Zaštitni efekti alfa-lipoične kiseline protiv 5-fluorouracilom izazvanog gastrointestinalnog mukozitisa kod pacova 2. dio

3.5. Histološka procjena želuca, tankog i debelog crijeva

Površinske epitelne ćelije, foveole želučane sekcije, epitelne ćelije žlijezde, submukoza, mišićni i serozni slojevi su svi bili normalni u kontrolnoj i ALA grupi želuca (slika 3a,b). Degeneracija površinskih epitelnih ćelija, edem i ekstenzivno povećanje žlezde primećeni su u grupi sa mukozitisom (Slika 3c). Degeneracija epitelnih ćelija je uočena kao lokalna žarišta. Blaga kongestija između žlijezda zabilježena je kod jednog od ispitanika u ovoj grupi. Uočeno je da su degeneracija epitelnih ćelija, edem i povećanje žlezde manje očigledni u grupi koja je primala mukozitis plus ALA (Slika 3d).

Glikozid cistanche takođe može povećati aktivnost SOD u tkivima srca i jetre, te značajno smanjiti sadržaj lipofuscina i MDA u svakom tkivu, efikasno hvatajući različite reaktivne radikale kisika (OH-, H₂O₂, itd.) i štiteći od oštećenja DNK uzrokovanih od strane OH-radikala. Cistanche feniletanoidni glikozidi imaju snažnu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala, veću redukcijsku sposobnost od vitamina C, poboljšavaju aktivnost SOD u suspenziji sperme, smanjuju sadržaj MDA i imaju određeni zaštitni učinak na funkciju spermatozoida. Cistanche polisaharidi mogu pojačati aktivnost SOD i GSH-Px u eritrocitima i plućnim tkivima eksperimentalno starenja miševa uzrokovanih D-galaktozom, kao i smanjiti sadržaj MDA i kolagena u plućima i plazmi, te povećati sadržaj elastina. dobar učinak čišćenja na DPPH, produžava vrijeme hipoksije kod starijih miševa, poboljšava aktivnost SOD u serumu i odlaže fiziološku degeneraciju pluća kod eksperimentalno starenja miševa. i ima potencijal da bude lijek za prevenciju i liječenje bolesti starenja kože. U isto vrijeme, ehinakozid u Cistancheu ima značajnu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala DPPH i može ukloniti reaktivne vrste kisika, spriječiti degradaciju kolagena izazvanu slobodnim radikalima, a također ima dobar učinak popravljanja oštećenja anjona slobodnih radikala timina.

Kliknite na rou cong rong pogodnosti

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Očni mikrometar je korišten za kvantificiranje visine resica u tankom crijevu. Iako su dužine resica u grupi sa mukozitisom smanjene u odnosu na druge grupe, nije nađena statistička razlika između grupa (p > 0.05) (Tabela 3). Slojevi sluznice tunice, submukoze, mišićnog i seroznog sloja pokazali su normalnu histološku strukturu u tankom crijevu kontrolne i ALA grupe (Slika 4a,b). Nepravilnosti u resicama i izlučivanje enterocita uočene su u grupi sa mukozitisom (Slika 4c). Utvrđeno je da su nepravilnosti resica smanjene u grupi koja je primala mukozitis plus ALA (Slika 4d).

I u kontrolnoj i u eksperimentalnoj grupi nisu uočene nikakve strukturne promjene u debelom crijevu. Uočene su vizualno normalne jednostavne slojevite stupaste epitelne ćelije, peharaste ćelije i žlijezde (Slika 5a–d).

4. Diskusija

Incidencija raka i stope smrtnosti dramatično rastu širom svijeta, što odražava i rastuću i stariju populaciju, zajedno sa promjenama u prevalenci i distribuciji glavnih faktora rizika od raka, od kojih su mnogi povezani sa socioekonomskim razvojem [34,35]. Hemoterapija seže nekoliko vekova unazad, međutim, prva značajno uspešna i naučno dokumentovana upotreba hemoterapije za sistemski rak nije se dogodila sve do 1940-ih. Prva uspješna metoda liječenja raka zasnovana je na iskustvu u suzbijanju toksičnog djelovanja dušičnog iperita na tjelesne sisteme, a kasnije je korištena u liječenju oboljelih od raka. Iako je došlo do brzih relapsa tumora nakon značajnog antitumorskog efekta, u početku se to smatralo pozitivnim ishodom liječenja. Činilo se da ovo iskustvo predstavlja ključ za započinjanje kemoterapije za maligne tumore [36].

5-FU se obično koristi u lijekovima protiv raka od svog nastanka 1957. godine i igrao je značajnu ulogu u liječenju raka debelog crijeva. Takođe se koristi kod pacijenata sa drugim malignim bolestima, kao što su karcinom dojke i glave i vrata [37]. Metabolizam nukleozida i njegova inkorporacija u RNK i DNK rezultira promjenjivom toksičnošću i naknadnim oštećenjem tkiva [38]. Predloženi su različiti mehanizmi za toksične efekte lijeka protiv metabolita 5-FU, kao što je izazivanje neravnoteže oksidans-antioksidans, povećanje nivoa citokina i aktivnosti proteolitičkih enzima, te na kraju aktiviranje različitih mehanizama oštećenja tkiva [39,40 ].

Lijekovi protiv raka kao što je 5-FU mogu izazvati značajno smanjenje aktivnosti antioksidativnih enzima, kao što su SOD i GPx, kao i štetne utjecaje na neenzimske antioksidante, kao što su sulfhidrilne grupe. Ovi nalazi u potpunosti podržavaju prethodna istraživanja koja ukazuju da je 5-FU terapija povezana sa oksidativnim disbalansom [41–43]. Dokazi iz prethodnih studija su izvijestili da je oksidativni stres odgovoran za patogenezu 5-FU-indukovanog gastrointestinalnog oštećenja preko prekomjernog oslobađanja slobodnih radikala i ROS-a [44]. Prema rezultatima ranijih studija, patofiziologija oksidativnog stresa je uzrokovana prekomjernim oslobađanjem slobodnih radikala i ROS gastrointestinalnim oštećenjem uzrokovanim 5-FU [45–47]. Naši nalazi otkrivaju da 5-FU izaziva peroksidaciju lipida i posljedično oštećenje ćelijskih membrana, osim što uzrokuje smanjenje ćelijskih SOD i GPx antioksidansa. Ovi nalazi se slažu s prethodnim izvještajima [47–50]. Najpoznatije aktivnosti ALA promovišu njegovu upotrebu kao moguću terapijsku opciju za bolesti povezane s oksidativnim stresom. Nadalje, poznato je da ALA ima protuupalna svojstva koja pomažu u zaštiti gastrointestinalnog sistema. U našoj studiji, nivoi MDA su se povećali u želucu i tankom i debelom crijevu nakon 5-davanja FU, dok su aktivnosti SOD i GPx smanjene, a ove promjene su ublažene ALA terapijom. Pokazalo se da ALA ima izuzetna antioksidativna svojstva na nekoliko modela, ne samo kod čira na želucu već i u tankom i debelom crijevu, kroz uklanjanje teških metala koji uzrokuju povećan oksidativni stres i obnavljanjem antioksidativnog odbrambenog sistema [51–54] .

Visoka stopa razaranja opšte arhitekture želuca i crijeva poznata je važna karakteristika gastrointestinalnog mukozitisa, izražena uglavnom kao ruptura i atrofija crijevnih resica, gubitak strukture kripte, degeneracija epitelnih ćelija želuca, pojačano pražnjenje peharastih ćelija i infiltracija inflamatornih ćelija [55]. Najuočljivija karakteristika njih je obično pogoršanje integriteta sluzokože, kao i promjene u parametrima resica i kripta [56,57]. Efekti ALA na 5-FU-indukovani gastrointestinalni mukozitis su prijavljeni u ovoj studiji, pokazujući da ALA može poništiti štetne efekte antineoplastičnog agensa, 5-FU, na crijeva, uključujući oksidativna oštećenja, neutrofile regrutacija, mastocitoza, iscrpljivanje vrčastih ćelija i histološke i morfometrijske promjene. Naši rezultati su također kompatibilni s onima pronađenim u prethodnim studijama [17,58–60]. ALA, koju koristimo u našem protokolu liječenja, ranije se pokazalo da ima zaštitne efekte na gastrointestinalna tkiva u modelima ulkusa i kolitisa [59,61,62]. U ovoj studiji, oštećenje gastrointestinalne sluznice je strukturno poboljšano u grupama liječenim ALA.

Ova studija je pokazala da su proinflamatorni citokini IL-1 i TNF- povišeni u serumima i tkivima grupe Mukozitis (želudac, tanko crijevo ili debelo crijevo). Ranije studije su pokazale da 5-davanje FU povećava nivoe IL-1 i TNF-a u plazmi, što je u skladu s našim nalazima u plazmi [63,64]. Međutim, nismo uspjeli pronaći nijedan ranije objavljen izvještaj koji ispituje efekte ovih citokina u tkivima želuca i crijeva. Stoga, naši nalazi sugeriraju da efekti ovih citokina doprinose strukturnom oštećenju ne samo svojim sistemskim efektima, već i njihovim lokalnim utjecajima. Uočeno je da se povećanje nivoa IL-1 i TNF-a kod pacova Mucositis može poništiti tretmanom ALA. Intrigantno, pokazalo se da ALA suzbija samo proizvodnju citokina u plazmi u studijama sprovedenim do danas [65,66]. Stoga se smatra da supresija ne samo nivoa citokina u plazmi, već i nivoa citokina u tkivu vjerovatno predstavlja ključni mehanizam koji leži u osnovi zaštitne aktivnosti ALA protiv mukozitisa.

Pet podgrupa porodice MMP enzima koji sadrže cink ovisne o kalcijumu uključuju kolagenaze, stromelizine, želatinaze, MMP membranskog tipa i druge endopeptidaze [67]. Ekspresiraju se epitelnim, mezenhimalnim i hematopoetskim stanicama [68]. U eksperimentalnim i kliničkim istraživanjima je posebno dokazano da MMP-1, MMP-2, MMP-8 i TIMP-1 utiču na upalu [69–71]. Naša studija je pokazala da gastrointestinalni mukozitis izazvan 5-FU povećava aktivnost proteolitičkih enzima MMP-1, MMP-2, MMP-8 i TIMP-1 u serumima i tkivima. Stoga, degradirajući proteini ekstracelularnog matriksa, MMP i TIMP{16}} imaju štetne efekte na tkiva i ključni su za patofiziologiju gastrointestinalnog mukozitisa.

U poređenju sa kontrolnom i ALA grupom, 5-FU tretman je poboljšao MMP-1, MMP-2, MMP-8 i TIMP{4}} aktivaciju u serumima i tkivima u grupi Mukozitis plus ALA. Nekoliko modela upale je korišteno za ispitivanje efekta ALA na nivoe ekspresije MMP-1, MMP-2, MMP-8 i TIMP [72,73]. Protuupalni i antioksidativni efekti ALA u modelima upale su otkrili da se zaštitni efekat proizvodi smanjenjem MMP-1, MMP-2 i MMP-8 ekspresije uz povećanje TIMP-1 aktivnost [74,75]. Nekoliko od 26 priznatih MMP opsežno je proučavano u zapaljenskim bolestima i raku. MMP-8 i -9 su MMP kolagenaze koje se eksprimiraju fibroblastima i infiltriraju upalne ćelije pored tumorskih ćelija [76].

Iako neke studije pokazuju da TIMP-1 aktivacija igra zaštitnu ulogu inhibiranjem aktivacije MMP, neke druge studije naglašavaju da povećana aktivacija TIMP-1 dovodi do upalnog odgovora povećanjem ekspresije proinflamatornih citokina [77,78]. Povećana aktivacija TIMP-1 i povećana proizvodnja proinflamatornih citokina u našoj studiji impliciraju da je ovaj fenomen potvrđen [79].

5. Zaključci

Kemoterapeutici, koji se često savjetuju kao prva linija liječenja raka, predstavljaju značajan izazov zbog svojih štetnih nuspojava. 5-FU, koji se koristi za liječenje malignih bolesti dojke, debelog crijeva, rektuma, želuca i pankreasa, ima značajnu nuspojavu izazivanja gastrointestinalnog mukozitisa. Stoga je upotreba lijekova koji se mogu nabaviti uz kemoterapeutike kako bi se izbjegle ili smanjile ove nuspojave kritična, a ovo područje istraživanja je još uvijek u fazi istraživanja. Smatramo da smo korištenjem ALA u našem istraživanju doprinijeli korpusu znanja iz ove oblasti. Kao rezultat našeg istraživanja, otkrili smo da kombinacija ALA i 5-FU izaziva povoljne promjene u parametrima uključenim u kontrolu upale, zajedno sa antioksidativnim balansom. Naši nalazi pokazuju da je ugradnja ALA u 5-FU terapiju potencijalna opcija za pacijente s rakom sa gastroenteritisom.

Doprinosi autora:DC: konceptualizacija, prikupljanje podataka, istraživanje, metodologija, resursi, pisanje—priprema originalnog nacrta, pisanje—pregled i uređivanje. A.Ö. ¸S.: Konceptualizacija, prikupljanje podataka, formalna analiza, pribavljanje sredstava, istraga, metodologija, administracija projekta, nadzor, vizualizacija, pisanje—priprema originalnog nacrta, pisanje—pregled i uređivanje. SG: Metodologija, resursi, pisanje—pregled i uređivanje. KT: Konceptualizacija, istraživanje, administracija projekta, nadzor, pisanje—pregled i uređivanje. H. ¸S.: Metodologija, resursi, pisanje—pregled i uređivanje. NG: Konceptualizacija, metodologija, pisanje—pregled i uređivanje. SS: konceptualizacija, prikupljanje podataka, formalna analiza, pribavljanje sredstava, istraga, metodologija, administracija projekta, nadzor, vizualizacija, pisanje—priprema originalnog nacrta, pisanje—pregled i uređivanje. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje

Izjava institucionalnog odbora za reviziju:Studija je sprovedena na osnovu Helsinške deklaracije, a uslijedile su njene kasnije izmjene. Protokol studije na životinjama odobrio je Etički komitet lokalnih eksperimenata na životinjama Bliskog istoka (br. 2019/01 17. januara 2019. i br. 2020/11 27. novembra 2020.).

Izjava o informiranom pristanku:Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka:Podaci koji podržavaju nalaze ove studije dostupni su od odgovarajućih autora na razuman zahtjev.

Reference

1. Rochette, L.; Vergely, C. Alfa-lipoična kiselina—antioksidans sa zaštitnim djelovanjem na kardiovaskularne bolesti. U Sistemskoj biologiji slobodnih radikala i antioksidanata; Laher, I., Ed.; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2014; str. 1523–1536.

2. Rochette, L.; Ghibu, S.; Murešan, A.; Vergely, C. Alpha-lipoic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential in Diabetes. Može. J. Physiol. Pharmacol. 2015, 93, 1021–1027. [CrossRef] [PubMed]

3. Flora, SJS Strukturni, hemijski i biološki aspekti antioksidansa za strategije protiv izlaganja metalima i metaloidima. Oxidative Med. Cell. Longev. 2009, 2, 191–206. [CrossRef] [PubMed]

4. Packer, L.; Roy, S.; Sen, CK -Lipoična kiselina: Metabolički antioksidans i potencijalni redoks modulator transkripcije. In Advances in Pharmacology; Sies, H., ur.; Academic Press: Cambridge, MA, SAD, 1996; Tom 38, str. 79–101.

5. Packer, L.; Witt, EH; Tritschler, HJ Alfa-lipoična kiselina kao biološki antioksidans. Slobodni Radic. Biol. Med. 1995, 19, 227–250. [CrossRef]

6. Packer, L.; Kraemer, K.; Rimbach, G. Molekularni aspekti lipoične kiseline u prevenciji komplikacija dijabetesa. Nutrition 2001, 17, 888–895. [CrossRef]

7. Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; Hagen, TM Alfa-lipoična kiselina kao dodatak prehrani: molekularni mehanizmi i terapeutski potencijal. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [CrossRef] [PubMed]

8. Moungjaroen, J.; Nimmannit, U.; Callery, PS; Wang, L.; Azad, N.; Lipipun, V.; Chanvorachote, P.; Rojanasakul, Y. Reaktivne vrste kiseonika posreduju u aktivaciji kaspaze i apoptozi izazvanoj lipoičnom kiselinom u ćelijama karcinoma epitela ljudskih pluća putem Bcl-2 regulacije. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1062–1069. [CrossRef]

9. Dozio, E.; Ruscica, M.; Passafaro, L.; Dogliotti, G.; Steffani, L.; Pagani, A.; Demartini, G.; Esposti, D.; Fraschini, F.; Magni, P. Prirodni antioksidans alfa-lipoična kiselina izaziva zaustavljanje i apoptozu ćelijskog ciklusa ovisnog o P27Kip1- u MCF-7 stanicama raka dojke kod ljudi. EUR. J. Pharmacol. 2010, 641, 29–34. [CrossRef]

10. Wenzel, U.; Nickel, A.; Daniel, H. -Lipoična kiselina indukuje apoptozu u ljudskim ćelijama raka debelog creva povećanjem mitohondrijalnog disanja uz prateću generaciju O2 -.-. Apoptoza 2005, 10, 359–368. [CrossRef]

11. Cai, X.; Chen, X.; Wang, X.; Xu, C.; Guo, Q.; Zhu, L.; Zhu, S.; Xu, J. Pre-protective Effect of Lipoic Acid on Ozle induced by H2O2 in IPEC-J2 Cells. Mol. Cell. Biochem. 2013, 378, 73–81. [CrossRef]

12. Bustamante, J.; Lodge, JK; Marcocci, L.; Tritschler, HJ; Packer, L.; Rihn, BH -Lipoična kiselina u metabolizmu i bolesti jetre. Slobodni Radic. Biol. Med. 1998, 24, 1023–1039. [CrossRef]

13. Arpag, H.; Gül, M.; Aydemir, Y.; Atilla, N.; Yi ˘gitcan, B.; Čakir, T.; Polat, C.; ¸Sehirli, Ö.; Sayan, M. Zaštitni efekti alfa-lipoične kiseline na oksidativnu ozljedu pluća izazvanu metotreksatom kod pacova. J. Investig. Surg. 2018, 31, 107–113. [CrossRef] [PubMed]

14. Çakır, T.; Ba¸stürk, A.; Polat, C.; Aslaner, A.; Durgut, H.; ¸Sehirli, A.Ö.; Gül, M.; Ö ˘günç, AV; Gül, S.; Sabuncuoglu, MZ; et al. Da li alfa lipoična kiselina sprečava jetru od oksidativne povrede izazvane metotreksatom kod pacova? Acta Cir. Grudnjaci. 2015, 30, 247–252. [CrossRef] [PubMed]

15. Kermeo ˘glu, F.; Sayıner, S.; ¸Sehirli, A.Ö.; Savtekin, G.; Aksoy, U. Da li je lipoična kiselina terapeutski efikasna protiv eksperimentalno izazvanog akutnog pulpitisa kod pacova? Aust. Endod. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Sehirli, A.; Aksoy, U.; Kermeoglu, F.; Kalender, A.; Savtekin, G.; Ozkayalar, H.; Sayiner, S. Zaštitni učinak alfa-lipoične kiseline protiv srčane ozljede izazvane apikalnim parodontitisom kod pacova. EUR. J. Oral Sci. 2019, 127, 333–339. [CrossRef] [PubMed]

17. Moura, FA; de Andrade, KQ; dos Santos, JCF; Goulart, MOF lipoična kiselina: antioksidativna i protuupalna uloga i klinička primjena. Curr. Top. Med. Chem. 2015, 15, 458–483. [CrossRef]

18. Aksoy, U.; Savtekin, G.; ¸Sehirli, A.Ö.; Kermeo ˘glu, F.; Kalender, A.; Özkayalar, H.; Sayıner, S.; Orhan, K. Efekti terapije alfa-lipoičnom kiselinom na eksperimentalno inducirani apikalni parodontitis: Biohemijska, histopatološka i mikro-CT analiza. Int. Endod. J. 2019, 52, 1317–1326. [CrossRef]

19. el Barky, A.; Hussein, S.; Mohamed, T. Potentni antioksidans alfa lipoična kiselina. J. Plant Chem. Ecophysiol. 2017, 2, id1016.

20. Bray, F.; Laversanne, M.; Weiderpass, E.; Soerjomataram, I. Sve veći značaj raka kao vodećeg uzroka prerane smrti širom svijeta. Cancer 2021, 127, 3029–3030. [CrossRef]

21. Epstein, JB; Thariat, J.; Bensadoun, R.-J.; Barasch, A.; Murphy, BA; Kolnick, L.; Popplewell, L.; Maghami, E. Oralne komplikacije raka i terapija raka. CA Cancer J. Clin. 2012, 62, 400–422. [CrossRef]

22. Fauci, AS; Kasper, DL; Longo, DL; Braunwald, E.; Hauser, SL; Jameson, JL Harrison's Internal Medicine, 17. izdanje.—Autori AS Fauci, DL Kasper, DL Longo, E. Braunwald, SL Hauser, JL Jameson i J. Loscalzo. Intern. Med. J. 2008, 38, 932. [CrossRef]

23. Stringer, AM; Gibson, RJ; Bowen, JM; Logan, RM; Yeoh, ASJ; Keefe, DMK Mukozitis izazvan kemoterapijom: Uloga gastrointestinalne mikroflore i mucina u luminalnom okruženju. J. Podrška. Oncol. 2007, 5, 259–267.

24. Peterson, DE; Bensadoun, RJ; Roila, F. Liječenje oralnog i gastrointestinalnog mukozitisa: ESMO smjernice za kliničku praksu. Ann. Oncol. 2011, 22 (Suppl. S6), vi78–vi84. [CrossRef] [PubMed]

25. Chalabi-Dchar, M.; Fenouil, T.; Machon, C.; Vincent, A.; Čatež, F.; Marcel, V.; Mertens, HC; Saurin, J.-C.; Bouvet, P.; Guitton, J.; et al. Novi pogled na staru drogu, 5-Fluorouracil: Neočekivani RNA modifikator sa intrigantnim uticajem na sudbinu ćelija raka. NAR Rak 2021, 3, zcab032. [CrossRef] [PubMed]

27. Medeiros, ADC; Azevedo, Í.M.; Lima, ML; Filho, IA; Moreira, MD Efekti simvastatina na 5-Fluorouracil-inducirani gastrointestinalni mukozitis kod pacova. Rev. Col. Bras. Cir. 2018, 45, e1968. [CrossRef]

27. Mucha, P.; Skoczy ´nska, A.; Małecka, M.; Hikisz, P.; Budzisz, E. Pregled antioksidativnih i antiinflamatornih aktivnosti odabranih biljnih spojeva i njihovih kompleksa metalnih jona. Molecules 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Sonis, ST Pathobiology of Mucositis. Semin. Oncol. Nurs. 2004, 20, 11–15. [CrossRef]

29. Benito-Miguel, M.; Blanco, MD; Gómez, C. Procjena sekvencijalne kombinacije 5-Fluorouracil-Loaded-ChitosanNanoparticles i ALA-fotodinamičke terapije na HeLa ćelijskoj liniji. Fotodijagnostika Photodyn. Ther. 2015, 12, 466–475. [CrossRef]

30. Dörsam, B.; Göder, A.; Seiwert, N.; Kaina, B.; Fahrer, J. Lipoična kiselina izaziva P53-nezavisnu smrt ćelija u ćelijama kolorektalnog karcinoma i pojačava citotoksičnost 5-fluorouracila. Arch. Toxicol. 2015, 89, 1829–1846. [CrossRef]

31. ¸Sehirli, Ö.; ¸Sener, E.; Çetinel, ¸S.; Yüksel, M.; Gedik, N.; ¸Sener, G. -Lipoična kiselina štiti od renalne ishemije-reperfuzijske povrede kod pacova. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008, 35, 249–255. [CrossRef]

32. ¸Sehirli, Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Erzik, C.; Çetinel, S.; Yeˇgen, B.Ç.; ¸Sener, G. Antioksidativni učinak alfa-lipoične kiseline protiv erozije želučane sluznice izazvane etanolom kod pacova. Pharmacology 2008, 81, 173–180. [CrossRef]

33. Kim, SH; Chun, HJ; Choi, HS; Kim, ES; Keum, B.; Seo, YS; Jeen, YT; Lee, HS; Um, SH; Kim, CD Ursodeoksiholna kiselina ublažava 5-mukozitis izazvan fluorouracilom u modelu pacova. Oncol. Lett. 2018, 16, 2585–2590. [CrossRef] [PubMed]

34. Omran, AR Epidemiološka tranzicija: teorija epidemiologije promjene stanovništva. Milbank Q. 2005, 83, 731–757. [CrossRef] [PubMed]

35. Gersten, O.; Wilmoth, JR Tranzicija raka u Japanu od 1951. Demogr. Res. 2002, 7, 271–306. [CrossRef]

36. Gilman, A. Početno kliničko ispitivanje azotnog senfa. Am. J. Surg. 1963, 105, 574–578. [CrossRef]

37. Grem, JL 5-Fluorouracil: četrdeset plus i još uvijek otkucava. Pregled njegovog pretkliničkog i kliničkog razvoja. Investig. N. Drugs 2000, 18, 299–313. [CrossRef] [PubMed]

38. Noordhuis, P.; Holwerda, U.; van der Wilt, CL; van Groeningen, CJ; Smid, K.; Meijer, S.; Pinedo, HM; Peters, GJ 5-Ugradnja fluorouracila u RNA i DNK u vezi sa inhibicijom timidilat sintaze kod humanih kolorektalnih karcinoma. Ann. Oncol. 2004, 15, 1025–1032. [CrossRef]

39. Wyatt, MD; Wilson, DM Učešće u popravci DNK u odgovoru na 5-Fluorouracil. Cell. Mol. Life Sci. 2009, 66, 788–799. [CrossRef]

40. Cairns, RA; Harris, IS; Mak, TW Regulacija metabolizma ćelija raka. Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 85–95. [CrossRef]

41. Panis, C.; Herrera, ACSA; Viktorino, VJ; Campos, FC; Freitas, LF; de Rossi, T.; Colorado Simão, AN; Cecchini, AL; Cecchini, R. Oksidativni stres i hematološki profili pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke podvrgnutih hemoterapiji paklitakselom ili doksorubicinom. Breast Cancer Res. Treat. 2012, 133, 89–97. [CrossRef]

42. Conklin, KA Slobodni radikali: Za i protiv antioksidansa hemoterapije raka i antioksidansa. J. Nutr. 2004, 134, 3201S–3204S. [CrossRef]

43. Hess, JA; Khasawneh, MK Metabolizam raka i oksidativni stres: Uvid u karcinogenezu i kemoterapiju putem efekata metotreksata ne-dihidrofolat reduktaze. BBA Clin. 2015, 3, 152–161. [CrossRef] [PubMed]

44. Yan, XX; Li, HL; Zhang, YT; Wu, SY; Lu, HL; Yu, XL; Meng, FG; Sun, JH; Gong, LK Nova rekombinantna MS-superoksid dismutaza ublažava 5-intestinalni mukozitis izazvan fluorouracilom kod miševa. Acta Pharmacol. Sin. 2020, 41, 348–357. [CrossRef] [PubMed]

45. Nadhanan, RR; Abimosleh, SM; Su, YW; Scherer, MA; Howarth, GS; Xian, CJ dijetetski dodatak emu ulju suzbija 5-upalu izazvanu fluorouracil kemoterapijom, formiranje osteoklasta i gubitak kostiju. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012, 302, E1440–E1449. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Rapa, SF; Magliocca, G.; Pepe, G.; Amodio, G.; Autore, G.; Campiglia, P.; Marzocco, S. Zaštitni učinak nara na oksidativni stres i inflamatorni odgovor izazvan 5-fluorouracilom u ljudskim keratinocitima. Antioksidansi 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Rashid, S.; Ali, N.; Nafees, S.; Hasan, SK; Sultana, S. Ublažavanje 5-Fluorouracil indukovane bubrežne toksičnosti Chrysin putem ciljanja oksidativnog stresa i apoptoze kod Wistar pacova. Food Chem. Toxicol. 2014, 66, 185–193. [CrossRef]

48. Al-Henhena, N.; Khalifa, SAM; Ying, RPY; Hassandarvish, P.; Rouhollahi, E.; Al-Wajeeh, NS; Ali, HM; Abdulla, MA; El-Seedi, HR Hemopreventivni efekti ekstrakta listova Strobilanthes Crispus na aberantne žarišta kripte izazvane azoksimetanom u debelom crijevu pacova. Sci. Rep. 2015, 5, srep13312. [CrossRef]

49. Kütük, SG; Nazıro ˘glu, M. Selen umanjuje smrt ćelija izazvanu docetakselom, oksidativni stres i upalu u laringotrahealnom epitelu miša. Biol. Trace Elem. Res. 2020, 196, 184–194. [CrossRef]

50. Ma, Z.; Xu, L.; Liu, D.; Zhang, X.; Di, S.; Li, W.; Zhang, J.; Reiter, RJ; Han, J.; Li, X.; et al. Korištenje melatonina za ublažavanje nuspojava kemoterapije: Potencijalno dobar partner za liječenje raka sa starenjem. Oksid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 1–20. [CrossRef]

51. Bhattacharyya, A.; Chattopadhyay, R.; Mitra, S.; Crowe, SE Oksidativni stres: esencijalni faktor u patogenezi gastrointestinalnih mukoznih bolesti. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354. [CrossRef]

53. Kaplan, KA; Odabasoglu, F.; Halici, Z.; Halici, M.; Cadirci, E.; Atalay, F.; Aydin, O.; Cakir, A. Alfa-lipoična kiselina štiti od želučane oksidativne toksičnosti izazvane indometacinom modulirajući antioksidativni sistem. J. Food Sci. 2012, 77, H224–H230. [CrossRef]

53. Piechota-Polanczyk, A.; Zieli ´nska, M.; Piekielny, D.; Fichna, J. Utjecaj lipoične kiseline na kaveolin-1-regulisane antioksidativne enzime u mišjem modelu akutnog ulceroznog kolitisa. Biomed. Pharmacother. 2016, 84, 470–475. [CrossRef] [PubMed]

54. Park, CH; Youn, HR; Lee, J.; Lee, K.-U.; Park, J.-Y.; Koh, E.-H.; Kim, H.-S. Poboljšana efikasnost suzbijanja apetita česticama lipoične kiseline pripremljene nanokominucijom. Drug Dev. Ind. Pharm. 2009, 35, 1305–1311. [CrossRef] [PubMed]

55. Wei, L.; Wang, J.; Yan, L.; Shui, S.; Wang, L.; Zheng, W.; Liu, S.; Liu, C.; Zheng, L. Sulforaphane ublažava 5-intestinalnu ozljedu izazvanu fluorouracilom kod miševa. J. Funct. Foods 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Inomata, A.; Horii, I.; Suzuki, K. 5-Intestinalna toksičnost izazvana fluorouracilom: Šta određuje ozbiljnost oštećenja epitela kripte crijeva miša? Toxicol. Lett. 2002, 133, 231–240. [CrossRef]

58. Korenaga, D.; Honda, M.; Yasuda, M.; Inutsuka, S.; Nozoe, T.; Tashiro, H. Povećana intestinalna permeabilnost u korelaciji sa gastrointestinalnom toksičnošću među formulacijama analoga fluorouracila Tegafura kod pacova. EUR. Surg. Res. 2002, 34, 351–356. [CrossRef] [PubMed]

58. Fan, P.; Tan, Y.; Jin, K.; Lin, C.; Xia, S.; Han, B.; Zhang, F.; Wu, L.; Ma, X. Dodatna lipoična kiselina ublažava dijareju nakon odvikavanja smanjujući propusnost crijeva kod pacova. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2017, 101, 136–146. [CrossRef] [PubMed]

59. Kolgazi, M.; Jahović, N.; Yüksel, M.; Ercan, F.; Alican, I. -Lipoična kiselina modulira upalu crijeva izazvanu trinitrobenzen sulfonskom kiselinom kod pacova. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1859–1865. [CrossRef] [PubMed]

60. Trivedi, PP; Jena, GB Uloga -lipoinske kiseline u ulceroznom kolitisu kod miševa izazvanog dekstran sulfatom natrijumom: studije o upali, oksidativnom stresu, oštećenju DNK i fibrozi. Food Chem. Toxicol. 2013, 59, 339–355. [CrossRef]

62. Hassan, A.; Ibrahim, A.; Mbođi, K.; Coëffier, M.; Ziegler, F.; Bounoure, F.; Chardigny, JM; Skiba, M.; Savoye, G.; Déchelotte, P.; et al. Formula bogata linolenskom kiselinom smanjuje oksidativni stres i upalu regulacijom NF-KB kod pacova s ​​kolitisom izazvanim TNBS-om. J. Nutr. 2010, 140, 1714–1721. [CrossRef]

63. Gomaa, AMS; Abd El-Mottaleb, NA; Aamer, HA Antioksidativna i antiinflamatorna aktivnost alfa lipoične kiseline štiti od čira na želucu izazvanog indometacinom kod pacova. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 188–194. [CrossRef]

63. Curra, M.; Martins, MAT; Lauxen, IS; Pellicioli, ACA; Sant'Ana Filho, M.; Pavesi, VCS; Carrard, VC; Martins, MD Efekat topikalne kamilice na imunohistohemijske nivoe IL-1 i TNF- in 5-Fluorouracil-induced oralni mukozitis kod hrčaka. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013, 71, 293–299. [CrossRef] [PubMed]

64. Akyuz, C.; Yasar, NF; Uzun, O.; Peker, KD; Sunamak, O.; Duman, M.; Sehirli, AO; Yol, S. Efekti melatonina na zacjeljivanje anastomoze debelog crijeva nakon hemoterapije kod pacova. Singap. Med. J. 2018, 59, 545–549. [CrossRef] [PubMed]

65. ¸Sehirli, Ö.; Tozan, A.; Omurtag, GZ; Cetinel, S.; Contuk, G.; Gedik, N.; ¸Sener, G. Zaštitni efekat resveratrola protiv oksidativnog stresa izazvanog naftalenom kod miševa. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2008, 71, 301–308. [CrossRef] [PubMed]

66. ¸Sehirli, A.Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Çetinel, ¸S.; Erzik, C.; Yeˇgen, B.; ¸Sener, G. Zaštitni efekti alfa-lipoične kiseline protiv oksidativne povrede kod kolitisa izazvanog TNBS-om. Erciyes Med. J. 2009, 31, 15–26.

67. Pittayapruek, P.; Meephansan, J.; Prapapan, O.; Komine, M.; Ohtsuki, M. Uloga matriksnih metaloproteinaza u fotostarenju i fotokarcinogenezi. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 868. [CrossRef] [PubMed]

68. Alison, MR; Lim, S.; Houghton, JM Ćelije izvedene iz koštane srži i epitelni tumori: Više nego samo upalni odnos. Curr. Opin. Oncol. 2009, 21, 77–82. [CrossRef]

69. Chen, Q.; Jin, M.; Yang, F.; Zhu, J.; Xiao, Q.; Zhang, L. Matrične metaloproteinaze: Inflamatorni regulatori ćelijskog ponašanja u vaskularnom formiranju i remodeliranju. Mediat. Inflamm. 2013, 2013, 928315. [CrossRef]

70. Paiva, KBS; Granjeiro, JM Remodeliranje i razvoj koštanog tkiva: Fokus na funkcije matrične metaloproteinaze. Arch. Biochem. Biophys. 2014, 561, 74–87. [CrossRef]

71. Nissinen, L.; Kähäri, V.-M. Matrične metaloproteinaze u inflamaciji. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [CrossRef]

73. Cavdar, Z.; Ožbal, S.; Čelik, A.; Ergur, BU; Guneli, E.; Ural, C.; Camsari, T.; Guner, GA Efekti alfa-lipoične kiseline na aktivnosti MMP-2 i MMP-9 u modelu ishemije bubrega pacova i reperfuzije. Biotech. Histochem. 2014, 89, 304–314. [CrossRef]

73. Kalkan, T.; Bintepe, C.; Yurekli, I.; Ersoy, N.; Bagriyanik, HA; Reel, B. Alfa lipoična kiselina inhibira oksidativni stres i up-regulaciju MMPS-a u transplantatu ljudske safene vene. Ateroskleroza 2020, 315, e249. [CrossRef]

74. Sharma, A.; Kumar, D.; Moore, RM; Deshmukh, A.; Mercer, BM; Mansour, JM; Moore, JJ Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), kritični intermedijer za slabljenje fetalne membrane izazvano upalom, prvenstveno ispoljava svoj oslabljujući efekat na horiodecidue, a ne na amnion. Placenta 2020, 89, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

75. Tsou, PS; Balogh, B.; Pinney, AJ; Zakhem, G.; Lozier, A.; Amin, MA; Stinson, WA; Schiopu, E.; Khanna, D.; Fox, DA; et al. Lipoična kiselina igra ulogu u sklerodermi: uvidi dobijeni iz dermalnih fibroblasta skleroderme. Arthritis Res. Ther. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Herszényi, L.; Hritz, I.; Lakatoš, G.; Varga, MZ; Tulassay, Z. Ponašanje matriksnih metaloproteinaza i njihovih inhibitora u kolorektalnom karcinomu. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13240–13263. [CrossRef]

77. Song, L.; Zhou, X.; Jia, HJ; Du, M.; Zhang, JL; Li, L. Efekat HGC-MSC-a iz humanog tkiva raka želuca na ćelijsku proliferaciju, invaziju i epitelno-mezenhimsku tranziciju u tumorskom tkivu miševa koji nose tumor želuca. Asian Pac. J. Trop. Med. 2016, 9, 796–800. [CrossRef]

78. Knight, BE; Kozlowski, N.; Havelin, J.; King, T.; Crocker, SJ; Young, EE; Baumbauer, KM TIMP{1}} Smanjuje razvoj inflamatornog bola putem ćelijskih signalnih mehanizama zavisnih od MMP i receptora posredovanih. Front. Mol. Neurosci. 2019, 12, 220. [CrossRef]

79. Bugno, M.; Witek, B.; Bereta, J.; Bereta, M.; Edwards, DR; Kordula, T. Reprogramiranje profila ekspresije TIMP-1 i TIMP-3 u mikrovaskularnim endotelnim ćelijama mozga i astrocitima kao odgovor na proinflamatorne citokine. FEBS Lett. 1999, 448, 9–14. [CrossRef]

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】