Patološke veze između nealkoholne bolesti masne jetre i kronične bolesti bubrega

Ključne riječiNealkoholna masna bolest jetre · Hronična bolest bubrega · Patogeni mehanizmi· Interakcija · Zajednički put

AbstractPozadina: Nealkoholna masna bolest jetreihronična bolest bubregasu glavni problemi javnog zdravlja širom svijeta. Klinički teret nealkoholne masne bolesti jetre nije ograničen samo na morbiditet i mortalitet povezan s jetrom, već uključuje i teret kroničnih ekstrahepatičnih komplikacija. Dobro je poznato da jejetra i bubrezi su međusobno striktno povezani u fiziološkim i patološkim stanjima. 

Sažetak: Sve veći broj dokaza ukazuje na snažnu povezanost između nealkoholne masne bolesti jetre i kronične bolesti bubrega, neovisno o identificiranim kardiorenalnim faktorima rizika. Prisutnost i težina nealkoholne masne bolesti jetre povezani su sa razvojnim stadijem i rizikom od kronične bolesti bubrega. Progresiji hronične bubrežne bolesti doprinosi i bezalkoholna masnoćarazvoj bolesti jetre. Nealkoholna masna bolest jetre i kronična bolest bubrega međusobno doprinose progresiji bolesti kroz patološke veze. Zajednički patogeni mehanizmi postoje i između nealkoholne masne bolesti jetre ihronična bolest bubrega, uključujućipiroptozaiferoptoza. Osim toga, upotreba kombinirane transplantacije jetre i bubrega eksponencijalno se povećala posljednjih godina.

Ključne poruke: Ovaj pregled se fokusira na pojavu patoloških mehanizama koji povezuju nealkoholnu masnu bolest jetre ihronična bolest bubregai zajedničkih patogenih mehanizama za pronalaženje novih ciljanih terapija i usporavanje napredovanja obaprocesi bolesti.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE CISTANCHE ZA ZDRAVLJE BUBREGA

Uvod

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) u hepatocitima u odsustvu prekomjerne konzumacije alkohola ili drugih uzroka bolesti jetre, uključujući autoimuni hepatitis, hepatitis izazvan lijekovima i virusni hepatitis [1]. NAFLD je spektar poremećaja jetre u rasponu od jednostavne steatoze, nealkoholnog steatohepatitisa i fibroze do hepatocelularnog karcinoma [2]. NAFLD se trenutno smatra manifestacijom jetre za metabolički sindrom i multisistemska stanja [3]. Kod NAFLD-a, ključne fiziološke funkcije jetre, uključujući metabolizam glukoze i lipida, su poremećene; stoga se patofiziološki efekti NAFLD-a šire izvan jetre. NAFLD je evoluirao od relativno nepoznatog poremećaja do najčešće kronične bolesti jetre, zamjenjujući virusni hepatitis u posljednjih 20 godina, koji pogađa do 25-30% populacije širom svijeta [4]. CKD se definiše kao brzina glomerularne filtracije<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mjeseca, bez obzira na uzrok [5]. HBB je važan javnozdravstveni problem, koji uzrokuje značajan globalni morbiditet i povećava mortalitet od svih uzroka, koji pogađa 8-16% populacije širom svijeta [6]. Značajan dio pacijenata razvije završnu bubrežnu bolest ili KVB, uprkos primanju standardnog liječenja za CKD, a smrtnost od svih uzroka ostaje nepromijenjena. Ovi nalazi sugeriraju da trenutne terapije ne utječu na kritične patogene mehanizme koji doprinose progresiji CKD [7].

Sve veći broj dokaza otkriva snažnu povezanost između NAFLD i CKD. Nekoliko studija poprečnog presjeka pokazalo je da je morbiditet CKD kod pacijenata sa NAFLD 20-55% u poređenju sa 5-30% među pacijentima bez NAFLD [8, 9]. Osim toga, kohortna studija tokom praćenja od 6,5 godina, Valpolicella Heart Diabetes Study od Targhera et al. [10] su otkrili da je prisustvo NAFLD-a na ultrazvuku povezano sa približno 50% povećanim rizikom od incidenata HBB. Štaviše, meta-analiza 20 studija poprečnog presjeka (koje su uključivale približno 30,000 osoba) je pokazala da je NAFLD povezan sa dvostrukim povećanjem prevalencije CKD. Podaci iz 13 longitudinalnih studija (koje su uključivale približno 28 500 osoba) su pokazale da je NAFLD povezan sa približno 80% povećanim rizikom od razvoja CKD [8]. Najveća i najažurnija meta-analiza do sada Mantovani et al. [11] otkrili su da NAFLD povećava rizik od incidenata CKD za skoro 40% tokom dugotrajnog praćenja. Ali nejasno je postoji li uzročna veza između NAFLD i CKD. Štaviše, NAFLD i CKD dijele zajedničke puteve, uključujući piroptozu i feroptozu. U ovom preglednom članku pružamo sveobuhvatno razumijevanje novih patogenih mehanizama između NAFLD i CKD kako bismo pomogli u liječenju ovih pacijenata.

Patološke veze između NAFLD i CKD

Fruktoza i vitamin D Kumulativni dokazi sugeriraju da je povećani unos fruktoze povezan s incidencom i ozbiljnošću NAFLD i CKD [12]. Fruktoza (70%) se fosforilira u jetri kako bi se stvorio fruktoza-1-fosfat, što na kraju dovodi do nakupljanja mokraćne kiseline. Studija poprečnog presjeka otkrila je visoku prevalenciju hiperurikemije kod pacijenata sa CKD i NAFLD [13]. Mokraćna kiselina podstiče napredovanje NAFLD i CKD kroz brisanje adenozin trifosfata (ATP); inhibira endotelnu NO sintazu; povećava intracelularni oksidativni stres, mitohondrijalnu ozljedu, ozljedu endotela i aktivaciju RAS-a; i pojačava hepatičku, bubrežnu lipogenezu i sekundarni inflamatorni odgovor [14–19]. Eksperimentalne studije su pokazale da sredstva za snižavanje mokraćne kiseline poboljšavaju NAFLD i CKD izazvane fruktozom [18, 20].

Nedostatak i insuficijencija vitamina D česti su među pacijentima s CKD ili koji su na dijalizi i često se prijavljuju kod osoba s kroničnim oboljenjima jetre [21]. NAFLD i CKD karakterizira rezistencija na vitamin D, koja je dijelom posljedica poremećene jetrene 25 hidroksilacije i smanjenja bubrežne proizvodnje 1,25[OH]2D3 [7]. Nadalje, nekoliko opservacijskih i eksperimentalnih studija otkrilo je da je nedostatak vitamina D povezan s patogenezom i težinom NAFLD i CKD [22]. Prvo, vitamin D može ublažiti upalu jetre i oksidativni stres inhibiranjem signalnog puta p53-p21, smanjenjem starenja stanica i smanjenjem masne jetre promicanjem nuklearne translokacije molekula antioksidansa nuklearnog faktora eritroidnog 2-povezanog faktora 2, čime smanjenje nivoa receptora sličnih naplati ili ograničavanje sirtuina [23]. Životinjski modeli jetrene IR i steatoze jetre mogu se poboljšati aktivacijom nuklearnog faktora 4 hepatocita posredovanom receptorom vitamina D [24]. Drugo, nedostatak vitamina D i niska ekspresija receptora vitamina D pogoršavaju inflamatorni odgovor [25]. Treće, masno tkivo (AT) je također glavna meta djelovanja vitamina D, gdje vitamin D modulira osjetljivost na inzulin, lokalnu upalu i lučenje adipokina. Vitamin D poboljšava ATupalai sprječava steatozu jetre smanjenjem lipidnih kapljica za izvoz AT i jetrenu de novo lipogenezu i oksidaciju masnih kiselina.

Poremećaji lipida

NAFLD karakterizira pretjerana akumulacija lipida, a smatra se da dislipidemija i oslobađanje proinflamatornih citokina igraju važnu ulogu u patološkoj progresiji CKD [26]. Sve je više dokaza koji ukazuju na to da ektopično taloženje lipida igra ključnu ulogu u ubrzavanju progresije NAFLD i CKD [27]. Disregulacija homeostaze lipida može stvoriti višak slobodnih masnih kiselina u cirkulaciji, što zauzvrat povećava propusnost unutrašnje membrane mitohondrija, što rezultira gubitkom membranskog potencijala i sposobnosti sinteze ATP-a i na kraju uzrokuje mitohondrijalnu disfunkciju i potencijalno sistemski upalni odgovor2 [28, 28]. ]. Lipotoksičnost uzrokuje prekomjernu proizvodnju ROS-a u jetri, što je važan medijator oštećenja glomerularnih epitelnih stanica i potiče ekspresiju profibroznih molekula kao što je transformirajući faktor rasta beta 1, čime se potiče fibroza bubrega [30]. Osim toga, poremećaj lipida može izazvati stres endoplazmatskog retikuluma i aktivirati proinflamatorne puteve koji konvergiraju na putevima NF-κB i c-Jun-N-terminalne kinaze u hepatocitima, čime se ubrzava napredovanje CKD [31, 32]. Višak lipida također može igrati centralnu ulogu u IR, koji je tipičan patogeni faktor NAFLD i CKD [33].

Insulin Resistance

IR je rana metabolička promjena kod pacijenata sa CKD, koja postaje očigledna kada stopa glomerularne filtracije ostane unutar normalnog raspona i gotovo je univerzalna kod pacijenata koji dosegnu završnu fazu zatajenja bubrega. IR je glavni mehanizam u razvoju i progresiji NAFLD [34, 35]. Prekomjerno taloženje lipida može rezultirati prekomjernim slobodnim masnim kiselinama u cirkulaciji, kao i povećanjem oslobađanja proinflamatornih citokina, što dovodi do sistemske IR. Studije na životinjama otkrile su da napredovanje NAFLD-a može dodatno pogoršati IR i rezultirati aterogenom dislipidemijom i upalnim oslobađanjem citokina, što oboje može doprinijeti CKD. IR zbog visceralne adipoznosti i metaboličke disregulacije može izazvati sistemsku kroničnu upalu, uzrokujući sistemsku endotelnu disfunkciju, što može ubrzati tok CKD [36]. IR također može izazvati stres endoplazmatskog retikuluma i lipoproteine ​​vrlo niske gustine, što dovodi do smrti stanica podocita u glomerulima [32].

Genetska predispozicija Akumulirajući podaci podržavaju genetsku vezu između NAFLD i CKD, uglavnom podržanu glavnim polimorfizmima rizika od NAFLD [37]. Nove studije sugeriraju da su genetski polimorfizmi u PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 i GCKR važni u razvoju NAFLD-a. Nekoliko genetskih polimorfizama povezanih s NAFLD također je povezano s CKD [38]. Protein kodiran od strane PNPLA3 pokazuje aktivnost lipaze protiv triglicerida i retinil estera, koja je visoko izražena u podocitima, tubularnim ćelijama, adipocitima, hepatocitima, jetrenim zvezdastim ćelijama i drugim ćelijama [39]. PNPLA3 rs738409C > G varijanta koja kodira supstituciju izoleucin-metionin na aminokiselinskoj poziciji 148 (I148M) narušava aktivnost triglicerida i retinil-palmitat lipaze i povećava nivoe triglicerida i kontributora retinil-40-esta. Meta-analiza 23 studije slučaj-kontrola pokazala je da je polimorfizam PNPLA3 rs738409C > G povezan sa NAFLD i NASH [41]. Međutim, neke studije su pokazale da su pacijenti s varijantom PNPLA3 osjetljiviji na lošu funkciju bubrega, neovisno o dobi, spolu, adipoznosti, hipertenziji, dijabetesu i težini NAFLD-a [42, 43]. Nagađa se da ekspresija varijante PNPLA3 stimulira bubrežno ektopično taloženje lipida, što rezultira glomerulosklerozom i ozljedom bubrežnih tubulara, te dalje dovodi do opadanja bubrežne funkcije [44]. Štaviše, HSD17B13 varijanta rs72613567 može biti zaštitna protiv NAFLD-a utječući na metabolizam masti u jetri [45]. Studija iz 2020. otkrila je da su nosioci varijante HSD17B13 pokazali više procijenjene nivoe glomerularne filtracije (eGFR) od homozigotnih subjekata neovisno o NAFLD [37].

Dodatno, prijavljeno je da varijanta rs58542926 TM6SF2 promoviše NAFLD regulacijom lučenja triglicerida u jetri [46, 47]. Musso et al. [48] ​​su otkrili da je alel T gena TM6SF2 povezan sa većim eGFR i nižom prevalencijom mikroalbuminurije, što može biti korisno za bubrege. Varijanta rs641738 MBOAT7 povezana je sa povećanim rizikom od NAFLD-a [49]. A MBOAT7 varijanta je povezana sa lošijim stadijumima CKD u grupi pacijenata sa NAFLD dokazanom biopsijom [50]. T alel GCKR rs1260326 je povezan sa povećanim rizikom od NAFLD-a, moguće kroz pojačanu de novo lipogenezu jetre [51]. Istovremeno, GCKR varijanta može povećati rizik od CKD [52]. Međutim, ostaje neizvjesno jer su dostupni podaci kontradiktorni. Na primjer, neke studije povezuju varijante s većim rizikom od CKD, a neke povezuju viši eGFR [53].id višak, doprinosi razvojnoj progresiji NAFLD-a, a kronična hipoksija je implicirana u oštećenje bubrega koje je rezultat ranog dijabetesa i gojaznosti -povezana CKD [54, 55]. Senzor nutrijenata mTOR može formirati dvije vrste molekularnih kompleksa: mTOR kompleks 1 i mTOR kompleks 2. Neodgovarajuća aktivacija mTOR kompleksa 1 mTORC1 inhibira autofagiju i potiče IR, ektopičnu akumulaciju lipida, lipotoksičnost i regrutaciju proinflamatornih monocita. progresija NAFLD i CKD [56, 57]. Osim toga, dislipidemija i povećani oksidativni stres su ključne karakteristike NAFLD i CKD, dok su povećani oksidativni stres i lipoproteini bogati trigliceridima ključni regulatori aktivacije trombocita [58, 59]. Kada se aktiviraju, trombociti oslobađaju različite pro-upalne citokine, hemokine i faktore rasta, kao što su hemokinski (CXC motiv) ligand 4, serotonin, transformirajući faktor rasta (TGF)-beta i faktor rasta izveden iz trombocita, od kojih svi može aktivirati zvjezdane stanice da poveća proizvodnju ekstracelularnog matriksa, što dovodi do progresije bolesti jetre [8]. Zaista, pacijenti sa CKD imaju povećanu aktivaciju trombocita i oslabljen odgovor na dvostruku antiagregacijsko terapiju u usporedbi s pacijentima koji nemaju CKD

Gut Dysbiosis

Disbioza crijevne mikrobiote je obilježje NAFLD-a, a potpisi crijevne mikrobiote povezani su s ozbiljnošću bolesti promjenom metabolita bakterija [60]. Nagomilani dokazi sugeriraju da crijevna mikrobiota igra važnu ulogu u razvoju hipertenzije i CKD [61]. Pokazalo se da je disbioza crijeva, uključujući izmijenjeni mikrobni metabolizam i poremećen integritet crijevne barijere, povezana s ozbiljnošću kroničnih bolesti jetre i bubrega [62]. Sastav crijevne mikrobiote je promijenjen kod pacijenata sa NAFLD i CKD, a zdrave porodice Bacteroidetes, Lactobacillus i Prevotellaceae su relativno smanjene [63]. Sama CKD može izazvati crijevne poremećaje i sistemsku upalu, promovišući na taj način NAFLD. CKD karakterizira nakupljanje uremičnih toksičnih metabolita zbog smanjenja bubrežnog klirensa, kao što su urea, indoksil sulfat, p-krezil sulfat i trimetil-amin-N oksid (TMAO) [64]. Urea se hidrolizira u lumenu gastrointestinalnog trakta mikrobnom ureazom u amonijak, a zatim se pretvara u amonijum hidroksid, koji može oštetiti čvrste spojeve crijevnog epitela [65]. Indoksil sulfat direktno utiče na enzim jetrenog citokroma P450, a TMAO izaziva toksičnost jetre [66, 67]. Kohortna studija je otkrila da su nivoi TMAO u plazmi viši kod pacijenata sa CKD nego kod zdravih kontrola, dok su nivoi TMAO u plazmi takođe povišeni kod pacijenata sa NAFLD i povezani su sa višim koncentracijama žučne kiseline u serumu [66, 67]. Određene vrste u crijevnoj mikrobioti proizvode kratkolančane masne kiseline, kao što su butirat, acetat i propionat, koji narušavaju integritet crijevne barijere i ispoljavaju sistemske efekte kroz difuziju kroz sluznicu crijeva [68].

Molekularni senzor i aktivacija trombocita

Kod sisara, ćelijski metabolizam je orkestriran molekularnim senzorima statusa energije, hranjivih tvari i kisika kako bi se prilagodio promjenjivoj dostupnosti supstrata. Disregulacija srodnih molekularnih senzora, uključujući protein kinazu aktiviranu 5′-AMP, faktor induciran hipoksijom-1 i cilj rapamicina kod sisara (mTOR), je implicirana u patogenezi NAFLD i CKD [7]. Energetski senzor 5′-AMP-aktivirana protein kinaza je ključna točka koja usmjerava hepatocite i podocite na kompenzacijske i potencijalno štetne puteve, koji dovode do upalnih i profibroznih kaskada i konačno do oštećenja krajnjeg organa. Faktor izazvan hipoksijom-1, nakon podražaja kao što su kronična intermitentna hipoksija i višak lipida, doprinosi razvojnoj progresiji NAFLD-a, a kronična hipoksija je uključena u oštećenje bubrega koje je rezultat ranog dijabetesa i HBB-a povezane s gojaznošću [54 , 55]. Senzor nutrijenata mTOR može formirati dvije vrste molekularnih kompleksa: mTOR kompleks 1 i mTOR kompleks 2. Neodgovarajuća aktivacija mTOR kompleksa 1 mTORC1 inhibira autofagiju i potiče IR, ektopičnu akumulaciju lipida, lipotoksičnost i regrutaciju proinflamatornih monocita. progresija NAFLD i CKD [56, 57]. Osim toga, dislipidemija i povećani oksidativni stres su ključne karakteristike NAFLD i CKD, dok su povećani oksidativni stres i lipoproteini bogati trigliceridima ključni regulatori aktivacije trombocita [58, 59]. Kada se aktiviraju, trombociti oslobađaju različite pro-upalne citokine, hemokine i faktore rasta, kao što su hemokinski (CXC motiv) ligand 4, serotonin, transformirajući faktor rasta (TGF)-beta i faktor rasta izveden iz trombocita, od kojih svi može aktivirati zvjezdane stanice da poveća proizvodnju ekstracelularnog matriksa, što dovodi do progresije bolesti jetre [8]. Zaista, pacijenti sa CKD imaju povećanu aktivaciju trombocita i oslabljen odgovor na dualnu antiagregaciono terapiju u poređenju sa pacijentima koji nemaju CKD.

Gut Dysbiosis

Disbioza crijevne mikrobiote je obilježje NAFLD-a, a potpisi crijevne mikrobiote povezani su s ozbiljnošću bolesti promjenom metabolita bakterija [60]. Nagomilani dokazi sugeriraju da crijevna mikrobiota igra važnu ulogu u razvoju hipertenzije i CKD [61]. Pokazalo se da je disbioza crijeva, uključujući izmijenjeni mikrobni metabolizam i poremećen integritet crijevne barijere, povezana s ozbiljnošću kroničnih bolesti jetre i bubrega [62]. Sastav crijevne mikrobiote je promijenjen kod pacijenata sa NAFLD i CKD, a zdrave porodice Bacteroidetes, Lactobacilaceae i Prevotellaceae su relativno smanjene [63]. Sama CKD može izazvati crijevne poremećaje i sistemsku upalu, promovišući na taj način NAFLD. CKD karakterizira nakupljanje uremičnih toksičnih metabolita zbog smanjenja bubrežnog klirensa, kao što su urea, indoksil sulfat, p-krezil sulfat i trimetil-amin-N oksid (TMAO) [64]. Urea se hidrolizira u lumenu gastrointestinalnog trakta mikrobnom ureazom u amonijak, a zatim se pretvara u amonijum hidroksid, koji može oštetiti čvrste spojeve crijevnog epitela [65]. Indoksil sulfat direktno utiče na enzim jetrenog citokroma P450, a TMAO izaziva toksičnost jetre [66, 67]. Kohortna studija je otkrila da su nivoi TMAO u plazmi viši kod pacijenata sa CKD nego kod zdravih kontrola, dok su nivoi TMAO u plazmi takođe povišeni kod pacijenata sa NAFLD i povezani su sa višim koncentracijama žučne kiseline u serumu [66, 67]. Određene vrste u crijevnoj mikrobioti proizvode kratkolančane masne kiseline, kao što su butirat, acetat i propionat, koji narušavaju integritet crijevne barijere i ispoljavaju sistemske efekte kroz difuziju kroz sluznicu crijeva [68].

Crijevna barijera je poremećena, što rezultira curenjem endotoksina ili bakterijske DNK iz cirkulacije i na taj način dovodi do aktivacije imunoloških stanica posredovanih receptorom za prepoznavanje uzoraka i oslobađanja proupalnih citokina u cirkulaciji, koji doprinose jetri ili bubrezima. povreda. Progresija CKD i NAFLD može dalje utjecati na funkciju crijevne barijere [65].

Aktivacija RAS-a

Pored adipocita, bubrezi i jetra takođe eksprimiraju komponente RAS, a eksperimentalne studije podržavaju i sistemsku i lokalnu aktivaciju AngII kod NAFLD i CKD [69]. Smatra se da aktivacija RAS igra ključnu ulogu u patogenezi NAFLD i CKD [69]. U bubrezima, aktivacija RAS-a pokreće bubrežno ektopično taloženje lipida, za koje je poznato da uzrokuje oksidativni stres i upalu kroz hemodinamičke efekte vazokonstrikcije glomerularnih eferentnih arteriola što dovodi do glomeruloskleroze. Nadalje, u jetri, AngII potiče IR, de novo lipogenezu, mitohondrijalnu disfunkciju, ROS i proizvodnju proinflamatornih citokina i aktivira zvijezdaste ćelije jetre da indukuje fibro genezu, doprinoseći tako progresiji NAFLD-a [70]. Blokiranje RAS sistema može ublažiti fibrozu kod NAFLD i CKD.

Uobičajeni patogeni mehanizmi

Piroptoza

Piroptoza, najnoviji opisani oblik programirane stanične smrti, je nizvodno od aktivacije inflamasoma. Piroptoza se može aktivirati kanonskim i nekanonskim signalnim putevima. Kanonski put počinje s inflamazomima koji prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenom i molekularne obrasce povezane s oštećenjem. Nekanonski put se oslanja na kaspazu-11, koja može funkcionisati nezavisno od inflamasoma [71]. Osim toga, aktivacija piroptoze se također može podijeliti na put zavisan od gastrina D (GSDMD) reguliran kaspazama 1/4/5/11 i put zavisan od GSDME reguliran kaspazom 3 [72].

NAFLD je usko povezan s metabolizmom glikolipida i upalom jetre. Nod-like receptor familija pirina domena koja sadrži 3 (NLRP3) inflamasoma može biti aktivirana mnogim faktorima opasnosti u hepatocitima, konačno pokrećući piroptozu i inflamatornu kaskadu. NLRP3-kapaza-1-GSDMD signalni put je ključni mehanizam piroptoze ćelija bubrega u CKD. Stoga je piroptoza implicirana kao uobičajeni put u NAFLD i CKD.

Smatra se da piroptoza igra važnu ulogu u razvoju i napredovanju NAFLD-a jer je kronična upala niskog stupnja u jetri univerzalna hipoteza u patofiziologiji NAFLD-a. Sve veći broj dokaza je otkrio da oslobađanje čestica inflamasoma, posebno inflamasoma NLRP3, i naknadna piroptoza hepatocita doprinose progresiji NASH-a i na ljudskim i na životinjskim modelima [73]. A piroptoza dovodi do oslobađanja NLRP3 inflamasoma iz hepatocita u ekstracelularni prostor, gdje ih preuzimaju druge stanice i posreduju u upalnim i profibrogenim stresnim signalima [73]. Xu et al. [74] otkrili su da GSDMD igra ključnu ulogu u patogenezi NASH regulacijom lipogeneze, upalnog odgovora i NF-ĸB signalnog puta. Proinflamatorni citokini koji se oslobađaju tokom piroptoze su ključni molekuli u razvoju NAFLD-a, uključujući interleukin (IL)-1 , IL-18, ATP i kutiju velike pokretljivosti-1. Ezquerro S et al. [75] su predložili da se u IR stanju, ekspresija i sekrecija jetre visoke pokretljivosti grupe -1 mijenjaju, čime se doprinosi progresiji NAFLD-a u NASH aktiviranjem piroptoze hepatocita. Aktivacija IL-1 signalizacije nizvodno od inflamasoma je implicirana u patogenezi NAFLD [76]. Stoga, piroptoza ima važnu ulogu u fazama progresije NAFLD-a.

Bolesti bubrega karakteriziraju progresivno uništavanje bubrežne funkcije trajnom upalom. Piroptoza je ključni fibrozni mehanizam koji je kritičan u razvoju patologije bubrega [77]. Studije su otkrile da piroptoza može postojati i razvijati se kod različitih CKD, kao što su DKD, renalna fibroza i opstruktivna nefropatija. NLRP3-kapaza-1-GSDMD signalni put je također glavni mehanizam piroptoze ćelija bubrega u CKD [78]. Štaviše, Komada i dr. [79] su otkrili da tokom CKD-a, molekularni obrasci povezani s oštećenjem mogu aktivirati AIM2 inflamazom u makrofagima, što dovodi do piroptoze i potiče upalu kako bi se ubrzala fibroza. Lipopolisaharidi mogu aktivirati kaspazu-11 kroz nekanonski put kada patogeni napadnu bubrežne ćelije, a Yang et al. [80] otkrili su da ishemija-reperfuzija također može izazvati aktivaciju kaspaze{10}} u bubrežnim tubularnim epitelnim stanicama miša. I kaspaza{11}} nokaut miševi mogu imati smanjenu proizvodnju proteina povezanu s piroptozom i oslobađanje inflamatornih faktora u stanicama epitela bubrežnih tubula, usporavajući napredovanje CKD [81]. Stoga, piroptoza, kao uobičajeni patogeni mehanizam u NAFLD i CKD, može poslužiti kao potencijalna terapijska opcija za obje bolesti.

Feroptoza

Feroptoza je nova vrsta regulirane stanične smrti koju karakterizira lipidna peroksidacija koja ovisi o željezu. Općenito je prihvaćeno da feroptoza ima tri osnovne karakteristike, uključujući količinu raspoloživog željeza i gubitak kapaciteta popravke lipidne peroksidacije, te aktivnost glutation peroksidaze 4 (GPX4). Preopterećenje gvožđem i oksidativni stres glavni su pokretači koji doprinose ozljedi jetre i progresiji bolesti kod većine bolesti jetre, a feroptoza može pogoršati oštećenje jetre kod NAFLD-a [82]. Većina pacijenata sa CKD ima različite stepene poremećaja metabolizma gvožđa i metabolizma lipida. Loguercio et al. [83] su primijetili da je više od 90% pacijenata sa NAFLD u njihovoj studiji pokazalo povišene nivoe markera lipidne peroksidacije (malondialdehida i 4-hidroksinonenala). Qi et al. [84] su pokazali da feroptoza utiče na NASH regulacijom ćelijske smrti posredovane peroksidacijom lipida kod miševa. Potvrđeno je da enolaza 3 podstiče napredovanje NASH-a negativno regulišući feroptozu preko regulacije ekspresije GPX4 i akumulacije lipida [85]. I kroz in vivo i in vitro testove, Tsurusaki et al. sugerira da NaAsO2 može dovesti do nekroptotične ćelijske smrti što dalje indukuje NASH. Feroptoza se može regulisati antioksidativnim odgovorom posredovanim nuklearnim faktorom E2-faktorom 2 (Nrf2). Nrf2 može pojačati ekspresiju nizvodne hem oksigenaze-1, glutationa (-glutamilcisteinilglicina, GSH) i GPX4, čime eliminiše akumulaciju ROS i smanjuje nivo malondialdehida u jetri [86]. Aktivacija Nrf2 puta značajno poboljšava u modelu NAFLD miševa [87]. Međutim, uloga feroptoze u različitim fazama progresije NAFLD-a zahtijeva dalje istraživanje i istraživanje.

Trenutne studije sugeriraju da je feroptoza povezana s patogenezom akutnog oštećenja bubrega. Međutim, feroptoza može biti vrlo važna u progresiji akutne bubrežne ozljede-CKD kroz lipidnu peroksidaciju i aktivnost GPX4 [79]. Depozicija gvožđa u bubrezima može se videti kod različitih sindroma CKD [88]. Bubrežno taloženje gvožđa javlja se spontano kod različitih tipova CKD u odsustvu egzogenih suplemenata gvožđa i povezano je sa ishemijom, hipoksijom i citotoksičnošću izazvanim oslobađanjem katalitičkog gvožđa [89–91]. Ovo sugerira da bubrežna akumulacija željeza kod CKD inicijalno izaziva feroptozu. Mnogi pacijenti sa CKD imaju različite stepene poremećaja taloženja gvožđa i ektopične sedimentacije lipida, što predstavlja povoljan uslov za feroptozu, a oksidativni stres pojačava peroksidaciju lipida. Međutim, još uvijek nedostaju eksperimentalne studije koje uključuju CKD i feroptozu uzrokovanu različitim patološkim faktorima [92]. Put feroptoze je značajan, a njegova molekularna mreža je složena. Kao zajednički patogeni mehanizmi NAFLD i CKD, njegova uloga i mehanizam kod obje bolesti zahtijevaju daljnje pojašnjenje.

Zaključak

Incidencija i prevalencija NAFLD i CKD rastu iz godine u godinu, a obje bolesti su postale veliki teret za javno zdravlje širom svijeta. Akumulirani dokazi sugeriraju da su obje bolesti sve više povezane i međusobno utječu. Štaviše, postoje uobičajeni patogeni putevi između NAFLD i CKD. Smatra se da su novi patogeni mehanizmi koji povezuju NAFLD i CKD mnogostruki. NAFLD je važan faktor rizika za CKD, dok CKD takođe može potaknuti napredovanje NAFLD-a. Oboje se međusobno promovišu kroz više mehanizama, uključujući promjene u fruktozi i vitaminu D povezane s nutrijentima, preopterećenje lipidima i IR. Dodatno, genetska predispozicija, molekularni senzori i crijevna disfunkcija i aktivacija RAS imaju važnu ulogu. Zajednički patogeni putevi uključuju piroptozu i feroptozu. Međutim, trenutni nalazi ostaju neuvjerljivi u pogledu toga da li postoji uzročna veza između NAFLD i CKD. Iako su NAFLD i stadijumi CKD povezani, korelacija NAFLD-a sa patološkim tipom CKD ostaje nejasna. U zaključku, pomno smo elaborirali novu tešku patogenezu za NAFLD i CKD kako bismo pružili osnovu za bolje upravljanje ovim pacijentima. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja vezana uz uzročno-posljedičnu vezu između obje bolesti i učinaka različitih patoloških tipova CKD.

Reference

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Dijagnoza i liječenje nealkoholne masne bolesti jetre: smjernice za praksu od strane Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre, Američkog gastroenterološkog koledža i Američkog gastroenterološkog udruženja.Hepatologija. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Globalno opterećenje NAFLD i NASH: trendovi, predviđanja, faktori rizika i prevencija.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: multisistemska bolest.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Globalne perspektive nealkoholne masne bolesti jetre i nealkoholnog steatohepatitisa.Hepatologija. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Komentari na 'KDIGO 2012 kliničke smjernice za praksu za evaluaciju i liječenje kronične bolesti bubrega.Kidney Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Dijagnoza i liječenje kronične bubrežne bolesti: pregled.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Masna jetra i kronična bolest bubrega: novi mehanistički uvidi i terapijske mogućnosti.Diabe te care. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD kao pokretač hronične bolesti bubrega.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Utjecaj nealkoholne bolesti masne jetre na funkciju bubrega kod djece s prekomjernom težinom/gojaznošću.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Povećan rizik od CKD kod dijabetičara tipa 2 sa nealkoholnom masnom bolešću jetre.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Služba podrške:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop