Potencijalni terapijski efekti prirodnih biljnih spojeva kod bolesti bubrega

Emailtina.xiang@wecistanche.comza više detalja.

Apstrakt: Pozadina: Blokada progresije ili početka patoloških događaja neophodna je za homeostazu organizma. Neki uobičajeni patološki mehanizmi koji uključuju širok spektar bolesti su nekontroliraniinflamatornoreakcije koje potiču fibrozu, oksidativne reakcije i druge promjene. Prirodna biljna jedinjenja (NPC) su bioaktivni elementi dobijeni iz prirodnih izvora koji mogu regulisati fiziološke procese. Upala je prepoznata kao važan faktor u razvoju i evoluciji hroničnog oštećenja bubrega. Posljedično, bilo koje jedinjenje koje može modulirati upalu ili procese povezane s upalom može se smatrati zaštitnim agensom za bubrege i/ili potencijalnim alatom za liječenje za kontrolu oštećenja bubrega. Cilj ovog istraživanja bio je sagledati blagotvorno djelovanje bioaktivnih prirodnih spojeva nabubregoštećenjakako bi se otkrila njihova efikasnost kao što je pokazano u kliničkim studijama. Metode: Ovaj sistematski pregled zasnovan je na relevantnim studijama fokusiranim na uticaj NPC sa terapeutskim potencijalom zabubregbolesttretman kod ljudi. Rezultati: Kliničke studije su procijenile NPC kao drugačiji način liječenja ili prevencije oštećenja bubrega i čini se da pokazuju neke prednosti u poboljšanju OS, upale i antioksidativnog kapaciteta, što ih čini obećavajućim terapeutskim alatima za smanjenje ili sprječavanje početka i progresije KD patogeneze. . Zaključci: Ovaj pregled pokazuje obećavajuća klinička svojstva NPC u terapiji KD. Međutim, potrebna su snažnija klinička ispitivanja kako bi se utvrdila njihova sigurnost i terapeutski učinak u području oštećenja bubrega.

Ključne riječi: prirodni biljni spojevi; bolest bubrega; renoprotektivni efekti; bioaktivna jedinjenja; kliničke studije

1. Uvod

Istorijski gledano, prirodna biljna jedinjenja (NPC) su se koristila kao tretmani i njihove hemijske strukture mogle bi dovesti do novih terapijskih opcija [1]. NPC su aktivne tvari izolirane iz biljaka koje mogu modulirati nekoliko puteva, uključujući epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT) preko antioksidansa,protuupalno, ili antifibrotični mehanizmi [1]. Hroničnibubregbolest(CKD) je rekurentni javnozdravstveni problem širom svijeta [2]. Nekoliko bolesti (npr. hipertenzija, dijabetes, karcinomi, infekcije, nefrotoksičnost uzrokovana lijekovima) mogu poremetitibubregfunkcije, što na kraju dovodi do razvoja CKD. Širom svijeta, prevalencija CKD iznosi 13,4 posto (11,7–15,1 posto) i procjenjuje se da je broj pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti (ESRD), koji zahtijeva supstitucijsku terapiju bubrega, između 4,902 i 7,083 miliona, što ga čini vodeći uzrok smrti širom svijeta [2,3]. Veći broj oboljelih od CKD u posljednjih nekoliko godina podstakao je veliko interesovanje za traženje efikasnih pristupa kojima bi se izbjegao ili smanjio razvoj CKD i njegovo napredovanje u ESRD. Tradicionalni tretmani pružaju ograničenu zaštitu bubrega, pa su neophodna nova terapijska jedinjenja. Trenutno je upala prepoznata kao ključni nepovoljan put u progresiji i razvoju CKD; shodno tome, novoprotuupalnojedinjenja koja ciljaju ili su usmjerena na specifične molekularne potpise mogu biti obećavajući terapijski pristupi za CKD. NPC dobijeni od bilja ili lekovitih biljaka postali su važni u pretkliničkim i kliničkim istraživanjima za razvoj takvih ciljeva. Pokazalo se da nekoliko NPC ima renoprotektivni efekat i poboljšava ishod poremećaja prisutnih u različitim kategorijama CKD u kliničkim studijama, uglavnom kroz aktiviranje antioksidativnih odbrambenih sistema i smanjenjepro-upalni signalni putevi (Tabela 1; Slika 1)[3]. Ovaj pregled prikupio je sveobuhvatne dokaze o potencijalu bioaktivnih biljnih jedinjenja za zaštitu bubrega.

2. Metode

Ovaj sistematski pregled zasnovan je na relevantnim radovima otkrivenim selektivnom pretragom koristeći relevantne ključne riječi koje su prikupljene iz baza podataka kao što su Science Direct, EBSCO, Scopus i PubMed radi analize kliničkih ispitivanja fokusiranih na potencijalni utjecaj prirodnih bioaktivnih jedinjenja u pogledu njihove terapeutske efikasnosti kao što su tretman za bubrežne bolesti. Osnovni cilj ovog pregleda uticaja bioaktivnih prirodnih jedinjenja nabubreg oštećenjatrebalo je otkriti efikasnost dokazanu u kliničkim studijama.

3. Rezultati

3.1.Molekularni mehanizmi uključeni u oštećenje bubrega

Bubregoštećenjaje globalni javnozdravstveni problem koji raste širom svijeta. Bubrežne bolesti uključuju akutnebubreginjury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 mg) tokom 24 h, smanjena brzina glomerularne filtracije (GFR)(<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">

Kategorije su grupisane prema riziku napredovanja, definisanom padom kategorije GFR. Adaptirano izBubregBolest: Poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO 2012) kategorije nacionalnogBubregFondacija (NFK). ESKD, terminalna bolest bubrega; KVB, kardiovaskularne bolesti; CKD, hronična bolest bubrega; GFR, brzina glomerularne filtracije. Neki elementi ove figure preuzeti su sa platforme Mind the Graph, dostupne na www.mindthegraph.com. (Posljednji datum pristupa; 30. septembar 2021.).

Brojni molekularni signalni putevi su uključeni u nastanak i napredovanje oštećenja bubrega, uključujući sistem renin-angiotenzin (RAS), koji je centralni regulatorbubregfibroza. Zajedno, vjeruje se da su tkivni i cirkulatorni RAS pretjerano stimulirani u napretkububregstimulacija fibroze. RAS povećava nivoe angiotenzina II (Ang II), koji igra dominantnu ulogu u fibrozi bubrega posredovanjem oslobađanja transformišućeg faktora rasta (TGF-) i pokretanjeminflamatornoprocesi [36–39]. Isto tako, Ang II i upala mogu biti ključni faktori u glomerulotubularnom patogenom odgovoru i povezani su s mikroalbuminurijom i razvojembubregoštećenja[40]. Kod pacijenata sa dijabetesom i teškom hiperglikemijom javljaju se mnogi inducirani metabolički i hemodinamski poremećaji, uključujući povećani razvoj krajnjih produkata glikacije (AGE), povećanu generaciju reaktivnih vrsta kisika (ROS) i pokretanje protein kinaze C (PKC) i poliola. puta, za koje se vjeruje da induciraju razvoj i evoluciju dijabetičke nefropatije [39]. Drugi molekularni put koji doprinosi oštećenju bubrega je formiranje AGE-a, koji promoviraju intracelularni dušikov oksid (NO) i ROS, i kaskadu protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK). Stvaranje AGE može izazvati oštećenje bubrega promjenom uloge proteina, oksidativnog stresa (OS), proinflamatornih citokina i faktora rasta [41-43]. Osim toga, interakcija AGE-RAGE inducira aktivaciju nuklearnog faktora kapa-pojačivača svjetlosnog lanca aktiviranih B ćelija (NF-kB) i aktivaciju MEK i MAP kinaza, povećavajući unutarćelijski OS stimulacijom NADPH oksidaze, važnog regulatora u stvaranje superoksidnih radikala [44,45]. Isto tako, ROS i slobodni radikali mogu reagirati na membranske lipide, nukleinske kiseline i proteine ​​i početi proizvoditi ćelijske ozljede. Kada se ROS stvaraju u prevelikim količinama, može doći do OS, antioksidativnih odbrambenih mehanizama i oštećenja ćelija, što ubrzava napredovanje CKD. Drugi putevi povezani sa patogenezom CKD su stresni stimulansi i aktivacija profibrotičkih faktora rasta kao što su TGF- 1, faktor rasta vezivnog tkiva (CTGF) i vodonik peroksid (H2O2). Pored toga, dokazano je da TGF- povećava proizvodnju ROS i smanjuje antioksidativni sistem, izazivajući tako OS i/ili redoks neravnotežu. U suštini, redoks neravnoteža značajno pomaže patofiziološkim svojstvima TGF-a kao što je fibroza [46,47]. TGF- može dovesti do fibroze bubrega kroz akumulaciju ekstracelularnog matriksa (ECM) i aktivaciju epitelne disfunkcije i pro-inflamatornoreakcije. TGF- je najmoćniji stimulator EMT-a, koji može inducirati ovaj proces u epitelnim ćelijama različitih organa in vivo i in vitro [48–51]. Signalni putevi kao što su MAPK, Smad i PI3K putevi povezani su sa stimulacijom EMT-a od strane TGF-a [52,53]. U suštini, ROS dolaze iz mnogih izvora, kao što su mitohondrije ili NOX, koji su bili izloženi TGF- -indukovanom EMT-u na početku fibroze i raka [49,50,54–56]. Nedavni dokazi su pokazali proces povezivanja ROS-a sa TGF- -aktiviranim EMT-om u kontekstu fibroze [48,49,57]. Rhyu et al. otkrili da su ROS porijeklom iz NADPH oksidaze uzvodne signalne čestice u TGF- 1-stimuliranom fibronektinu i proizvodnji inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1). Ovaj korak se dešava tokom MAPK stimulacije u tubularnim epitelnim ćelijama [57]. Slično tome, druga istraživanja su sugerirala da ROS igra značajnu ulogu u TGF- 1-aktiviranom EMT-u, uglavnom kroz MAPK stimulaciju [58,59]. Ovi se putevi preklapaju i međusobno djeluju, mijenjajući tako svoje biološke aktivnosti, što pospješuje evoluciju bubrežne fibroze i pogoršava rad bubrega.oštećenja(Slika 3). Prema tome, bilo koji farmakološki agens koji je u stanju spriječiti ove nepovoljne puteve može se smatrati renoprotektivnim i potencijalnim terapijskim pristupom u kontroli bubrega.oštećenja.

3.2. Potencijalni renoprotektivni efekti nekih prirodnih biljnih jedinjenja

3.2.1.Alicin (Dialiltiosulfinat)

Glavni bioaktivni sastojci belog luka (Allium satioum L.) su organska jedinjenja sumpora (OSC). Među ovim spojevima, najzastupljeniji kompozit sumpora u svježem i suhom bijelom luku je alin (S-alil-I-cistein sulfoksid)[60,61]. Alin se može brzo pretvoriti u alicin (dialil tiosulfinat)[61], koji je opisan kao glavni QSC i za koji se navodi da je jedna od primarnih supstanci odgovornih za antivirusno djelovanje (33), imunomodulatorno, protuupalno [62], antioksidans [63] i druga farmakološka svojstva [61]. Alliin također sadrži sastojke koji nisu sumporni koji vjerovatno imaju sinergistička ili aditivna svojstva sa OSC [64].

Nasumično dvostruko slijepa klinička studija procijenila je učinak ekstrakta bijelog luka na seruminflamatornomarkeri 42 ispitanika koji su podvrgnuti peritonealnoj dijalizi (PD), terapiji zatajenja bubrega. Pacijenti su primali dozu od 400 mg standardiziranog ekstrakta bijelog luka, koji je napravljen u obliku tableta sa 1 mg (1000 mcg) aliina. Šema doziranja u grupi slučajeva (grupa sa ekstraktom belog luka) bila je dva puta dnevno tokom 8 nedelja, dok je kontrolna grupa primala standardne tretmane plus placebo tokom istog perioda. Rezultati su pokazali da su kod pacijenata koji su primali ekstrakt belog luka, inflamatorni markeri IL-6, C reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR) značajno smanjeni, dok je u placebo grupi bio značajan značajno smanjenje je uočeno samo u IL-6. Međutim, snažno se preporučuje procjena ovih efekata u većim studijama [4].

3.2.2. Astaksantin

Xanthophyll karotenoidna boja ima korisna svojstva, uključujući antikancerogena, antioksidativna i protuupalna svojstva. Najčešći izvor astaksantina (AST; 3,30 -dihidroksi-, '-karoten-4,40 -dion) koji se koristi u dodacima ishrani dobija se iz alge Haematococcus [65]. Uprava za hranu i lijekove (FDA) Sjedinjenih Američkih Država prihvatila je astaksantin kao nutraceutik [66]. Studije na ljudima otkrile su značajno smanjenje OS, dislipidemiju iinflamatornomarkeri nakon oralne primjene astaksantina. Klinička evaluacija želucainflamatornobiomarkeri su provedeni kod subjekata s funkcionalnom dispepsijom liječenih astaksantinom i otkrili su značajno povećanje CD4 plus stanica i smanjenje CD8 plus T stanica kod 21 pacijenta s Helicobacter pylori (H. pylori) liječenog sa 40 mg astaksantina dnevno i 23 pacijenta su bila davali placebo, pa su autori sugerirali da ove razlike ukazuju na veću promjenu humoralnog imunološkog odgovora umjesto citotoksičnog odgovora [67]. Štoviše, objasnili su da je na životinjskim modelima, gdje se ishrana može standardizirati bez antioksidansa, astaksantin imao ogroman učinak na upalu i na gustinu H. pylori [68].
Isto tako, sprovedeno je randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje kako bi se istražilo moguće djelovanje primjene astaksantina na peroksidaciju lipida, nivoe adiponektina, kontrolu glikemije, antropometrijske indekse i osjetljivost na inzulin kod subjekata s T2DM, koji je čest uzrok i pokretač bubrega.oštećenja. U ispitivanoj grupi, nakon 8 sedmica primjene 8 mg astaksantina, koncentracija adiponektina u serumu se povećala i došlo je do smanjenja visceralne tjelesne masti (p < 0.01),="" triglicerida="" u="" serumu,="" vrlo="" niske="" gustine="" nivoa="" lipoproteina="" holesterola="" (vldl-c)="" i="" sistolnog="" krvnog="" pritiska="" [5].="" istraživači="" su="" predložili="" da="" astaksantin="" može="" pružiti="" vaskularne="" prednosti="" i="" smanjiti="" indikatore="" os="" i="" upale="" [69];="" međutim,="" njihovi="" rezultati="" su="" pokazali="" da="" 12="" mg="" oralnog="" astaksantina="" dnevno="" tokom="" 12="" mjeseci="" nije="" imalo="" veliki="" učinak="" na="" ukočenost="" arterija,="" os="" ili="" upalu="" kod="" primatelja="" bubrežnog="" transplantacije="" [70].="" ipak,="" na="" životinjskim="" modelima="" je="" dokazano="" da="" astaksantin="" ima="" zaštitni="" učinak="" na="" oštećenje="" bubrega="" regulacijom="" upale="" (induciranje="" cd8="" plus="" t="" ćelija)="" [71]="" i="" nrf2/keap1="" i="" ros="" puteva="" povezanih="" sa="" oksidativnim="" stresom="" [72].="" stoga,="" iako="" je="" astaksantin="" pokazao="" antioksidativne,="" antiinflamatorne="" i="" vaskularne="" zaštitne="" efekte="" na="" različite="" patologije,="" bilo="" bi="" zanimljivo="" više="" studija="" koje="" bi="" razjasnile="" njegovu="" sposobnost="" da="" poboljša="" patogenezu="" ckd="" kod="">

3.2.3. Baicalin

To je flavonski glikozid izoliran iz korijena Scutellaria baicalensis. Kliničke studije sa baikalinom kao dodatnim tretmanom ciljale su na zaštitne funkcije kod fibroze jetre, ulceroznog kolitisa i dijabetes melitusa [73,74]. Mnoge studije su istraživale potencijal baikalina u liječenju subjekata s ranim dijabetičkim oštećenjem bubrega [75]. Efekat baikalina je analiziran kod ispitanika sa dijabetičkom nefropatijom u dozi od 800 mg tri puta dnevno, dok je kontrolna grupa primala placebo. Obje grupe su liječene

i studirao 6 mjeseci. Rezultati su pokazali da baicalin ima potencijal da smanji nivo proteinurije i poboljša funkciju bubrega kod dijabetičara, budući da su nakon uzimanja terapije baicalinom koncentracije superoksid dismutaze (SOD) i glutation peroksidaze (GSH-px) pacijenata bile jasno povišene, a aktivnost aldoze reduktaze (AR), sadržaj NF-κB i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) značajno je smanjen. Ovi rezultati su pokazali da baikalin u dozi od 800 mg tri puta dnevno može smanjiti renalnu vaskularnu permeabilnost, poboljšati funkciju bubrega kod ispitanika s dijabetičkom nefropatijom i odgoditi napredak dijabetičke nefropatije putem poliolnog puta, te antioksidativni stres, anti- upalni i drugi putevi. Potrebne su daljnje studije kako bi se procijenili nefroprotektivni efekti baikalina kroz druge mehanizme [8].

Klinička studija imala je za cilj procjenu djelovanja baikalina na AKI u pedijatrijskoj sepsi. Ovo kliničko ispitivanje obuhvatilo je 50 pedijatrijskih pacijenata sa dijagnozom sepse, od kojih je 25 primalo dodatnu terapiju oralnim baicalinom u trajanju od 15 dana, a ostalih 25 pacijenata je primalo samo standardne terapije. Njihovi rezultati su pokazali da se ni koncentracija ureje u krvi (BUN) ni koncentracija kreatinina u serumu kontrolne grupe nisu značajno promijenile nakon osnovne terapije, ali su se značajno smanjile u grupi koja je primala dodatnu terapiju baikalinom. Može se pretpostaviti, na osnovu ova dva indeksa, da se bubrežna funkcija baikalinske grupe poboljšala, vjerovatno zbog dodatne terapije baikalinom. Stoga baikalin može smanjiti AKI kod pedijatrijskih pacijenata sa sepsom. Iako je ova studija pokazala zaštitni učinak baicalina protiv AKI u ovoj studijskoj grupi, prikazan kao smanjenje nivoa BUN i kreatinina, autori nisu naveli primijenjenu dozu i stoga je potrebno odgovarajuće doze i vjerovatne komplikacije procijeniti u narednim studijama [ 76].

3.2.4. Betalain

Još jedan NPC sa zanimljivim svojstvima kod bubrežnih bolesti je betalain. Betalaini se dijele u dvije grupe: betacijanini koji proizvode crvene tonove i nastaju kondenzacijom strukture ciklo-DOPA (dihidroksifenilalanin) s betalaminskom kiselinom i betaksantini koji proizvode žutu boju i sintetiziraju se iz različitih amino spojeva i betalaminske kiseline [77 ]. Pilot unakrsno kliničko ispitivanje procijenilo je da li dijetetski unos ekstrakta crvene cvekle bogatog betalaninom i ekstrakta ploda Opuntia stricta bogatog betacijaninom ima sposobnost da modulira ekspresiju gena/proteina kod pacijenata sa koronarnom bolešću (CAD). CKD je glavni faktor rizika za CAD. Pacijenti sa CKD pokazuju visoku prevalenciju hipertenzije, a kardiovaskularne bolesti (KVB) su vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta kod ovih pacijenata. Visoka prevalencija tradicionalnih faktora rizika od CAD, kao što su dijabetes i hipertenzija, znači da su takvi pacijenti također izloženi drugim netradicionalnim faktorima rizika za KVB koji su povezani s uremijom, uključujući upalu, oksidativni stres i abnormalni metabolizam kalcijum-fosfora [78].

U pilot randomiziranom unakrsnom ispitivanju, 48 pacijenata muških koronarnih arterija primalo je oko 50 mg betalaina ili betacijanina dnevno tokom 2 sedmice u tri navrata razdvojenih periodima ispiranja. Pacijenti su podijeljeni u tri grupe ovisno o dodatku: dodatak crvene cvekle (Beta vulgaris) bogat betalanima, dodatak kaktusa bodljikave kruške (Opuntia stricta) bogat betacijaninom i placebo. Rezultati su pokazali da betalain povećava sirtuin-1 (SIRT1) i smanjuje oksidirani LDL receptor 1 (LOX1) sličan lektinu i visoko osjetljivi C reaktivni protein (hs-CRP) u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) pacijenata. Ovi rezultati mogu biti posljedica smanjenja OS i upale putem antioksidativnih i protuupalnih svojstava betalaina. Stoga, betalaini mogu biti obećavajuća alternativa za dopunsku terapiju OS, upalama i bolestima povezanim sa starenjem. Međutim, potrebne su dodatne analize da bi se steklo dublje razumijevanje njihovih specifičnih fizioloških funkcija [9,79,80].

3.2.5. Sok od cvekle

Izvor je koncentriranih neorganskih nitrata. Jedna studija na pacijentima sa CKD (CKDS faza II-IV prema K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative) smjernicama) Kemmner et al. sugerirali su da je primjena soka od cvekle s opterećenjem nitrata od 300 mg kod devet pacijenata povećala koncentraciju dušikovog oksida (NO) i smanjila indeks otpornosti bubrega (RRI), koji su prognostički markeri kardiovaskularnog mortaliteta, u usporedbi s placebom [10]. Ovaj rezultat je bio očigledniji kod pacijenata sa CKD sa smanjenom funkcijom bubrega i povećanom ukočenošću arterija, koji su imali GFR vrijednosti ispod normalnog raspona. Ova smanjena vrijednost je uglavnom uzrokovana dijabetičkim ili hipertenzivnim oštećenjem bubrega, a oba su faktora odgovorna za kasniji ishod zatajenja bubrega. U poređenju sa kontrolama, serumski nivoi kreatinina, kalijuma i GFR nisu se značajno promenili nakon uzimanja soka od cvekle. Koncentracija/nivo kalijuma u serumu bio je sličan placebo grupi. Rezultati su pokazali da je poboljšanje djelovanja Beta vulgaris korisna terapijska opcija na indikatore bubrežne funkcije, smanjujući postupnu stopu oštećenja bubrega i posljedicu smrtnost u visokorizičnim grupama koje uključuju hipertenzivne i dijabetičare s nefropatijom [10].

3.2.6. berberin (BBR)

To je izokinolinski alkaloid i glavni je aktivni spoj izoliran iz Rhizoma coptidis i Cortex Phellodendrona. Nove analize su pokazale da berberin ima brojne farmakološke prednosti, kao što su snižavanje glukoze u krvi, antioksidativna aktivnost, regulacija lipida u krvi, smanjena upala i povećana osjetljivost na inzulin, čime se poboljšava inzulinska rezistencija [81,82]. Nedavno je opisan kao potencijalni lijek za antidijabetičku nefropatiju [83]. Odnos mikroalbumin/kreatinin u urinu (UACR) i GFR su značajni indikatori koji se koriste za procjenu statusa dijabetičke nefropatije. Provedeno je randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje kako bi se ispitali efekti berberina na serumski Cys C i UACR kod pacijenata sa T2DM. Istraživači su davali berberin u dozi od 0.4 g tri puta dnevno u periodu od 6 mjeseci. Njihovi rezultati su pokazali da berberin poboljšava dijabetičku bolest bubrega smanjenjem UACR i serumskog Cys C kod pacijenata sa T2DM, a rezultati su statistički značajni. Međutim, autori su naveli da je broj slučajeva u njihovoj studiji bio mali, a period opservacije nije bio dovoljno dug, pa je neophodno provjeriti dugoročnu efikasnost i sigurnost berberina u progresiji HBB [11]. Pokazalo se da berberin štiti bubrežne tubularne ćelije od oštećenja hipoksije/reoksigenacije putem Sirt1 [84].

3.2.7. Cordycepin

To je prirodno dobijeno aktivno jedinjenje koje proizvodi Cordyceps militaris, koji pripada porodici Clavicipitaceae. To je gljiva sa dugom istorijom uobičajene upotrebe u tradicionalnoj medicini i njeno specifično jedinjenje, kordicepin, ima nekoliko svojstava koja promovišu zdravlje, uključujući antikancerogena, antiinflamatorna, imunomodulatorna, antidijabetička i dejstva protiv gojaznosti [85–87]. Nadalje, u eksperimentalnim studijama kordicepinu se pripisuju antidijabetički i nefroprotektivni efekti [88]. U kliničkoj studiji sa pacijentima sa CKD, Cordyceps militaris je davan u dozi od 100 mg dnevno i upoređivan sa placebom (kontrolna grupa). Cordyceps militaris je smanjio koncentraciju proteina TLR4, NF-κB p65, COX2, IL-1 i TNF-. Njihovi rezultati su pokazali da je eGFR značajno poboljšan u odnosu na kontrolnu grupu nakon 3 mjeseca liječenja. Ovo je pokazalo da je Cordyceps militaris poboljšao eGFR pacijenata sa CKD, a rezultati sugeriraju da je Cordyceps militaris poboljšao funkciju bubrega i kontrolirao nivoe proteina u urinu, BUN-a i kreatinina u krvi. Ova studija je pružila podršku mogućnosti da Cordyceps militaris kontroliše evoluciju CKD kontrolirajući TLR4/NF-κB redoks signalni put [12].

3.2.8. Kurkumin

Sastojak je kurkume (Curcuma longa). Pokazalo se da je kurkumin (diferuloilmetan) blokator TNF in vitro i in vivo; ipak, samo ograničen broj analiza je potvrdio da je kurkumin efikasan u smanjenju nivoa TGF-, IL-8 i TNF-a u pretkliničkim [89] i kliničkim studijama [90]. Postoji nekoliko uzroka uključenih u patogenezu dijabetičkog oštećenja bubrega, ali se TGF- smatra ključnim igračem u napretku akcija ka ESRD. U randomiziranoj dvostruko slijepoj placebo kontrolisanoj studiji, učinci kurkume na nivoe TGF-, IL-8 i TNF-a, kao i proteinurija u urinu i serumu, ispitivani su kod pacijenata sa T2DM nefropatijom (n=20) i kontrolnu grupu (n=20). Pojedinačno, ispitanici iz test grupe dobili su jednu kapsulu koja je sadržavala 500 mg kurkume, od čega je 22,1 mg aktivnu komponentu kurkumina, davana uz svaki obrok (tri kapsule dnevno) tokom 2 mjeseca. Njihovi rezultati su pokazali da su vrijednosti TGF- i IL-8 u serumu bile znatno niže nakon primjene kurkume i da kratkotrajna suplementacija kurkume može smanjiti proteinuriju. Nadalje, nisu prijavili nikakve štetne efekte povezane s unosom kurkume tokom 2-mjesečnog trajanja ispitivanja [17]. Povećani ROS može izazvati proizvodnju IL-8 i rezultirati smanjenim nivoima glutationa, što može biti posljedica povećanog OS uzrokovanog upalom kod pacijenata sa ESRD sa i bez dijabetes melitusa [91]. Osim toga, redoks neravnoteža značajno doprinosi proizvodnji TGF-a [47], koji se dugo smatrao ključnim medijatorom bubrežne fibroze.

Druga studija je sugerirala moguću efikasnost i sigurnost kurkume u smanjenju uremičnog pruritusa (UP) i hs-CRP kod pacijenata sa ESRD. Ipak, autori su opisali da bi bila potrebna veća veličina uzorka i duži period terapije kako bi se dodatno potvrdila dugoročna efikasnost i sigurnost dodavanja kurkume u populaciju na hemodijalizi (HD) [18]. Pregled je pokazao da kurkumin, kao antioksidans, smanjuje upalu bubrega i može spriječiti štetne komplikacije dijabetesa [92]. Pokazalo se da je to sigurna pomoćna terapija za poboljšanje makroskopske proteinurije kod pacijenata sa T2DM [93].

Druge studije su također pokazale da je kurkumin bio efikasna pomoćna terapija za smanjenje makroskopske proteinurije, kao što je pokazano u randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju provedenom na 46 pacijenata sa T2DM. U ovoj studiji, pacijenti su primali 500 mg (jedna kapsula) kurkumina tri puta dnevno nakon jela tokom 16 sedmica. [94]. Istraživači pominju da je opseg perzistentne proteinurije usko povezan sa nivoom pogoršanja klirensa kreatinina; kurkumin je smanjio klirens kreatinina, što je rezultiralo sporijim oštećenjem funkcije bubrega i, moguće, preokretom fibrozne ozljede [94]. Suplementacija sa 6 g kurkume povećala je postprandijalni nivo inzulina u serumu, ali nije utjecala na nivo glukoze u plazmi ili glikemijski indeks kod zdravih osoba. Ovi rezultati sugeriraju da kurkuma može stimulirati lučenje inzulina [95]. S druge strane, u pilot studiji, istraživači su pokazali da kurkumin smanjuje peroksidaciju lipida u plazmi kod osoba s nedijabetičkom ili dijabetičkom proteinurskom CKD i pojačava antioksidativnu aktivnost kod osoba s dijabetesnom proteinurskom CKD, pokazujući da dijetetska primjena kurkume ima potencijalni antioksidativni efekat kod pacijenata sa nedijabetičkom ili dijabetičkom proteinurskom CKD [15].

Dodatno, randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje ispitalo je efekte kurkumina i kvercetina na ranu funkciju transplantata kod 43 kadaveričnih bubrežnih primatelja zavisnih od dijalize. Pojedinačna kapsula kurkumina (480 mg) i kvercetina (20 mg) je davana pacijentima 1 mjesec nakon operacije transplantacije. Poticatelji ovog izvještaja su zaključili da kurkumin i kvercetin mogu povratiti rane ishode kadaverične transplantacije bubrega, vjerovatno kroz aktivaciju hem oksigenaze-1 (HO-1) [19]. Vjerovatna upotreba korisnih svojstava ovih bioflavonoida je aktivacija HO-1, inducibilnog enzima koji proizvodi ugljični monoksid. Stimulacija HO-1 u transplantaciji organa ima sposobnost da smanji oštećenje ishemije-reperfuzije (IR) i aloimunitet. Nadalje, kurkumin inducira HO-1 mRNA u ljudskim bubrežnim stanicama proksimalnih tubula [96], a ova indukcija može ovisiti o faktoru transkripcije eritroidnog 2-srodnog faktora 2 (Nrf2) [97].

Na isti način, kratkotrajna primjena kurkume može smanjiti hematuriju, proteinuriju i sistolički krvni tlak kod subjekata s relapsiranim ili refraktornim lupus nefritisom, kao što je utvrđeno u randomiziranom i placebom kontroliranom ispitivanju na 24 pacijenta s ovom biopsijom dokazanom patologijom. Svaki pacijent u ispitivanoj grupi dobijao je jednu kapsulu tokom 3 mjeseca, dajući 500 mg kurkume, od čega je 22,1 mg bio aktivni element kurkumin (tri kapsule dnevno). Ipak, potrebni su dugotrajni testovi s većim dozama kurkume kako bi se razjasnili njeni rezultati na bubrežnu funkciju takvih pacijenata i stopu razvoja CKD različitog porijekla [17]. Međutim, preporučuje se dalja istraživanja kako bi se procijenila kratkoročna i dugoročna sigurnost i efikasnost kurkumina u ovoj studijskoj grupi [98].

3.2.9. Epikatehin-3-galat, Epikatehin, Epigalokatehin

Polifenolni sastojci (iz biljke čaja; Camellia sinensis) imaju visoka antiinflamatorna, antioksidativna i antimutagena svojstva u različitim biološkim sistemima. Polifenoli pokazuju potencijalno korisna svojstva za zdravlje kroničnih bolesti, uključujući CKD [99]. Većina sastojaka u čaju (među 400 hemikalija koje su identifikovane) su polifenolna jedinjenja, posebno flavonoidi koji potiču iz biljke čaja (Camellia sinensis), koja ima visok sadržaj katehina (podtip flavonoida). Opisana su tri glavna katehina koja se nalaze u zelenom čaju: epikatehin, epigalokatehin i epikatehin{3}}galat (EGCG). Najzastupljeniji i opsežnije istražen katehin je EGCG [99]. U novije vrijeme razmatra se potencijalna upotreba EGCG u liječenju i prevenciji brojnih bubrežnih bolesti, koje su često povezane s upalom i oksidativnim stresom [100].

Antioksidativne, antiinflamatorne i antiapoptotičke aktivnosti EGCG-a daju jaku nadu u njegovu upotrebu kao alternativni pristup liječenju ili prevenciji nekoliko bubrežnih bolesti. Blagotvorni efekti EGCG posredovani su osnovnim molekularnim mehanizmima, uglavnom direktnom inhibicijom stresa ili prekomjerne proizvodnje ROS izazvane stimulacijom; osim toga, može utjecati na kompleks Nrf2-Keap1-Cul-3, što rezultira nuklearnom translokacijom slobodnog Nrf2, nakon čega se vezuje za element antioksidativnog odgovora (ARE) unutar promotorske regije citoprotektivni geni i oni koji kodiraju antioksidativne enzime, koji su također modulirani NF-κB signalnim putevima. Ipak, većina svih studija koje su koristile EGCG ili zeleni čaj kod bubrežnih bolesti bila je na životinjskim modelima ili ćelijskim kulturama. Stoga su potrebne kliničke studije kako bi se dobila naučna podrška za renoprotektivna svojstva EGCG-a na bubrežne patologije [101,102].

U drugim istraživanjima, autori su procijenili mogućnost korištenja mješavine EGCG i ekstrakta amle (AE) dobijene od Emblica Officinalis, indijskog ogrozda, u liječenju uremičnih subjekata sa T2DM. EGCG/AE tableta je davana oralno (jedna tableta tri puta dnevno) pacijentima sa uremijskim dijabetesom tokom 3 mjeseca, koristeći ukupnu dnevnu dozu od 300 mg EGCG i 300 mg AE/dan. Rezultati su pokazali da 1:1 EGCG/AE poboljšava dijabetičke biomarkere, antioksidativnu zaštitu i indeks aterogenosti kod osoba sa uremičnim dijabetesom. Na osnovu ovih rezultata, istraživači su zaključili da EGCG i AE imaju potencijal za pomoćnu upotrebu u liječenju dijabetičara u uremičnom stanju [21,103].

3.2.10. šipak (Punica granatum)

Voće označeno kao "lijek za sebe" koje je odavno uključeno u tradicionalne lijekove u preventivne i terapeutske svrhe [83]. Ima visok sadržaj polifenola, alkaloida i antocijana (flavonoidnih antioksidansa), koji su veoma efikasni u uklanjanju slobodnih radikala [104,105]. Medicinski su ispitani nefroprotektivni efekti ekstrakta nara na razvoj litijaze koja sadrži kalcij kod pacijenata u dobi od 18 do 70 godina s rekurentnim stvaranjem kamenca. Svakodnevna primjena ekstrakta nara stimulirala je značajno povećanje aktivnosti serumske paraoksonaze1 (PON1), zajedno sa smanjenjem prezasićenosti kalcijum oksalatom. PON1 je antiaterosklerotična komponenta povezana s lipoproteinom visoke gustoće (HDL). Važna funkcija PON1 je da spriječi oksidaciju HDL i LDL [106]. Niski nivoi PON1 su povezani sa hiperholesterolemijom, dijabetesom i vaskularnim bolestima. Podržani gore navedenim nalazima, istraživači sugeriraju da bi ova strategija potencijalno mogla kontrolirati rizik od razvoja bubrežnih kamenaca [23].

3.2.11. Resveratrol

To je fenolna supstanca (neflavonoidni stilben polifenol), a trans-izomer se smatra biološki najaktivnijim oblikom. Brojne pretkliničke i kliničke analize prepoznale su protuupalna, antidijabetička, hepatoprotektivna, neuroprotektivna, antikancerogena i antioksidativna svojstva resveratrola (RSV; 3,5,40 –trihidroksistilbena). Slično tome, podrška in vivo i in vitro testovima RSV-a kod oštećenja bubrega ukazuje da može smanjiti fibrozu, mezangijalnu ekspanziju, OS i nivoe inflamatornih citokina uz poboljšanje strukture i funkcije bubrega [107]. Nadalje, s ciljem procjene djelovanja primjene RSV-a na ekspresiju Nrf2 i NF-κB kod nedijaliziranih pacijenata sa CKD, istraživači su izvršili randomizirano dvostruko slijepo unakrsno ispitivanje na 20 nedijaliziranih pacijenata sa CKD, a njihovi rezultati su pokazali da Primena RSV-a u dozi od 500 mg dnevno tokom perioda od 4 nedelje nije imala antioksidativno ili antiinflamatorno dejstvo kod tih ispitanika [108]. S druge strane, u drugom randomiziranom dvostruko slijepom ispitivanju, pacijentima na peritonealnoj dijalizi davana je niska (150 mg/dan) ili visoka (450 mg/dan) doza trans-resveratrola tokom 12 sedmica, što je rezultiralo intenziviranjem prosječne neto Volumen i nivo ultrafiltracije (UF). Štaviše, biomarkeri angiogeneze, VEGF, fetalna kinaza jetre-1 (Flk-1) i stopa angiopoetina (Ang)-2 u efluentu peritonealnog dijalizata (PDE) postali su značajno smanjeni kod pacijenata liječenih visoka doza RSV-a, dok su nivoi receptora angiopoetina (Tie-2) i trombospondina-1 (Tsp-1) u efluentu povećani tretmanom RSV-a. Ova informacija implicira da je primjena RSV-a imala rezultate poboljšanja angiogeneze kod pacijenata sa PD i povećanu ultrafiltracijsku bubrežnu funkciju [26]. Štaviše, liječenje RSV-om značajno je smanjilo koncentraciju kreatinina u serumu i očuvalo GFR, što ukazuje na poboljšanu funkciju bubrega. Stoga su istraživači sugerirali da RSV smanjuje inzulinsku rezistenciju i OS i povećava pAkt: nivoe Akt u trombocitima i eliminaciju orto-tirozina u urinu [25].

Isto tako, provedena je analiza 24 pacijenta s dijagnozom hipertenzije između 45 i 65 godina starosti i s osnovnim oštećenjem endotela koji su učestvovali u randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom unakrsnom ispitivanju. Svakom pacijentu je primijenjena jedna doza trans-resveratrola (300 mg) ili placebo. Mjerenja krvnog tlaka (BP), aortalnog sistolnog krvnog tlaka (SBP) i dilatacije posredovane brahijalnim protokom (FMD) praćena su prije i 1,5 h nakon intervencije. Ključni rezultati prijavljeni su da je FMD značajno povećan kod pacijenata koji su primali trans-resveratrol, ali ne i kod muškaraca. Ovi rezultati sugeriraju da su hipertenzivni pacijenti s endotelnom disfunkcijom, uglavnom žene i oni s visokim LDL-c, pokazali poboljšanje endotelne funkcije s jednom dozom trans-resveratrola, iako nije bilo značajnih poboljšanja u perifernom i središnjem rasponu krvnog tlaka [27,109]. .

Nadalje, u drugom randomiziranom dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju provedenom na 60 pacijenata s dijagnozom T2DM i albuminurije, resveratrol je nasumično primijenjen u dozi od 500 mg dnevno ili placebom u periodu od 90 dana, a losartan je dodatno suplementirani u dozi od 12,5 mg dnevno svim ispitanicima. Njihovi rezultati su pokazali da su srednje koncentracije albumina/kreatinina u urinu značajno smanjene u RSV grupi, a klirens albumina u urinu, glukoza u plazmi natašte (FPG), inzulin, procjena modela homeostaze insulinske rezistencije (HOMA IR) i glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) sve su se značajno smanjile u RSV grupi u poređenju sa placebo grupom, dok je antioksidativni efekat RSV procenjen merenjem serumskih nivoa SOD1, glutation peroksidaze (GSH-Px) i katalaze (CAT). Pacijenti liječeni RSV-om pokazali su značajno povećanje serumskih nivoa SOD1, GSH-Px, CAT i NO u poređenju sa placebom, potvrđujući njegovo antioksidativno djelovanje. Autori su zaključili da RSV može biti efikasan kao dodatak blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB) za smanjenje izlučivanja albumina u urinu kod osoba sa dijabetičkom nefropatijom [24].

Kao što je naznačeno, čini se da su zdravstvene prednosti RSV-a velike, sa smanjenim nuspojavama RSV-a što ga čini zanimljivom opcijom za terapeutsku upotrebu usmjerenu na oštećenje bubrega. Međutim, dalja istraživanja i klinička ispitivanja su neophodna za potpuno razumijevanje djelovanja RSV-a na oštećenje bubrega [107,110].

3.2.12. Sulforaphane

To je bioaktivna komponenta koja je prekursor glukozinolata u povrću krstaša, posebno u mladim klicama brokule (BS) [111,112]. Vjerovatno djelovanje sulforafana (SFN; 1-izotiocijanat-4-metil-sulfinil butan) u CKD uključuje prevenciju ili smanjenje strukturnih povreda i promjena u funkciji bubrega; smanjenje proteinurije ublažavanjem upale kroz povećanu ekspresiju mRNA Nrf2, NADPH kinon oksidoreduktaze 1 (NQO-1), HO-1 i SOD; i opadajući OS. Štaviše, rezultati mnogih pretkliničkih modela bubrežne bolesti sugeriraju da bi SFN mogao djelovati na nekoliko puteva u oštećenju bubrega, posebno na ublažavanje upale i OS, te bi stoga mogao predstavljati strategiju izbora za poboljšanje prognoze bolesnika s CKD sprečavanjem progresije CKD [113–115].

Na isti način, BS suplementi su dugo komercijalizirani za obećavajuće zdravstvene prednosti SFN-a, koji inducira put NrF2 i nizvodne hemoprotektivne gene, uključujući enzime faze 2. Većina komercijalno dostupnih BS dodataka sadrži BS pakiran kao glukorafanin (GR), koji se hidrolizira u SFN od strane crijevne mikrobiote, što sinhrono povećava serumske aktivnosti enzima faze 2 kao što su NQO1 i glutation S-transferaza (GST), kao i Nrf2 signalizacija , u nekoliko ljudskih tkiva. Istraživači su sugerirali da niske doze (30 mg dnevno) GF imaju povoljno kemoprotektivno djelovanje kod ljudi [99]. Isto tako, antioksidativni efekti se pripisuju SF, kao što je pokazano u randomiziranom placebom kontroliranom dvostruko slijepom ispitivanju na muškim pacijentima s dijagnozom masne jetre. Ovo istraživanje sugerira da će dijetetski suplement s ekstraktom BS uključujući SF prekursor GR vjerovatno biti uspješan u poboljšanju funkcije jetre kroz smanjenje OS puta [100]. Na isti način, provedena je klinička studija za procjenu protuupalnih učinaka BS praha (BSP) s visokim sadržajem sulforafana, u kojoj su istraživači analizirali inflamatorne biomarkere kod pacijenata s dijagnozom T2DM, koji su nasumično raspoređeni u tri tretmana. grupe 4 sedmice. Grupe su primale ili 10 g/d BSP (n=27), 5 g/d BSP (n=29), ili placebo (n=25). Rezultati su pokazali da su serumski visokoosjetljivi C reaktivni protein (hs-CRP) i interleukin-6 (IL-6) bili niži u grupi A (doza od 10 g/d) u poređenju sa kontrolnom grupom nakon intervencija. Ovo ukazuje da BSP bogat sulforafanom ima pozitivne efekte na inflamatorne biomarkere kod pacijenata sa T2DM [28]. S druge strane, klinička studija je procijenila djelovanje produžene suplementacije sa BS na inflamatorne parametre (TNF-, IL-6, IL-1 i CRP) kod 40 zdravih subjekata sa prekomjernom težinom. Faza liječenja uključivala je primjenu BS u dozi od 30 g dnevno tokom 10 sedmica, a faza praćenja je bila 10 sedmica uobičajene dijete i slobodnog uzimanja BS. Rezultati su pokazali da su vrijednosti IL-6 i CRP značajno smanjene tokom kontrolne faze i da su koncentracije inflamatornih markera bile niske [116]. Osim toga, istraživači su istraživali protuupalne efekte SF u randomiziranoj kontrolisanoj studiji kod zdravih mladih ljudi i demonstrirali efekte povrća krstaša s visokim sadržajem SF na specifične upalne parametre u serumu, posebno na smanjenje IL-6, CRP, i rastvorljivi TNF receptor (sTNFRI), pazeći da napomenemo da su ove koncentracije bile veće kod osoba sa GSTM1-null genotipovima [117].

4. Diskusija

Bubrežna bolest se obično razvija tokom vremena, tako da se često ne dijagnostikuje sve do značajno kasnije kada je bubrežna funkcija ozbiljno oštećena. Patofiziološki, CKD je posljedica brojnih patoloških lezija koje ukidaju neke od nefrona; nakon toga, nefroni se prekomerno kompenzuju hiperfiltracijom. Vremenom se uspostavlja glomerularna hipertenzija, albuminurija i gubitak bubrežne aktivnosti. Povećani glomerularni kapilarni pritisak izaziva oštećenje glomerularnog kapilarnog endotela, oštećenje podocita koji oblažu kapilare i povećanu permeabilnost makromolekula. [118,119]. Dodatno, uključeni su povećani proinflamatorni moderatori koji indukuju proliferaciju fibroznih ćelija. Nadalje, povećanje ECM molekula dovodi do razvoja ožiljaka i oštećenja bubrega [120]. Trenutno postoje terapijski pristupi CKD, sa svim alternativama usmjerenim na otklanjanje ili prevenciju pogoršanja poremećaja, uključujući lijekove, konzervativnu njegu, dijalizu i transplantaciju [121].

Istraživanja su preporučila da ishrana bogata povrćem i voćem pomaže u kontroli tjelesne težine i odbrani od kroničnih poremećaja, uključujući metaboličke i kardiovaskularne bolesti, rak i CKD [20,122,123]. Samo ograničen broj studija je analizirao suplementaciju bioaktivnih jedinjenja kod ljudi. Moraju se poduzeti dalja istraživanja kako bi se ustanovila najbolja doza i način primjene bioaktivnih jedinjenja [114,115]. Nadalje, buduća istraživanja bi trebala biti usmjerena na analizu određenih signalnih/ćelijskih mehanizama moduliranih bioaktivnim spojevima koji doprinose prevenciji ili ublažavanju oštećenja bubrega. Dalja istraživanja su također potrebna za procjenu farmakokinetičkih parametara bioaktivnih jedinjenja, kao što su idealan način primjene, doziranje i bioraspoloživost, metabolizam, distribucija u tkivu i klirens, te farmakodinamički parametri, kao što su molekularni mehanizmi djelovanja bioaktivnih jedinjenja, kako bi se pokazuju svoju efikasnost i sigurnost kratkoročno i dugoročno u kliničkim studijama.

5. Zaključci

Ovaj pregled naglašava korisnu funkciju bioaktivnih ljekovitih biljnih spojeva u poboljšanju bubrežne funkcije. Čini se da potpuno prirodna jedinjenja objašnjena u ovom izvještaju imaju neke prednosti u poboljšanju OS, upale i antioksidativnog kapaciteta. Nekoliko NPC-a smanjuju fibrozu zbog OS izazvanog hiperglikemijom, ublažavaju proteinuriju, smanjuju hematuriju i sistolički krvni tlak, te ispoljavaju anti-nefrotoksične učinke, te su stoga obećavajući terapeutski alati za smanjenje ili sprječavanje početka i napredovanja KD patogeneze. Smatra se da prirodna bioaktivna jedinjenja vrše važna dejstva unutar mehaničkih puteva i da poseduju obećavajuća klinička svojstva; međutim, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se dobilo dublje razumijevanje njihovih specifičnih patofizioloških funkcija, i snažno se predlaže evaluacija ovih efekata u većim ispitivanjima.

Doprinosi autora: Konceptualizacija, LA-C. i MLM-F.; metodologija, GTG-M.; EAG-M.; IG-V.; validacija, LA-C.; GTG-M. i MLM-F.; formalna analiza, GTG-M.; LA-C.; IG-V.; istraga, GTG-M.; DLD-A.; LA-C.; MLM-F.; EAG-M.; IG-V.; resursi, MLM-F.; pisanje—priprema originalnog nacrta, LA-C.; pisanje—pregled i uređivanje, LA-C.; DLD-A.; MLM-F.; IG-V.; GTG-M.; vizualizacija, LA-C.; MLM-F.; IG-V.; nadzor, EAG-M.; administracija projekta, MLM-F. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa. Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje. Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo. Izjava o informiranoj saglasnosti: Nije primjenjivo. Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo. Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Lorena Avila-Carrasco 1,2,*, Elda Araceli García-Mayorga 2, Daisy L. Díaz-Avila 2, Idalia Garza-Veloz 1, Margarita L Martinez-Fierro 1 i Guadalupe T González-Mateo 3,4

1 Laboratorij za molekularnu medicinu, Akademska jedinica za humanu medicinu i zdravstvene nauke, Autonomni univerzitet Zacatecas, Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6, Ejido la Escondida, Zacatecas 98160, Meksiko;

2 Akademska jedinica za humanu medicinu i zdravstvene nauke, Odsjek za terapiju i farmakologiju, Autonomni univerzitet Zacatecas, Zacatecas 98160, Meksiko; emayorga3@gmail.com (EAG-M.);

3 Istraživački institut La Paza (IdiPAZ), Univerzitetska bolnica La Paz, 28046 Madrid, Španija;

4 Istraživanje molekularne biologije, Centar Severo Ochoa, Špansko vijeće za naučna istraživanja (CSIC), 28049 Madrid, Španija*

Reference

1. Avila-Carrasco, L.; Majano, P.; Sánchez-Toméro, JA; Selgas, R.; López-Cabrera, M.; Aguilera, A.; González Mateo, G. Prirodni biljni spojevi kao modulatori epitelne-mezenhimalne tranzicije. Front. Pharmacol. 2019, 10, 715. [CrossRef]
2. Lv, JC; Zhang, LX Prevalencija i opterećenje bolesti hroničnom bolešću bubrega. Adv. Exp. Med. Biol. 2019, 1165, 3–15. [CrossRef]
3. Chen, TK; Kniceli, DH; Grams, ME, dijagnoza i liječenje kronične bubrežne bolesti: pregled. JAMA 2019, 322, 1294–1304. [CrossRef]
4. Zare, E.; Alirezaei, A.; Bakhtiyari, M.; Mansouri, A. Procjena efekta ekstrakta bijelog luka na serumske inflamatorne markere pacijenata na peritonealnoj dijalizi: randomizirana dvostruko slijepa klinička studija. BMC Nephrol. 2019, 20, 26. [CrossRef] [PubMed] 5. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH astaksantin poboljšava metabolizam glukoze i snižava krvni pritisak kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346. [CrossRef] [PubMed]
6. Shokri-Mashhadi, N.; Tahmasebi, M.; Mohammadi-Asl, J.; Zakerkish, M.; Mohammadshahi, M. Antioksidativni i protuupalni efekti dodatka astaksantina na ekspresiju miR-146a i miR-126 kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2: randomizirani, dvostruko slijepi, placebo kontrolirani kliničkim ispitivanjima. Int. J. Clin. Prakt. 2021, 75, e14022. [CrossRef] [PubMed]
7. Dong, S.; Sun, L. Tradicionalni kineski lijek baicalin i inzulinska terapija na funkciju beta-ćelija gušterače kod novodijagnostikovanog dijabetesa tipa 2. Brada. Med. 2013, 8, 348–350.
8. Yang, M.; Kan, L.; Wu, L.; Zhu, Y.; Wang, Q. Efekat baikalina na bubrežnu funkciju kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i njegov terapijski mehanizam. Exp. Ther. Med. 2019, 17, 2071–2076. [CrossRef] [PubMed]

9. Rahimi, P.; Mesbah-Namin, SA; Ostadrahimi, A.; Abedimanesh, S.; Separham, A.; Asghari Jafarabadi, M. Effects of Betalains on Atherogenic Risk Factors in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Funkcija hrane. 2019, 10, 8286–8297. [CrossRef]
10. Kemmner, S.; Lorenz, G.; Wobst, J.; Kessler, T.; Wen, M.; Günthner, R.; Stock, K.; Heemann, U.; Burkhardt, K.; Baumann, M.; et al. Opterećenje nitratima u ishrani snižava krvni pritisak i indeks otpornosti bubrega kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega: pilot studija. Nitric Oxide 2017, 64, 7–15. [CrossRef]
11. Li, ZY; Liu, B.; Zhuang, XJ; Shen, YD; Tian, ​​HR; Ji, Y.; Li, LX; Liu, F. Efekti berberina na nivoe cistatina C u serumu i odnos albumin/kreatin u urinu kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Zhonghua Yi Zhi Chin. 2018, 98, 3756–3761. [CrossRef]
12. Sun, T.; Dong, W.; Jiang, G.; Yang, J.; Liu, J.; Zhao, L.; Ma, P. Cordyceps militaris mejora la enfermedad renal crónica al afectar la vía de señalización redox TLR4/NF-κ B. Oxid Med. Cell Longev. 2019, 7850863. [CrossRef]
13. Alvarenga, L.; Salarolli, R.; Cardozo, LFMF; Santos, RS; de Brito, JS; Kemp, JA; Reis, D.; de Paiva, BR; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; et al. Utjecaj suplementacije kurkumina na ekspresiju inflamatornih transkripcijskih faktora kod pacijenata na hemodijalizi: pilot randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana studija. Clin. Nutr. 2020, 39, 3594–3600. [CrossRef]
14. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; Simental-Mendía, LE; Sahebkar, A. kurkumin snižava lipide u serumu i mokraćnu kiselinu kod subjekata s nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef]
15. Jiménez-Osorio, AS; García-Niño, WR; González-Reyes, S.; Álvarez-Mejía, AE; Guerra-León, S.; Salazar-Segovia, J.; Falcón, I.; Montes de Oca-Solano, H.; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Efekat dodataka ishrani sa kurkuminom na redoks status i aktivaciju Nrf2 kod pacijenata sa nedijabetičkom ili dijabetičkom proteinurskom hroničnom bolešću bubrega: Pilot studija. J. Ren. Nutr. 2016, 26, 237–244. [CrossRef] [PubMed]
16. Khajehdehi, P.; Pakfetrat, M.; Javidnia, K.; Azad, F.; Malekmakan, L.; Nasab, MH; Dehghanzadeh, G. Oralna suplementacija kurkume smanjuje proteinuriju, transformirajući nivoe faktora rasta i interleukina-8 kod pacijenata sa izraženom dijabetičkom nefropatijom tipa 2: randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana studija. Scand. J. Urol. Nefrol. 2011, 45, 365–370. [CrossRef] [PubMed]
17. Khajehdehi, P.; Zanjaninejad, B.; Aflflaki, E.; Nazarinia, M.; Azad, F.; Malekmakan, L. Oralna suplementacija kurkume smanjuje proteinuriju, hematuriju i sistolni krvni pritisak kod pacijenata koji pate od relapsirajućeg ili refraktornog lupus nefritisa: randomizirana i placebom kontrolirana studija. J. Ren. Nutr. 2012, 22, 50–57. [CrossRef]
18. Pakfetrat, M.; Basiri, F.; Malekmakan, L.; Roozbeh, J. Efekti kurkume na uremijski pruritus kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti: dvostruko slijepo randomizirano kliničko ispitivanje. J. Nephrol. 2014, 27, 203–207. [CrossRef]
19. Šoskes, D.; Lapierre, C.; Cruz-Correa, M.; Muruve, N.; Rosario, R.; Fromkin, B.; Braun, M.; Copley, J. Povoljni efekti bioflavonoida kurkumina i kvercetina na ranu funkciju u kadaveričnoj transplantaciji bubrega: randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Transplantacija 2005, 80, 1556–1559. [CrossRef] [PubMed]
20. Borges, CM; Papadimitriou, A.; Duarte, DA; Lopes de Faria, JM; Lopes de Faria, JB Upotreba polifenola zelenog čaja za liječenje rezidualne albuminurije kod dijabetičke nefropatije: dvostruko slijepo randomizirano kliničko ispitivanje. Sci. Rep. 2016, 6, 28282. [CrossRef] [PubMed]
21. Chen, T.-S.; Liou, S.-Y.; Wu, H.-C.; Tsai, F.-J.; Tsai, C.-H.; Huang, C.-Y.; Chang, Y.-L. Efikasnost ekstrakta epigalokatehin-3-galata i amle (Emblica Officinalis) u liječenju pacijenata sa dijabetesom i uremijom. J. Med. Food 2011, 14, 718–723. [CrossRef]
22. Ushida, Y.; Suganuma, H.; Yanaka, A. Niska doza prekursora sulforafana glukorafanina kao dodatak prehrani inducira hemoprotektivne enzime kod ljudi. Food Nutr. Sci. 2015, 6, 1603–1612. [CrossRef] 23. Tracy, CR; Henning, JR; Newton, MR; Aviram, M.; Zimmerman, MB Oksidativni stres i nefrolitijaza: Komparativna pilot studija koja procjenjuje učinak ekstrakta nara na faktore rizika od kamenca i povišene nivoe oksidativnog stresa kod rekurentnih formiranja kamena i kontrola. Urolitijaza 2014, 42, 401–408. [CrossRef] 24. Sattarinezhad, A.; Roozbeh, J.; Shirazi Yeganeh, B.; Omrani, GR; Shams, M. Resveratrol smanjuje albuminuriju kod dijabetičke nefropatije: randomizirano dvostruko slijepo, placebo kontrolirano kliničko ispitivanje. Diabetes Metab. 2019, 45, 53–59. [CrossRef] [PubMed] 25. Brasnyó, P.; Molnár, GA; Mohás, M.; Marko, L.; Laczy, B.; Cseh, J.; Mikolás, E.; Szijártó, IA; Mérei, A.; Halmai, R.; et al. Resvera-trol poboljšava osjetljivost na inzulin, smanjuje oksidativni stres i aktivira akt put kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Br. J. Nutr. 2011, 106, 383–389. [CrossRef] [PubMed] 26. Lin, C.-T.; Sun, X.-Y.; Lin, A.-X. Suplementacija sa visokom dozom trans-resveratrola poboljšava ultrafiltraciju kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi: prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa studija. Ren. Fail. 2016, 38, 214–221. [CrossRef] 27. Marques, BCAA; Trindade, M.; Aquino, JCF; Cunha, AR; Gismondi, RO; Neves, MF; Oigman, W. Povoljni efekti akutne suplementacije trans-resveratrolom kod liječenih hipertenzivnih pacijenata sa endotelnom disfunkcijom. Clin. Exp. Hipertenzije. 2018, 40, 218–223. [CrossRef] [PubMed]
28. Mirmiran, P.; Bahadoran, Z.; Hosseinpanah, F.; Keyzadc, A.; Azizid, F. Efekti klice brokule sa visokom koncentracijom sulforafana na inflamatorne markere kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: randomizirano dvostruko slijepo, placebo kontrolirano kliničko ispitivanje. J. Funct. Foods 2012, 4, 837–841. [CrossRef] 29. Cockwell, P.; Fisher, L.-A. Globalni teret hronične bolesti bubrega. Lancet 2020, 395, 662–664. [CrossRef] 30. Webster, AC; Nagler, EV; Morton, RL; Masson, P. Hronična bolest bubrega. Lancet 2017, 389, 1238–1252. [CrossRef] 31. Kovács, N.; Nagy, A.; Dombrádi, V.; Bíró, K. Nejednakosti u globalnom teretu hronične bubrežne bolesti zbog dijabetes melitusa tipa 2: Analiza trendova od 1990. do 2019. Int. J. Environ. Res. Javno zdravlje 2021, 18, 4723. [CrossRef] [PubMed]