Drugi dio koji istražuje nove mogućnosti liječenja za pacijente s kroničnom bubrežnom bolešću kod dijabetesa tipa 2: Uloga finerenona

Projekt Finerenone faze III

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su međunarodna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja velikih razmjera (n=5674 i n=7354) koja istražuju učinkovitost i sigurnost finijeg enona u smanjenju progresije CKD i CV smrtnosti. morbiditeta kod pacijenata sa CKD i T2D [43, 44]. Studije su uključile pacijente iz 48 zemalja i teritorija na 6 kontinenata (Slika 3 i Dodatni podaci, Slika 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su nezavisna ispitivanja vođena događajima koja pojedinačno, sa ukupnim brojem primarnih krajnjih tačaka, daju minimalno 90 posto snage za otkrivanje 20 posto relativnog smanjenja rizika u njihovim primarnim krajnjim tačkama s finijim enonom u poređenju sa placebo. Ispitivanja su osmišljena tako da uključe uobičajene i recipročne primarne i ključne sekundarne krajnje tačke koje se sastoje od važnih i relevantnih renalnih i CV ishoda (Slika 3). Primarna krajnja tačka FIDELIO-DKD je kombinacija vremena do prve pojave zatajenja bubrega, definiranog kao početak kronične dijalize tijekom 90 dana ili transplantacija bubrega (ESKD) ili trajni eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Ostale sekundarne krajnje točke uključuju smrti i hospitalizacije iz bilo kojeg uzroka. Eksploratorne krajnje tačke kao što je godišnji nagib eGFR-a također će se proučavati. Osim toga, ispitivanja će prospektivno procijeniti promjenu u kvaliteti života u vezi sa zdravljem, koja će se evaluirati kod svih pacijenata koristeći 36-stavku Bolest bubrega Kvalitet života i 5-nivo Evropski kvalitet života { {3}} Upitnici o dimenzijama. Štaviše, ispitivanja će uključivati ​​ehokardiografiju i podstudije biomarkera, čime će se doprinijeti dubini uvida koji uzima u obzir patofiziologiju, kao i ishode usmjerene na pacijenta, aspekte koji u ovoj populaciji pacijenata ranije nisu bili obrađeni u ovom obimu.

Kliknite ovdje da dobijetekoristi Cistanche

Poređenje FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD populacije sa drugim ispitivanjima u CKD sa T2D

Pacijenti sa očuvanim eGFR često su isključeni iz CKD u ispitivanjima T2D. Prethodno nedovoljno proučavane grupe pacijenata u vezi sa renalnim i kardiovaskularnim ishodima, kao što su oni sa visokom albuminurijom (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1,73 m2 (Slika 4A i Tabela 1) je sada dobro predstavljen. Ukupno, 39,9 posto (5196/ 13 028) pacijenata uključenih u oba ispitivanja odgovara ovoj populaciji sa očuvanim eGFR.

Da bismo bolje kvantificirali kardiorenalni rizik u populaciji pacijenata FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD koristili smo validiran alat. Radna grupa KDIGO CKD koristi kombinaciju eGFR i UACR kategorija u svom alatu za stratifikaciju rizika za predviđanje ishoda CKD i CV [12]. Rezultati su prikazani na slici 4B. U dva ispitivanja, umjereni, visoki i vrlo visoki rezultati rizika KDIGO zabilježeni su kod 10, 41,1 i 48,3 posto pacijenata, respektivno; ~90 posto je imalo barem visok rizik od velikog kliničkog ishoda.

Ekstrakt Cistanchea i Cistanche prah

Da bismo dalje uporedili populaciju pacijenata FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD sa drugim ispitivanjima, nacrtali smo zbirne procjene baznih podataka o UACR i eGFR uključenim u nedavne CKD u T2D studijama koje su istraživale CV i/ili bubrežne ishode (Slika 5; Dodatni podaci, Slika 2 i Dodatni podaci, Tabela 2). Visoka populacija albuminurije nedovoljno je zastupljena u drugim ispitivanjima, ali je dobro zastupljena u FIDELIODKD i FIGARO-DKD programu, gdje 4070 (31,2 posto) pacijenata ima visoku albuminuriju na početku (Slika 5; Dodatni podaci, Slika 2 i Dodatni podaci, Tabela 2) . Albuminurija je nezavisni marker rizika za KV i smrtnost od svih uzroka, čak i na nivoima unutar gornjeg normalnog raspona [8, 9]. Shodno tome, ova visokorizična populacija KV treba da omogući bolji uvid u moguću korist finijeg enona za smanjenje KV ishoda u ovoj grupi pacijenata sa ranijim stadijumima CKD.

Uprkos tome što je objedinjena ispitivana populacija pod visokim rizikom od KV događaja i ima niži srednji eGFR na početku u poređenju sa CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) ispitivanjem kanagliflozina kod pacijenata sa T2D i CKD (Tabela 1; Dodatak podaci, tabela 2 i dodatni podaci, slika 2), populacija FIDELIODKD i FIGARO-DKD je bila dobro kontrolisana u odnosu na ispitivanje CREDENCE u vezi s nižim baznim HbA1c i sistolnim krvnim pritiskom (Tabela 1; Dodatni podaci, Tabela 2). Procjena dobro kontrolirane populacije pacijenata minimizira varijacije i zbunjujuće faktore unutar ishoda ispitivanja. Nadalje, omogućava validaciju potencijalne kardiorenalne koristi finijeg enona pored najboljeg standarda njege za kontrolu glikemije i CV rizik.

Ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su dizajnirana da istraže efekat finijeg enona na smanjenje rizika od KV bolesti kod FIGARO-DKD, kao i progresije CKD kod FIDELIO-DKD, ali unakrsnu validaciju nalaza u okviru jednog programa ispitivanja. Nijedan prethodni probni program nije dizajniran na ovaj način. Kao iu drugim studijama, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su ispitivali pacijente koji su primali odobreni standard njege s maksimalno podnošljivim označenim dozama ACEi ili ARB (Tabela 1). Osim toga, ~7 posto uključenih pacijenata je također primalo agoniste SGLT2is i glukagonu sličnih peptidnih-1 receptora na početku (Tabela 1). Iako je populacija koja prima SGLT2 u ispitivanjima FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD relativno mala, ova podgrupa može pružiti uvid u efekte primanja i finijeg enona i SGLT2i.

Herba Cistanche

Zaključci

Studije FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD sačinjavaju najveći program ishoda HBB do sada i odrediće efekat novog pristupa liječenju HBB kod T2D koji cilja na osnovne procese bolesti. Ovaj pristup proširuje doseg pacijenata sa CKD tako što uključuje prethodno nedovoljno proučavane i visokorizične kardiorenalne podgrupe. Kao takva, ispitivanja su namjerno uključivala pacijente s visokom i vrlo visokom albuminurijom s visokim kardiorenalnim rizikom uprkos najboljem standardu skrbi za kontrolu glikemije i kontrolu faktora rizika za KV (Tabela 1). Takođe, ispitivanja imaju snagu da pokažu i efikasnost i sigurnost na glavnim ishodima bubrega i KV u ovoj visokorizičnoj populaciji. Konačno, ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD su unaprijed određene studije superiornosti za razliku od ispitivanja sigurnosti i procjenjuju tretman koji nema učinak na snižavanje glukoze. Ova ispitivanja imaju potencijal da smanje progresiju CKD i pruže kardiorenalnu zaštitu kod pacijenata sa T2D u cijelom kontinuumu CKD. Očekuje se da će suđenja biti završena 2020. i 2021. godine

Cistanche pilule

REFERENCE

1. Nacionalna fondacija za bubrege. KDOQI vodič za kliničku praksu za dijabetes i CKD: ažuriranje iz 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Međunarodna federacija za dijabetes. IDF Diabetes Atlas, 9. izdanje. Brisel: Međunarodna federacija za dijabetes, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Krajnja faza bubrežne bolesti. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalni teret bolesti bubrega i ciljevi održivog razvoja. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Nacionalna zdravstvena služba. Hronična bolest bubrega u Engleskoj: ljudski i finansijski trošak. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Dijabetes s ranim zahvaćanjem bubrega može skratiti životni vijek za 16 godina. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A i dr. Upravljanje dijabetesom i kardiovaskularnim rizikom kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Utjecaj albuminurije na kardiovaskularni rizik kod pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću. Circulation 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Hronična bolest bubrega i kardiovaskularni rizik: epidemiologija, mehanizmi i prevencija. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Bolest bubrega kod dijabetesa. U: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ur.). Dijabetes u Americi, 3. izd. Publikacija 17-1468. Bethesda, MD, Nacionalni instituti za zdravlje, 2018: 22-1–22-80.

11. Aličić RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Dijabetička bolest bubrega: izazovi, napredak i mogućnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Bolest bubrega: Radna grupa za poboljšanje globalnih ishoda CKD. KDIGO 2012 vodič za kliničku praksu za procjenu i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Američko udruženje za dijabetes. Mikrovaskularne komplikacije i njega stopala: standardi medicinske njege kod dijabetesa. Diabetes Care 2020; 43 (Suppl 1): S135–S151

14. Perković V, Jardine MJ, Neal B i dr. Kanagliflozin i renalni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidni i novi antagonisti nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora u srčanoj insuficijenciji i kardiorenalnim bolestima: usporedba na klupi i uz krevet. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora u kardiorenalnoj medicini. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Važnost rane identifikacije hronične bolesti bubrega. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tablete za oralnu primjenu, informacije o propisivanju. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. novembar 2020., datum posljednjeg pristupa)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg filmom obložene tablete, sažetak karakteristika proizvoda.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tablete za oralnu primjenu, informacije o propisivanju.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmom obložene tablice, sažetak karakteristika proizvoda.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Utjecaj spironolaktona na morbiditet i mortalitet pacijenata sa teškim zatajenjem srca. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon kod pacijenata sa sistolnim zatajenjem srca i blagim simptomima. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenon, novi selektivni antagonist nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora štiti od kardiorenalne ozljede pacova. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Antagonist nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora finiji enon štiti od kronične bolesti bubrega posredovane akutnom ozljedom bubrega: uloga oksidativnog stresa. Hypertension 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Mijeloidni mineralokortikoidni receptor kontroliše upalne i fibrozne odgovore nakon povrede bubrega putem signalizacije receptora interleukina{2}} makrofaga. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 godina mineralokortikoidnog receptora: antagonisti mineralokortikoidnih receptora: 60 godina istraživanja i razvoja. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Utjecaj finijeg enona na albuminuriju kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolić-Paterson DJ, Han Y et al. Aktivacija mijeloidnog mineralokortikoidnog receptora doprinosi progresivnoj bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton povećava bioaktivnost dušikovog oksida, poboljšava endotelnu vazodilatatornu disfunkciju i potiskuje konverziju vaskularnog angiotenzina I/angiotenzina II kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Circulation 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton narušava funkciju endotela i varijabilnost otkucaja srca kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Učinak eplerenona naspram spironolaktona na nivoe kortizola i hemoglobina A1c kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Metabolizam spironolaktona i glukoze, sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Podaci u fajlu. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B i dr. Faktori povezani sa nedovoljnom upotrebom antagonista mineralokortikoidnih receptora kod srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom: analiza 11 215 pacijenata iz Švedskog registra srčane insuficijencije. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon ometa aldosteron ovisan nuklearni uvoz mineralokortikoidnog receptora i sprečava genomsko regrutovanje koaktivatora steroidnih receptora-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E i dr. Selektivna modulacija kofaktora mineralokortikoidnih receptora kao molekularna osnova za fibrotičnu aktivnost enona. Hypertension 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidni i nesteroidni antagonisti mineralokortikoidnih receptora uzrokuju diferencijalnu ekspresiju srčanih gena u srčanoj hipertrofiji izazvanoj preopterećenjem. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolić-Paterson DJet al. Suzbijanje brzo progresivnog mišjeg glomerulonefritisa antagonistom nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Randomizirana kontrolirana studija finijeg enona naspram eplerenona kod pacijenata s pogoršanjem kronične srčane insuficijencije i dijabetes melitusa i/ili kronične bolesti bubrega. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sigurnost i podnošljivost novog antagonista nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora BAY 94-8862 kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom i blagom ili umjerenom hroničnom bolešću bubrega: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Antagonisti aldosterona za sprečavanje progresije hronične bolesti bubrega. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti u ispitivanju dijabetesne bolesti bubrega. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Dizajn i osnovne karakteristike finijeg enona u smanjenju kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta u ispitivanju dijabetesne bolesti bubrega. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-BUBREG (Proučavanje zaštite srca i bubrega empagliflozinom).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Kombinirana inhibicija angiotenzina za liječenje dijabetičke nefropatije. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andres DL et al. Atrasentan i bubrežni događaji kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću (SONAR): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Obrazloženje i protokol randomiziranog kontroliranog ispitivanja dapagliflozina i prevencija štetnih ishoda kod kronične bubrežne bolesti (DAPA-CKD). Nephrol Dial Transplant 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Kardiorenalne krajnje tačke u ispitivanju aliskirena za dijabetes tipa 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1 , Stefan D. Anker2 , George Bakris3 , Gerasimos Filippatos4 , Bertram Pitt5 , Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; u ime FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD istražitelja

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center i Indiana University, Indianapolis, IN, SAD,

2 Odsjek za kardiologiju (CVK) i Berlinski institut za zdravstveni centar za regenerativne terapije, Njemački centar za kardiovaskularna istraživanja Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Njemačka,

3 Odsjek za medicinu, Medicinski univerzitet u Čikagu, Čikago, IL, SAD,

4 Nacionalni i Kapodistrijanski univerzitet u Atini, Medicinski fakultet, Odsjek za kardiologiju, Univerzitetska bolnica Attikon, Atina, Grčka,

5 Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet Univerziteta Michigan, Ann Arbor, MI, SAD,

6 Steno Diabetes Center Kopenhagen, Gentofte, Danska,

7 Katedra za kliničku medicinu, Univerzitet u Kopenhagenu, Kopenhagen, Danska,

8 Kardiorenalna translaciona laboratorija i jedinica za hipertenziju, Institut za istraživanje imas12, Madrid, Španija,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12. oktobra, Madrid, Španija,

10 Fakultet sportskih nauka, Evropski univerzitet u Madridu, Madrid, Španija,

11 Istraživanje i razvoj, statistika i uvid u podatke, Bayer AG, Berlin, Njemačka,

12 Istraživanje i razvoj, Preklinička istraživanja kardiovaskularnih, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka,

13 Istraživanje i razvoj, Kliničke razvojne operacije, Bayer AG, Wuppertal, Njemačka

14 Klinički razvoj kardiologije i nefrologije, Bayer AG, Berlin, Njemačka