Drugi dio Genetika bubrežne bolesti: Neočekivana uloga rijetkih poremećaja

PRISTUPI ZA IDENTIFIKACIJU NOVIH UDRUŽENJA

Pronalaženje novih asocijacija gena i bolesti je važno jer mogu poboljšati dijagnostičke procjene i brigu o pacijentima. Identifikacija novih gena može pružiti preciznije razumijevanje strukture i fiziologije bubrega, s krajnjim ciljem razvoja novih terapija. Međutim, dugačak rep u distribuciji genetskih bolesti bubrega (Slika 2) ukazuje da će otkriće novih monogenih bolesti bubrega zahtijevati pristup kohortama pacijenata s rijetkim poremećajima, ili će zahtijevati nove pristupe za fenotipizaciju velikih razmjera kako bi se identificirale rijetke podskupine.

1. Studije zasnovane na porodici

Uprkos ranom saznanju o postojanju i obrascima nasljeđivanja genetskih uzroka bolesti bubrega, identifikacija gena povezanih sa specifičnim stanjima nije se dogodila sve do 1990-ih, kada su prve mape genoma postale dostupne. Analiza veze i mapiranje homozigotnosti omogućili su poziciono kloniranje gena koji su u osnovi klasičnih Mendelovih poremećaja (45, 46). Jedna od prvih genetskih bolesti bubrega sa definisanim molekularnim uzrokom bio je Alportov sindrom. Kloniranje COL43, COL4A4 i COL4A5, gena za kolagen tipa IV eksprimiranih u bazalnim membranama glomerula, dovelo je do identifikacije varijanti u X-vezanim i autozomnim oblicima Alportovog sindroma (47, 48). Posljednjih godina pokazalo se da varijante ovih gena doprinose mnogim različitim oblicima bolesti bubrega, naglašavajući važnost kolagenske komponente tipa IV bazalne membrane glomerula u održavanju funkcije bubrega (15, 28–30, 47, 48).

Kliknite ovdje da saznatekoje su prednosti Cistanchea

Slično, napori na mapiranju gena doveli su do identifikacije prvog gena za ADPKD, koji je uzrokovan varijantama u PKD1 (49). Ovo otkriće se oslanjalo na porodicu koja je nosila neobičnu i rijetku translokaciju hromozoma 22 na hromozom 16, što je dovelo do poremećaja PKD1 koji se odvojio unutar porodice. Istraživači su zatim pregledali druge pojedince s vrlo sličnim kliničkim prikazima i identificirali tri daljnja probanda s varijantama u PKD1, uključujući dva s rijetkim strukturnim varijantama i privatnu kanonsku varijantu mjesta spajanja koja je uzrokovala deleciju unutar okvira koja se segregirala kroz tri generacije velike porodice. Nakon pozicionog kloniranja PKD2 kao drugog glavnog gena za ADPKD, nije bilo dodatnih otkrića gena dugi niz godina (50). Nedavno je ES PKD1/PKD{{10}negativnih slučajeva identificirao druge gene od kojih svaki čini mali dio preostalih slučajeva (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, identifikovan je direktnim sekvencioniranjem nakon što je analiza haplotipa identifikovala minimalni kandidatski region u velikoj porodici i pokazala savršenu segregaciju sa bolešću kod 21 osobe. Istraživači su zatim pokazali funkcionalne razlike u funkciji kanala TRPC6 izazvane promjenom missensa, sugerirajući mehanizam pojačanja funkcije. Od tada, TRPC6 je često uključen u sporadične i porodične slučajeve FSGS-a. Međutim, pokazalo se da je FSGS veoma heterogen, sa preko 30 otkrivenih gena do danas (53).

Mnoge druge studije su koristile mapiranje homozigotnosti u srodničkim porodicama da identifikuju varijante za rijetke bolesti kao što su nefronoftiza ili nefrotski sindrom. Ovaj pristup je doveo do identifikacije više gena za nefronoftizu uprkos vrlo visokoj genetskoj heterogenosti, što implicira defekte primarnih cilija i centrosoma u patogenezi (54, 55).

Cistanche suplementi

Jedan od izazova s ​​porodičnim studijama je zahtjev za velikim porodicama s višestrukim živim zaraženim članovima i dostupnim za fenotipizaciju i genetsko testiranje. Istraživači su identifikovali molekularnu osnovu za bolest za većinu velikih porodica koje segregiraju monogene poremećaje, a većina neriješenih slučajeva uključuje male porodice sa nekoliko zaraženih pojedinaca ili samce sa roditeljima koji nisu pogođeni, što otežava identifikaciju gena. Budući da demonstracija uzročne veze između gena i bolesti zahtijeva identifikaciju nezavisnih varijanti, razvijeni su drugi pristupi. Kao alternativa genskom mapiranju zasnovanom na porodicama sa više obolelih pojedinaca, može se tražiti de novo varijante u triju roditelja koji nisu pogođeni sa obolelim detetom (56). Ovaj pristup omogućava identifikaciju varijanti sa velikim efektima koji utiču na reproduktivnu sposobnost i tipično su pogodni za proučavanje razvojnih poremećaja. Na osnovu relativno niske stope mutacija u kodirajućoj regiji ljudskog genoma, rekurentne de novo varijante u kodirajućoj regiji istog gena i puta su vjerovatno uzrok bolesti. Ovaj dizajn studije doveo je do identifikacije gena za mnoge neuropsihijatrijske poremećaje, intelektualnu onesposobljenost i kongenitalnu srčanu bolest, ali nije sistematski poduzet za proučavanje razvojnih poremećaja bubrega (57–61).

Zbog značajne genetske heterogenosti, napori u otkrivanju gena često daju sugestivne signale u genima kandidatima koji zahtijevaju potvrdu kroz identifikaciju nezavisnih mutacija. Alati kao što je razmjena provodadžija bili su uspješni u povezivanju različitih centara s podacima o odvojenim pojedincima sa sličnim fenotipovima kako bi se potvrdile nove asocijacije gena i bolesti i vjerovatno će nastaviti rasti u utjecaju u budućnosti (62). Ove usluge povezivanja se oslanjaju na istraživače da prikupe sveobuhvatne kliničke informacije, jer su indikacije koje vode do sekvenciranja obično pristrasne interesom istraživača. Često su vanbubrežne manifestacije ključne za povezivanje sindromskih slučajeva koji mogu ostati neprepoznati zbog pristrasnosti istraživača (63, 64).

2. Studije kontrole slučajeva

Drugi pristup primijenjen na identifikaciju novih asocijacija gena i bolesti oslanja se na poređenje genetskih podataka iz skupa slučajeva, često definiranih specifičnim kliničkim fenotipom, sa skupom kontrola. Ove studije mogu koristiti podatke mikromreža s imputacijom ili masovno paralelnim sekvenciranjem kako bi uhvatili varijante uključene u bolest. Kako je većina varijanti uključenih u mendelsku bolest bubrega vrlo rijetke ili privatne, studije o jednoj varijanti su nedovoljno snažne. Stoga su varijante često agregirane ili kolabirane od strane gena, ili unutar skupa gena koji sadrži gene unutar zajedničkog puta ili mreže (65). Varijante se tipično filtriraju i stratificiraju prije agregacije na osnovu MAF graničnih vrijednosti i in silico alata kako bi se odabrale varijante za koje se predviđa da će biti najštetnije. U praksi se testiraju mnogi različiti modeli sa naknadnim korekcijama za testiranje više hipoteza.

Ekstrakt Cistanche

U oblasti nefrologije, urađeno je nekoliko analiza kolapsa zasnovanih na genima za rijetke poremećaje. Jedna studija je upoređivala podatke o ES od 195 slučajeva zahvaćenih renalnom displazijom kuka sa 6.905 netaknutih kontrola (66). Identificirali su sugestivni signal u GREB1L vođen privatnim skraćivanjem proteina i predvidjeli štetne missense varijante (p=4.1 × 10^–6). Nakon integracije podataka o porodičnoj segregaciji radi poboljšanja statističke moći, oni su pokazali značajnost na nivou egzoma (p=2.3 × 10^–7). Status GREB1L kao gena osjetljivosti na bubrežnu displaziju kuka i njegova uloga u morfogenezi bubrega zatim su potvrđeni korištenjem modela zebrice.

Međutim, većina studija slučaj-kontrola koje koriste analizu kolapsa na nivou gena nisu dovela do identifikacije novih gena za bubrežnu bolest. Čini se da je glavno ograničenje ovog pristupa visoka genetska heterogenost bolesti bubrega. Kada se kombinuju velike grupe pacijenata sa različitim kliničkim slikama, samo poznati geni koji doprinose češćim monogenim bolestima su statistički značajni (67). Kada su uključene samo osobe sa specifičnom prezentacijom, broj slučajeva nije dovoljan (68). Osim toga, ove analize zahtijevaju strogo filtriranje varijanti jer 1-5 posto kontrolne populacije može nositi predviđene štetne varijante gena povezanih s bubrežnom bolešću (19, 68).

3. Integracija velikih skupova podataka

Gore navedeni pristupi fokusirani su na kohorte prikupljene u istraživačke svrhe koje se kreću od pojedinačnih porodica do nekoliko hiljada pojedinaca. U toku su višestruki napori da se proizvedu biomedicinske baze podataka koje povezuju podatke o genetskom sekvenciranju sa podacima o učesnicima za stotine hiljada do miliona pojedinaca, kao što su UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program i Geisinger Health System's DiscovEHR. Ovi veliki skupovi podataka omogućavaju da se mnoge različite genetske i fenotipske karakteristike istovremeno procjenjuju u velikom obimu kako bi se otkrili signali koji ne bi bili mogući s manjim veličinama uzorka. Rezultati ovih velikih biobanka počinju da se objavljuju, a jedan od najzanimljivijih skupova podataka uključuje 281.104 ES rezultata integriranih s fenotipizacijom zasnovanom na Međunarodnoj klasifikaciji bolesti (ICD-10) i laboratorijskim podacima iz UKB-a (69). Ova studija je predstavila pregled kohorte na visokom nivou i izvršene analize s velikim količinama podataka dostupnih u okviru dodatnih materijala, koje smo analizirali kako bismo identificirali nalaze od značaja za bolest bubrega. Srodni pristup je proučavanje posebnih populacija čija ih struktura čini povoljnijima za otkrivanje gena. Na primjer, pakistanski genomski resurs ima za cilj karakterizirati uobičajene bolesti u pakistanskoj populaciji, koja ima veću stopu krvnog srodstva (70). Budući da je vjerojatnije da će srodne zajednice rezultirati potomcima koji nose homozigotne mutacije gubitka funkcije, analiza ove populacije omogućava bolju procjenu fenotipskih posljedica nultih alela kod ljudi i olakšava otkrivanje novih gena. Konačno, integracija više velikih skupova podataka može omogućiti identifikaciju zaštitnih signala. Na primjer, analiza velikih kohorti omogućila je identifikaciju mutacija gubitka funkcije koje pružaju zaštitu od kronične bolesti jetre i aterosklerotične kardiovaskularne bolesti, što ukazuje na mogućnosti za terapiju lijekovima (71–73).

Cistanche pilule

4. Sekvenciranje egzoma u UK Biobank

UKB-ova studija asocijacije na egzome (ExWAS) izvedena je korištenjem 2,108,983 uobičajene i rijetke varijante iz ES podataka za procjenu 17,361 binarnih i 1,419 kvantitativnih osobina, uključujući ishode akutne ozljede bubrega (AKI), transplantacije bubrega povezane s bolešću bubrega. , kao i biomarkeri koji su relevantni za bubrege, nivoi kreatinina i cistatina C (69). Unutar binarnih osobina AKI, CKD, transplantacije bubrega i kalkulusa bubrega, identifikovano je 78 značajnih parova varijanta-fenotip, vođenih 11 varijanti u tri gena. Pet od ovih varijanti su rijetke i predstavljaju 42 (53 posto) značajnih signala. Rezultati uobičajenih varijanti su u skladu s prethodnim GWAS-om, gdje su identificirane uglavnom sinonimne varijante sa malim zaštitnim i štetnim efektima. Rijetke varijante su prilično različite, jer su sve nesinonimi sa velikim štetnim efektima. Veličina efekta rijetkih varijanti kreće se od omjera šansi od 9 za AKI povezan sa 9–5073770-GT u JAK2 do 2,358 za CKD stadijum G5 povezan sa 16–20349020-CA-C u UMOD. Iako je pretpostavljeno da uobičajene varijante gena povezanih s mendelskom bolešću bubrega mogu biti povezane s uobičajenim oblicima CKD, nije bilo značajnih ExWAS signala. Upotreba fenotipizacije zasnovane na ICD kodu ograničava fenotipsku granularnost i može ograničiti sposobnost identifikacije uniformne grupe slučajeva sa zajedničkom genetskom etiologijom. Ovo je potkrijepljeno nedavnim GWAS-om koji je koristio specifičniji pristup selekciji slučajeva za procjenu genetskih asocijacija s glomerularnom hematurijom koristeći imputirane podatke mikromreža iz UKB-a i identificirao dva značajna rijetka varijantna signala u poznatim genima COL4A3 i COL4A4 (74-76).

Isti skup podataka korišten je za izvođenje analize kolapsa zasnovane na genima za procjenu obogaćivanja varijantama za 18.762 gena i 18.780 fenotipova pod 12 različitih modela selekcije varijanti. Ovo je identificiralo četiri gena s asocijacijama na fenotipove bolesti bubrega, uključujući dva poznata gena, PKD1 i PKD2. Osim toga, identificirane su potencijalne nove asocijacije između bolesti bubrega i dva druga poznata gena, ali pod drugačijim načinom nasljeđivanja: IFT140 i UMOD. Unatoč uključivanju 521 osobe s cističnom bolešću bubrega, 326 s policističnom bolešću bubrega i 1695 osoba s glomerulonefritisom, nisu otkriveni nikakvi novi geni povezani s mendelskom bolešću bubrega.

Gen s najznačajnijim asocijacijama i najjačim obogaćenjem je PKD1, koji je pokazao obogaćivanje rijetkih i ultrarijetkih proteinskih skraćivanja, kao i nesinonimnih varijanti među fenotipovima koji obuhvataju policističnu bolest bubrega, CKD, zatajenje bubrega i transplantaciju bubrega. Kada se posmatra zatajenje bubrega kao fenotip, varijante skraćivanja proteina povezane su s najvećom veličinom efekta [omjer šanse (OR)=328, p=1.01 × 10−31], dok su rijetke nesinonimne varijante povezane su s najmanjim veličinama efekta (ILI=3.2–5.8). Unutar nesinonimnih varijanti, ultrarijetke varijante imaju veću veličinu efekta (OR=32–54) od rijetkih varijanti, u skladu s paradigmom češćih varijanti koje imaju manje veličine efekta (Slika 3).

Osim toga, otkriveno je da su rijetke somatske varijante koje skraćuju proteine ​​unutar TET2 gena i uobičajene somatske varijante koje skraćuju proteine ​​u ASXL1 obogaćene u slučajevima s CKD uprkos uključivanju starosti kao kovarijate. Somatske varijante u TET2 i ASXL1 su uobičajene varijante pokretača kod osoba sa CHIP-om, a pridružena veličina efekta uočena u ovoj UKB kohorti bila je slična onoj uočenoj u drugim kohortama sa CKD-om, što sugerira da je ovaj nalaz vjerovatno uzrokovan neprepoznatim pojedincima sa CHIP-om (ILI=3–5) (17).

5. Phenome-wide Association Study and Electronic Fenotyping

Veliki skupovi podataka iz biobanke također se mogu koristiti u pristupu genotip-fenotip za provođenje studije asocijacije na nivou fenomena (PheWAS) za mnoge fenotipove istovremeno, procjenjujući pojedinačne varijante ili agregirani broj varijanti zasnovanih na genima kako bi se identificirali povezani fenotipovi. PheWAS pristupi mogu identificirati pacijente koji možda nemaju kliničku dijagnozu bolesti, ali imaju dokaze o manifestacijama unutar svog kliničkog zapisa, i može biti korisno za gene koji pokazuju pleiotropiju. PheWAS je primijenjen na Penn Medicine Biobank za procjenu fenotipova povezanih s varijantama u LMNA, genu odabranom zbog fenotipske heterogenosti (77). Od 68 osoba s rijetkom kvalifikacionom varijantom u LMNA, samo 10 (15 posto) je prošlo genetsko testiranje zbog zabrinutosti zbog laminopatija, što sugerira da većina slučajeva nije identificirana standardnom kliničkom evaluacijom. Kao što se očekivalo, identificiran je značajan signal koji povezuje varijante LMNA sa kardiomiopatijom i drugim srčanim fenotipovima kao što su fibrilacija atrija, zatajenje srca i transplantacija srca. Osim toga, uočena je značajna povezanost između varijanti LMNA i CKD stadijuma G3, definisane kao procijenjena brzina glomerularne filtracije manja ili jednaka 60 mL/min/1,73 m2 (OR=4,91, p {{15 }}.13 × 10−6), koji je bio relativno robustan (p=1.33 × 10−3) na kondicioniranje na najvišem fenotipskom signalu kardiomiopatije, što sugerira da možda nije posljedica osnovne srčane bolesti. Iako su u literaturi postojali izvještaji o proteinuričkoj bolesti bubrega, posebno FSGS-u, povezanom sa stečenom parcijalnom lipodistrofijom zbog varijanti LMNA, ovi rezultati PheWAS podržavaju nedovoljno dijagnosticiran fenotip bubrega i pokazuju korisnost PheWAS-a u procjeni novih asocijacija gena i bolesti (78- 80). U budućnosti, PheWAS pristupi mogu se koristiti za identifikaciju fenotipskih manifestacija poznate Mendelove bolesti bubrega koja je ostala neprepoznata zbog smanjene penetracije, kliničke suptilnosti ili nestrukturiranih procjena slučajeva.

Očekivana korist od korištenja velikih skupova podataka za identifikaciju novih asocijacija gena i bolesti još uvijek nije ostvarena u nefrologiji, jer su gotovo sve identificirane asocijacije proizašle iz malih, dobro fenotipiziranih obiteljskih studija ili analiza slučaja-kontrole. S obzirom na očekivanu rijetkost genetskih stanja i kliničku heterogenost bolesti bubrega, korištenje čak i većih veličina uzoraka možda neće dovesti do otkrića. Poboljšanja u fenotipizaciji postojećih velikih kohorti bit će ključna za otključavanje njihovog potencijala. Identifikacija osoba sa CKD koristeći više izvora podataka u elektronskim zdravstvenim kartonima umjesto oslanjanja samo na ICD kodove je bila vrlo uspješna, ali još uvijek nedostaje granularnost potrebna za stvaranje homogenih grupa slučajeva podtipova bolesti bubrega (81). Ipak, izvođenje elektronskog algoritma za CKD omogućilo je izvođenje i validaciju poligenskog skora (GPS) za cijeli genom koji identifikuje pacijente s visokim rizikom od progresije (82). Kako se razvijaju poligeni rezultati specifični za bolest, oni se mogu kombinovati sa CKD GPS-om i drugim kliničkim prediktorima kako bi se osigurala bolja stratifikacija rizika. Osim toga, poboljšanje fenotipizacije velikih razmjera ostaje aktivna oblast istraživanja, uključujući mašinsko učenje, obradu prirodnog jezika i integraciju podataka slikanja i biopsije (83). Na primjer, pokazalo se da rezultati rizika fenotipa identificiraju nedijagnosticirane Mendelove poremećaje u biobankama (84, 85).

Cistanche prah

ZAKLJUČCI I BUDUĆI PRAVCI

Rijetke varijante igraju značajnu ulogu u bolesti bubrega, s obzirom na čestu i složenu prirodu CKD. Vrlo rijetke i privatne varijante bile su istaknute u dijagnostičkim studijama osoba s bubrežnom bolešću i sve su važnije u identifikaciji novih genskih i fenotipskih asocijacija. Razumijevanje pune prediktivne moći rijetkih varijanti za pacijente s bubrežnom bolešću zahtijeva daljnja istraživanja kako bi se pacijentima pružile personalizirane preporuke za prognozu i liječenje.

Vidjeli smo ograničenja rada s rijetkim varijantama, posebno poteškoće u identifikaciji novih asocijacija uzrokovanih nedostatkom adekvatne veličine uzorka i poteškoćama u fenotipizaciji slučajeva u velikom obimu. Ovaj izazov je doveo do razvoja novih pristupa za sticanje uvida u ulogu genetike u bolesti bubrega. U budućnosti, broj ljudi koji su prošli genetsko testiranje nastavit će rasti, a mi ćemo moći iskoristiti još veće veličine uzoraka kako bismo poboljšali snagu budućih studija asocijacija. Također ćemo vidjeti poboljšanja u tehnikama fenotipizacije koje daju specifičnije i dublje fenotipove na skali, omogućavajući bolju klasifikaciju slučajeva i izgradnju homogenijih kohorti za evaluaciju. Opsežna integracija multi-omskih podataka omogućit će dalji uvid u interakcije genetike sa okolinom, transkripciju i translaciju, te epigenetiku, kako počinjemo vidjeti kako se oblikuje u studijama kao što je Projekt precizne medicine bubrega (86 ). Kako ovi podaci postaju sve precizniji, nadamo se da će nam omogućiti da pacijentima pružimo personaliziranu njegu zasnovanu na molekularnoj dijagnozi, preciznoj prognozi i ciljanoj terapiji.

REFERENCE

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Mapiranje Mendelovih faktora koji su u osnovi kvantitativnih osobina korištenjem RFLP mapa veza. Genetika 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Kratka istorija genetike ljudskih bolesti. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifikacija mutacija u genu za kolagen COL4A5 kod Alportovog sindroma. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identifikacija mutacija alfa 3(IV) i alfa 4(IV) kolagenskih gena kod autosomno recesivnog Alportovog sindroma. Nat. Genet. 8(1):77–81

49. Eur. Policistični bubreg Dis. Supružnik. 1994. Gen za policističnu bolest bubrega 1 kodira transkript od 14 kb i leži unutar dupliciranog regiona na hromozomu 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 je gen za policističnu bolest bubrega koji kodira integralni membranski protein. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Mutacija u katjonskom kanalu TRPC6 uzrokuje porodičnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetski poremećaji barijere glomerularne filtracije. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Engl. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analiza genetskog nasljeđa u porodičnom kvartetu sekvenciranjem cijelog genoma. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Snažna povezanost de novo mutacija broja kopija s autizmom. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Doprinos de novo kodirajućih mutacija poremećaju autističnog spektra. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Sekvenciranje egzoma podržava de novo mutacionu paradigmu za šizofreniju. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Nova paradigma za mentalnu retardaciju. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo mutacije u genima koji modificiraju histon u kongenitalnoj srčanoj bolesti. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Razmjena genomskih podataka za novo otkriće gena za Mendelovu bolest: razmjena provodadžija. Annu. Rev. Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Heterozigotni gubitak funkcije WBP11 uzrokuje višestruke kongenitalne defekte kod ljudi i miševa. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutacije transkripcionog kopresora ZMYM2 uzrokuju sindromske malformacije urinarnog trakta. Am. J. Hum. Genet. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Analiza urušavanja rijetkih varijanti za složene osobine: smjernice i primjene. Nat. Rev. Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Exome-wide asocijacijska studija identificira GREB1L mutacije u kongenitalnim malformacijama bubrega. Am. J. Hum. Genet. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Analize rijetkih varijanti bazirane na egzomu u CKD. J. Am. Soc. Nefrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Doprinosi rijetkih genskih varijanti porodičnom i sporadičnom FSGS-u. J. Am. Soc. Nefrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Rijetka varijanta doprinosa bolesti kod ljudi u 281.104 egzoma UK Biobanke. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Ljudski nokauti i fenotipska analiza u kohorti s visokom stopom krvnog srodstva. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Mutacije zametne linije u CIDEB-u i zaštita od bolesti jetre. N. Engl. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Varijanta HSD17B13 za skraćivanje proteina i zaštita od kronične bolesti jetre. N. Engl. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Varijacije sekvence u PCSK9, nizak LDL i zaštita od koronarne bolesti srca. N. Engl. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Resurs UK Biobanke s dubokom fenotipizacijom i genomskim podacima. Nature 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Usluga i metode imputacije genotipa nove generacije. Nat. Genet. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS hematurije. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Web-bazirani alat za analizu i saradnju za genomiku rijetkih bolesti. Hum. Mutat. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Kosegregacija fokalne segmentalne glomeruloskleroze u porodici sa porodičnom parcijalnom lipodistrofijom zbog mutacije u LMNA. Nephron Clin. Prakt. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounusi E, et al. 2017. Porodična parcijalna lipodistrofija i proteinurijska bubrežna bolest zbog missense c.1045C > T LMNA mutacije. Endocrinol. Diabetes Metab. Slučaj Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Multisistemski progeroidni sindrom sa lipodistrofijom, kardiomiopatijom i nefropatijom zbog varijante LMNA p.R349W. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Fenotip hronične bubrežne bolesti zasnovan na medicinskoj dokumentaciji za kliničku njegu i opservacijske i genetske studije "velikih podataka". NPJ Digit. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Poligeni skor u cijelom genomu za predviđanje kronične bubrežne bolesti među precima. Nat. Med. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Elektronski zdravstveni kartoni za dijagnostiku rijetkih bolesti. Kidney Int. 97(4):676–{5}}

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Rezultati rizika fenotipa identificiraju pacijente s neprepoznatim obrascima Mendelove bolesti. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Duboka fenotipizacija u elektronskim zdravstvenim kartonima olakšava genetsku dijagnozu kliničkim egzomima. Am. J. Hum. Genet. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Obrazloženje i dizajn projekta precizne medicine bubrega. Kidney Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 i Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centar za preciznu medicinu i genomiku, Odsjek za medicinu, Kolumbijski univerzitet Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, SAD

3 Institut za genomsku medicinu, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, SAD