triglicerida), što dovodi do nakupljanja masti ili gojaznosti. U začaranom ciklusu gojaznost aktivira mTOR.32,33

Da bi ograničio njegovu preopterećenost, mTOR blokira signaliziranje inzulina, uzrokujući IR.34–39 Rapamicin i ograničenje kalorija (CR) mogu preokrenuti IR.32,34,40–49 Na primjer, U zdravih muškaraca, infuzija aminokiselina aktivira mTOR koji uzrokuje IR.44,46 Administracija 6 mg rapamicina prije nego što aminokiseline sprečava IR.46 Vrijedan pažnje, IR i metabolički sindrom su multifaktorski.50–61

The Misunderstoed Effect: Benevolent IR

Najuobičajeniji argument protiv rapamicina je da uzrokuje IR. Nekako, ovo je jedina glasina da su mnogi naučnici čuli za rapamicin. U stvari, intolerancija glukoze i IR su uočljivi u nekoliko vrsta glodavaca koji se svakodnevno liječe visokim dozama rapamicina.2,62–64 Ipak, to nije bilo štetno za zdravlje životinja. Za suprotno, IR je bio povezan sa mršavljenjem i/ili produženim životnim vijekom. Nadalje, za razliku odC57BL/6 miša,64 genetski heterogenih HET3 miša na rapamicin dijeti su bili nesnosni na glukozu, ali osjetljivi na inzulin.65 Ironično, iako vjerujući da je rapamicin opasan, većina naučnika ne zna razliku između intolerancije glukoze i IR. Znaju još manje o klasičnim uslovima spektakularne netolerancije glukoze i IR-a. Claude Bernard (19. vijek) je opisao da tokom gladi ljudi i psi razvijaju reverzibnu glad-dijabetes.66 Ako gladna životinja (ili čovjek) konzumira šećer, ovaj šećer će se pojaviti u mokraći, prisiljavajući vodu da slijedi (poliurija). Riječ "dijabetes" znači povećana količina urina (poliurija). A 'Mellitus' znači slatko. Ovaj slatki ukus su u mokraći primijetili drevni Grci. Dakle, glad je popraćena najdubljim simptomom 'dijabetes mellitusa'. Ovo je reverzno stanje da se suocimo sa gladovanju.

Zašto se izgladnjivanje očituje od dobronamjernog Pseudodiabetesa?

Tokom posta povećava se lipoliza pružajući 'gorivo' (slobodne masne kiseline i glicerol) za periferna tkiva. Mozak zavisi od glukoze (i ketona). U jetri se aminokiseline pretvaraju u glukozu (glukoneogenezu) i masnu kiselinu u ketone. Da bi se odvojila glukoza za mozak, inhibirano je izlučivanje inzulina i periferna tkiva postaju otporna na inzulin. Niska razina inzulina i IR manifestiraju se kao intolerancija glukoze: ako gladna osoba konzumira glukozu, ne metabolizira se tkivima, razina njegove krvi je porastla i glukoza se pojavljuje u mokraći. Također, jetra proizvodi ketone od lipida (za hranjenje mozga). Proizvodnja ketona je obilježje dijabetesa tipa I. Pseudodijabetes izazvan izgladnjivanja je blagonaklon jer su povezani sa inhibiranim mTOR.67 Za suprotno tome, u modernom vremenu, IR (kao što znamo) je povezan sa gojaznošću i dovodi do dijabetesa tipa II.40,13 Ova štetna IR je povezana sa preaktivacijom mTOR-a istarenje(2.

Ograničenje kalorija

CR proširuje životni vijek u brojnih vrsta od crva do sisara.11,28,68–81 CR sprečava bolesti povezane s dobi uključuju rak i sarkopeniju.82–84 Dok umjereni CR povećava osjetljivost na inzulin, Teški CR uzrokuje znakove IR.85 Među pojedincima koji su vježbali tešku CR, 40% CR pojedinaca pokazalo je 'dijabetičku' intoleranciju na glukozu.85 U teoriji bi gladivanje bilo korisno za zdravlje, ali ne može trajati dovoljno dugo iz očitog razloga – smrt od gladi. Ali visoke doze rapamicina mogu oponašati teški CR bez stvarnog nedostatka hranjivih tvari, te tako izostanka štetnog efekta gladovanja.

Koschei nije bio gladan

Definitivno, Koschei nije bio gladan. Bio je zezan i jak i ovo nije kompatibilno sa gladovanju. Post koji se očituje 'dijabetesom' (šećer u mokraći) ne može predugo trajati da bi produžio životni vijek ali rapamicin može. A pošto rapamicin ne smanji potrošnju hrane, može dramatično produžiti životni vijek, dok umjereno sprečava pretilost. Važno je da rapamicin povećava skeletni mišić i koštanu masu.86 S obzirom da je Koschei bio bespomoćan, zdrav, jak (mišićav) i koštan, možda je koristio CR-mimetiku kao što je rapamicin, a ne jak CR.

Rapamicin Plus Umjereni CR

Pošto rapamicin inhibira mTOR, ali ne i konzumaciju hrane, očekuje se da rapamicin neproporcionalno poveća životni vijek u usporedbi sa svojim umjerenim učincima na tjelesnu težinu. Na primjer, pri niskim dozama i frekvencijama, koje ne uzrokuju IR i druge metaboličke izmjene, rapamicin i dalje produžava životni vijek kod miša.87 Kao što smo razgovarali, akutno liječenje rapamicinom povećava osjetljivost na inzulin. Pulsno (intermitentno) liječenje rapamicinom (bilo jednom tjedno ili svake druge sedmice ili pomjerni kratki kursevi) produžuje životni vijek,88–93 dok održava osjetljivost na inzulin.87 U visokomasnim dijetama hranjeni C57BL/6 miševi, tjedni rapamicin 22 tjedna poboljšao je metabolički i imunološki status. Miševi tretirani rapamicinom su bili leaner i bili su zaštićeni od aktivnosti IR i mTORC2 je bio netaknut.4 Dakle, produžetak života rapamicinom može biti povezan ili sa IR ili inzulinskom sensitizacijom u zavisnosti od doze i frekvencije davanja. Produžetak života i antitumonski efekti bili su uočljivi pri nisko-frekventnoj administraciji- traciji, kada je opaženo malo efekta na težinu. Ipak Koschei je bio izuzetan naginjan. Možemo razmotriti dva scenarija. Prvo, on bi mogao koristiti vrlo visoke doze rapamicina za razvoj 'gladovanja poput dijabetesa', koji može biti praćen mršavljenjem. (Napomena: mršavljenje je simptom dijabetesa tipa I). Iako visoke hronične doze rapamicina u nekim vrstama miševa uzrokuju IR, ovaj IR nije dostigao veličinu punog- puhnutog 'pseudodiabetes mellitusa'. Prema drugom sce- nario, Koschei je kombinirao rapamicin sa standardnim CR (ne izgladnjivanjem). Možemo očekivati da će ovo i produžiti životni vijek i eliminirati masno tkivo. U dogovoru sa drugim scenarijem, Koschei je bio poznat kao pohlepan, pa je CR prirodno dodat rapamicinu. I ne bi smio iskusiti poliureju naliku dijabetičaru jer nije jeo slatkiše ni šećer, nego se njegova prehrana sastoji od male količine mesa (ljudskog), ribe (sirene) i svježeg povrća (koprive).

Još jednom na Dobronamjernoj IR

Za suprotno tome, IR izazvan izgladnjivanjem/rapamicinom je povezan sa inhibiranim mTOR-om (na 1. U svim životinjskim modelima, IR zajedno sa niskim mTOR-om je povezan sa produžetkom zdravstvenog i životnog vijeka.67 Da li je dobronamjerni IR i pseudodijabetes cilj liječenja rapamicinom za maksimalno produljenje životnog vijeka? Ili, u

Kontrast, ovo treba izbjegavati? Drugim riječima, trebamo li koristiti visoke doze rapamicina dnevno ili pulsno (intermitentno) liječenje.

Osim pitanja je li IR izazvan rapamicinom dobronamjeran ili ne, nejasno je koji je njegov tačan mehanizam. U različitim studijama, IR je bio popraćen niskim ili visokim

Aktivacija Akta inzulinom,64,94 dok je u drugim studijama rapamicin promicao IR uprkos normalnoj aktivaciji akt osi.6 U kulturi ćelija, rapamicin reverzira IR uzrokovan glukozom i ne uzrokuje IR čak ni kod hronične (2 sedmice) upotrebe.95

Tako su detalji IR izazvani rapamicinom još uvijek nejasni. Ono što je jasno je da i u visokim i niskim dozama, u hroničnoj i isprekidanoj administraciji, rapamicin produžava život- i zdravlje-u miševe. Također, uzimali su ga milioni ljudi u visokim dozama dnevno, iako su pacijenti sa transplantacijom i rakom bili lošeg zdravlja za početak. Najuočljivije nuspojave rapalogs (rapamycin, tecrlolimus, everolimus) su prevencija raka96-98 i regresija hipertrofije srca kod primalaca transplantacije bubrega.99 Rapalogs su antitumonski lijekovi.100–109

Rapalozi kao lijekovi protiv starenja

Hranjive tvari aktiviraju mTOR put, koji pokreće ćelijski rast i funkcije, a zatim gerokonverziju i hiper- funkcije.110 Na organizmnom nivou, mTOR pokreće rast rano u životu istarenjekasnije u životu.111,112 Rapamycin usporava starenje i produžava vijek trajanja kod miša.113–121 Šta je ćelijski mehanizam koji omogućava rapamicin da uspori organizmalno starenje? Rapamycin usporava gerokonverziju: konverzija iz quiescence u nepovratnu senescenciju.122–130 Senescence karakterizira ćelijska hiperfunkcija (hiper sekrecija, Hipertrofija, pro-upala i tako dalje.131–136 Ova ćelijska hiperfunkcija takođe uzrokuje otpornost povratnog signala (kao što je IR) da ograniči hiperfunkcije. Kombinacija hiperfunkcija i otpornosti signala dovodi do izmjena homeostaze i pokreće bolesti povezane s godinama kao što su gojaznost, atereskleroza, hipertenzija, Neurodegeneracija, osteoporoza, sarkopenija.30.119.137.138 Rak je sprečen rapamicin.88,90,91,, 96–98,136,139–146 Rapamicin sprečava bolesti povezane s godinama kod glodavac od makularne degeneracije i gojaznosti do raka i disfunkcije srca.142,146,147–152 Rapamicin takođe produžuje životni vijek u normalnim i rakom sklonim mišem kao kao i kod miša sa preuranjenimstarenjesindromi.93.153 U ovom ovom slučaju, rapamicin u prosječnom produženom životnom vijeku više 100% i maksimalno preživljavanje 4300%.153

Formula protiv starenja

Koschei se stalno borio sa neprijateljima. Tako da je fizička vježba bila dio njegovog svakodnevnog života. Mobiliziran rapamicin, lipidi se mogu spaliti od strane mišića tokom fizičkog vježbanja. Samo po sebi, hronična fizička vježba inhibira mTOR i povećava osjetljivost na inzulin.154 Dakle, rapamicin je bio com-bined sa umjerenim CR (na bazi povrća i ribe) i fizičkom vježbom.

Postoji nekoliko klinički odobrenih, široko korištenih lijekova koji se mogu dodati u kombinaciju rapamicina CR/vježbe. Uključuju metformin, aspirin, inhibitore angiotenzina II i propranolola.

Pokazalo se prije skoro 50 godina da fenformin i metformin, anti-dijabetički lijekovi koji poboljšavaju IR, također usporavajustarenjei spriječiti rak kod glodara.100,106,155–163 Ovi efekti su objašnjeni iz perspektive mTOR-a, otkrivajući razlog za kombiniranje rapamicina i metformina.164 Dva agenta mogu čak otkazati jedan drugom nuspojave. Na primjer, dok metformin može povećati proizvodnju laktata, rapamy- cin ga snizuje.165 Metformin također sprječava rak i druge bolesti povezane s dobi kod ljudi.166–174

Aspirin, anti-upalni agens, snižava pro-upalne- macije, Oznaka senescencije, kao i inhibicija hiperfunkcionalnosti krvnih trombocita i endotelijskih ćelija.1 3.175.176 Sve je više dokaza da je aspirin koristan u prevenciji bolesti vezanih za više godina i njihovih komplikacija.177–184 Aspirin povećava životni vijek genetski heterogenih muških miša179, pa čak i u crvu Caenorhabditis elegans.185

Angiotenzin II aktivira put MTOR-a186 i uključen je ustarenjei bolesti povezane sa godinama kod sisara.187,188 Poremećaj receptora Ang II tipa 1 promiče dugovječnost kod miševa. Kod

29 mjeseci, kada su sve životinje divljeg tipa umrle, 85% miševi bez receptora su još uvijek bili živi. Ovi preostali AT1 − / − miševi su živjeli dodatnih 7 mjeseci, Sa životnim vijekom 26% dužim od kontrola.189 blokatora receptora angiotenzina II (ARB) (Valsartan, Telmisartan, Losartan) kao i inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin (Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril) se naširoko koriste kao terapija za hipertenziju. Dugoročna inhibicija enzima za konvertiranje angiotenzina ili ARB udvostručuju životni vijek hipertenzivnih štakora.190.191 Kod zdravih (normalnih krvnih pritisaka) štakora, dugotrajno enalapril liječenje smanjuje tjelesnu težinu i dugotrajni životni vijek.192 Dugotrajna upotreba ARB-ova je povezana sa nižom incidencijom raka.

pojave, time sugerirajući da ARB-i mogu spriječiti razvoj raka.193

Propranolol, neselektivni beta-adrenergični blokator, široko se koristi za liječenje hipertenzije i ishemične bolesti srca. Osim toga, propranolol sprječava rak194–197 i jetrenu steatozu.198 Također, berberine i statine199 se mogu uključiti uprotiv starenjaformulu, posebno s obzirom na to da statini sprečavaju dislipidemiju izazvanu rapamicinom.23

Zaključak: Naucene lekcije od Koscheia

Kreatori bajki su primijetili da je izuzetna dugovječnost povezana sa tankošću, dok pretili ljudi ne žive dugo. Nije slučajnost da je još jedan lik slavenske priče, Baba Yaga koštana noga (kostianaia noga), bio izuzetno star i tanak. Kuhala je napitak(9ье), aprotiv starenjasmjesa, za Koschei i sebe. Sada možemo komponirati ovu smjesu koristeći dostupne lijekove. Kamen temeljac formule je rapalog kao što je rapamicin. Ipak, gerontolozi tvrde da se rapamicin ne može koristiti kod ljudi zbog njegovih strašnih nuspojava. Ova moderna priča o nuspojavama rapamicina može iznenaditi liječnike, koji su propisali rapamicin, everalimus milijunima pacijenata širom svijeta. Ali vežbanje doktora ne čita osnovne naučne radove. Zašto ove dezinformacije kruže među gerontologima i drugim osnovnim naučnicima. Možda zato što su Koschei i Baba Yaga bili zli i imali su dugu kovrčavu kosu (nuspojave). Ili ima drugih razloga. O ovome ću raspravljati u predstojećem članku 'Zaslužuje li čovječanstvo rapamycin'.

Sukob interesa

Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.