Dio Ⅰ: Patologija biosinteze aldosterona i njeno djelovanje
Apr 14, 2023
Abstract
Aldosteron igra ključnu ulogu u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron za održavanje volumena tečnosti i homeostaze metabolizma elektrolita. Djelovanje aldosterona je posredovano mineralokortikoidnim receptorom i 11 -hidroksisteroid dehidrogenazom tipa 2 (11 -HSD2). Njegovo pretjerano djelovanje može uzrokovati oštećenje tkiva u ciljnim organima, kao što su miokardna i vaskularna fibroza, pored kronične bolesti bubrega, direktno. Također je prijavljeno da je pretjerano djelovanje aldosterona povezano s neravnotežom metabolizma elektrolita kod upalnih bolesti crijeva i razvoja plućne bolesti. Aldosteronizam se u početku dijeli na primarni i sekundarni. Primarni aldosteronizam je češći i poznato je da dovodi do sekundarne hipertenzije i kasnijeg kardiovaskularnog oštećenja. Primarni aldosteronizam je također podijeljen na različite podtipove, pri čemu su adenomi koji proizvode aldosteron najčešći i čine većinu unilateralnog primarnog aldosteronizma. Bilateralnim aldosteronizmom dominiraju difuzna hiperplazija koja proizvodi aldosteron i mali noduli ili noduli koji proizvode aldosteron kao glavni podtipovi. Prijavljeno je da sve ove lezije koje proizvode aldosteron imaju somatske mutacije uključujući KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 i ATP2B3, a sve su povezane s prekomjernom proizvodnjom aldosterona. Među gore navedenim mutacijama, somatske mutacije u KCNJ5 su najčešće u adenomima koji proizvode aldosteron i uglavnom se sastoje od bistrih ćelija sa obilnom ekspresijom aldosteron sintaze. Nasuprot tome, cacna1d mutacije u čvorićima koji proizvode aldosteron ili čvorićima koji proizvode aldosteron često se nalaze ne samo kod pacijenata s primarnim hiperaldosteronizmom, već i u glomerularnoj regiji normalnih nadbubrežnih žlijezda, što na kraju može dovesti do autonomne proizvodnje aldosterona što rezultira normalnim ili prividnim primarnim hiperaldosteronizam, ali detalji o tome ostaju nejasni.
Ključne riječi
aldosteron; 11 -hidroksisteroid dehidrogenaza; mineralokortikoidni receptor; patologija; primarni aldosteronizam;Ekstrakt Cistanche.
Kliknite ovdje za kupovinuCistanche suplementi
Uvod
Aldosteron je ključna komponenta renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), održava homeostazu zapremine tečnosti i metabolizma elektrolita (Laragh et al. 1972, Laragh i Sealey 2011, Patel et al. 2017), a proizvodi se u nadbubrežnim žlezdama. glomerularna zona (ZG) korteksa. Aldosteron se može vezati za mineralokortikoidni receptor (MR) i regulisati reapsorpciju vode, natrijuma i kalija (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Međutim, MR se može aktivirati ne samo mineralokortikoidima kao što je aldosteron, već i glukokortikoidima, uključujući kortizol i kortikosteron, jer oni imaju sličan afinitet vezivanja kao MR (Krozowski i Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard i Funder 1987). Dakle, 11 -hidroksisteroid dehidrogenaza tip 2 (11 -HSD2) igra ključnu ulogu u davanju specifičnosti mineralokortikoida kroz in situ degradaciju kortizola ili konverziju kortizola u kortizon, a ovaj enzim ima mali afinitet vezivanja za MR i , kako je izvijestila naša grupa, ko-lokalizira se s MR u gotovo svim ljudskim tkivima (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Osim toga, zabilježeno je da aldosteron utječe na funkciju mnogih organa osim bubrega, uključujući srčano tkivo, glatke mišiće krvnih žila, debelo crijevo, suzne žlijezde, znojne žlijezde i epitel bronhija, te da ima štetne ili kompenzacijske učinke na gore navedene organe. .
Autonomna prekomjerna proizvodnja aldosterona ili primarni aldosteronizam (PA) obično je povezana sa somatskim mutacijama u genima uključujući potfamilije kalijevih kanala internog ispravljača J 5 (KCNJ5), podjedinicu kanala 1D (CACNA1D), ATPazu Na plus /K plus transportnu podjedinicu 1 (ATP1A1) i ATPazna plazma membrana Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) su povezani (Zennaro et al., 2017). Nadalje, ove somatske mutacije se često otkrivaju u jednostranim ili bilateralnim adenomima koji proizvode aldosteron (APA), mikrosferama koje proizvode aldosteron (APM) i nodusima koji proizvode aldosteron (APN), a sve to može rezultirati normalnim krvnim tlakom ili klinički značajnom PA. , iako njihovi detalji ostaju nepoznati. Stoga je ključno istaknuti sljedeće tačke u ovom trenutku; 1. aldosteron djeluje u raznim tkivima i igra ključnu ulogu u njihovoj patologiji; i 2. PA je uobičajeno stanje koje se mora otkriti i liječiti u ranoj kliničkoj fazi kako bi se izbjeglo njegovo trenutno i neposlušno oštećenje organa. Stoga, ovaj članak daje pregled patofiziologije biosinteze aldosterona i njene uloge kao i patologije PA.
Fiziološka uloga aldosterona u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
RAAS igra ključnu ulogu u regulaciji ekstracelularnog volumena, ravnoteže natrijuma i kalija i tonusa vaskularnog sistema u ljudskom fiziološkom stanju. Prvi korak u RAAS je sinteza angiotenzinogena u jetri. Angiotenzinogen se zatim pretvara u angiotenzin (Ang) I aktivacijom renina, koji se reguliše pomoću receptora za bubrežni pritisak i transporta natrijum hlorida (NaCl) u glomerularnom paracelularnom aparatu do guste makule. Stoga, promjene u krvnom tlaku i ravnoteži elektrolita mogu dovesti do povećane proizvodnje renina, dalje katalizirajući konverziju angiotenzinogena u Ang I kao korak koji ograničava brzinu u sistemu. Ang I se zatim konvertuje u Ang II preko enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), a ACE se široko oslobađa iz endotelnih ćelija ili drugih ćelija. Prijavljeno je da ACE-2 pretvara Ang II u drugu izoformu RAAS peptida Ang-(1- 7), koji slabi Ang II i smatra se da je proizvod razgradnje Ang II. Ang II se vezuje za receptor angiotenzina II tipa 1 (AT1R) u adrenokortikalnom ZG, što kasnije dovodi do olakšavanja biosinteze aldosterona. Smatra se da je AT2R još jedna izoforma koja antagonizira AT1R za snižavanje krvnog pritiska. Prema tome, povišenje aldosterona stimulisano AT1R je krajnji dominantni faktor u RAAS, doprinoseći sistemskoj regulaciji zapremine natrijuma i tečnosti, kao i bubrežnom izlučivanju kalijuma. Aldosteron se takođe vezuje za mineralokortikoidni receptor (MR) i povećava aktivnost tubulointersticijalnih Na plus kanala (ENaC), tubulointersticijskih K plus kanala i plazma membrane Na plus /K plus -ATPaze. Osim toga, voda prati međućelijsko kretanje Na plus i održava ravnotežu volumena tjelesne tekućine.
Herba Cistanche
Biosinteza aldosterona u adrenokortikalnim ZG
Kod adrenokortikalnog ZG, vezivanje Ang II za AT1R je praćeno proizvodnjom inozitol 1,4,5-trifosfata (IP3) i diacilglicerola (DAG) nakon aktivacije fosfolipaze C (PLC) specifične za inozitol. Aktivirani IP3 dovodi do prolaznog povećanja intracelularnog nivoa kalcija, što zauzvrat aktivira kalcijum/kalmodulin zavisnu protein kinazu (CaMK) i na kraju promovira ekspresiju biosinteze aldosterona u normalnom ZG nadbubrežne žlijezde aktivacijom vezivanja elementa odgovora cAMP (CREB). Oba ova faktora povećavaju citoplazmatsku Ca i DAG aktivaciju protein kinaze C (PKC), koja djeluje na protein kinazu D (PKD) kako bi aktivirala CREB da stimulira transkripciju steroidogenog akutnog regulatornog proteina (StAR), što zauzvrat povećava nivoe ekspresije CYP11B2 (Slika 1).
Kao i drugi kortikosteroidi, holesterol je prekursor aldosterona i kasnije se pretvara u pregnenolon (CYP11A1) nakon aktivacije cijepanjem bočnog lanca citokroma P450. Pregnenolon se zatim pretvara u progesteron pomoću 3 -hidroksisteroid dehidrogenaze (3 - HSD). 21-hidroksilaza (CYP21A2) katalizira konverziju progesterona u deoksikortikosteron, a aldosteron sintaza (CYP11B2) konačno katalizira njegovu konverziju u aldosteron. S druge strane, kortizol se proizvodi u fascikulatnoj zoni (ZF) kroz kaskadu različitih enzima koji proizvode hormone stimuliranih adrenokortikotropnim hormonom (ACTH). Enzimi uključeni u konverziju holesterola u 11-deoksikortizol uključuju CYP11A1, 17- -hidroksilazu/17,20 liazu (CYP17A1) i HSD3B. Kortizol se na kraju biosintetizira pod aktivacijom 11 -hidroksilaze (CYP11B1) (Slika 1).
Normalne lezije nadbubrežne žlijezde koje proizvode aldosteron
Nedavno smo pokazali da se u velikoj većini normalnih ljudskih nadbubrežne žlijezde aldosteron ne proizvodi nužno difuzno, već radije u ZG u obliku mikronodula koji proizvode aldosteron (APM), ranije poznatih kao klasteri ćelija koji proizvode aldosteron (APCC). definirani su kao CYP11B2-pozitivne ZG ćelije ispod nadbubrežne ovojnice, koje su obično manje od 10 mm u maksimalnom prečniku i mogu se identificirati samo po imunoreaktivnosti CYP11B1 ni CYP17A1 koja nije prisutna u ovim APM-ovima. Za razliku od gore opisanog CYP11B2, ključni steroidogeni enzimi uključujući CYP17A1 i CYP11B1 su široko eksprimirani u normalnoj fascikulati (ZF). Nadalje, nedavno smo izvijestili da se broj APM-a u normalnom ZG povećava s godinama. Međutim, kako se broj APM-a povećavao, ukupan broj CYP11B2-pozitivnih regija u APM-ima također je pokazao značajnu negativnu korelaciju sa godinama. Uzeti zajedno, ovi rezultati sugeriraju da se smatra da su APM-ovi neovisni o RAAS-u s više autonomne i manje fiziološke proizvodnje aldosterona povezani sa starenjem, dok se fokalna ili lokalizirana nodalna proizvodnja aldosterona u ZG također može smatrati da predstavljaju promjene starenja u korteksu nadbubrežne žlijezde. O ovim pitanjima ćemo raspravljati kasnije u ovom radu.
Standardized Cistanche
11 -Hidroksisteroid dehidrogenaza tip 2 (11 -HSD2)
11 -HSD posredovano djelovanje aldosterona u ljudskim tkivima
Kao što je gore spomenuto, aldosteron djeluje tako što se vezuje za MR u bubrezima, debelom crijevu, pljuvačnim žlijezdama i drugim organima. Međutim, rezultati ranih in vitro studija sugeriraju da MR također ima isti afinitet za glukokortikoide (npr. kortizol i kortikosteron). Stoga je primamljivo spekulirati da u fiziološkim uvjetima u kojima je kortizol u serumu mnogo viši od aldosterona, MR može biti kontinuirano okupiran kortizolom i malo je vjerovatno da će se efekti specifični za aldosteron pojaviti kod ljudi. Međutim, naknadno prijavljeni nalazi pokazuju da se MR selektivno aktivira pikomolarnim nivoima aldosterona u distalnoj bubrežnoj jedinici in vivo, ali ne i višim nanomolarnim nivoima kortizola. Dakle, razlike u afinitetu vezivanja aldosterona i kortizola za MR in vivo i in vitro studije pružaju zanimljiva, ali zbunjujuća pitanja o mehanizmu djelovanja aldosterona. Istorijski je predložen niz zanimljivih hipoteza kako bi se objasnila velika razlika između gore navedenih in vitro i in vivo nalaza. Na primjer, predloženo je da aldosteron prelazi ćelijske membrane na specifičniji način od kortizola, ili može postojati neki nepoznati mehanizam za promjenu intracelularnih koncentracija oba hormona (aldosterona i kortizola). Ovo prilično misteriozno neslaganje konačno je razriješeno detaljnim kliničkim studijama rijetkih bolesti. U kliničkoj literaturi prijavljen je nedostatak konverzije kortizola u kortizon. Ovaj rijedak genetski poremećaj, također poznat kao sindrom očiglednog viška mineralokortikoida, prijavljen je kod djece koja su pokazivala izraženu hipertenziju, zadržavanje natrijuma, gubitak kalija i supresiju aktivnosti renina u plazmi uprkos neotkrivenim nivoima mineralokortikoida. Naknadna analiza je otkrila da sam kortizol djeluje kao mineralokortikoid kod ovih pacijenata. Kasnije je objavljeno da je deksametazon inhibicija endogenog kortizola poništila različite simptome zbog predoziranja mineralokortikoida, a ovi simptomi su se oporavili čak i nakon prestanka liječenja deksametazonom. misteriozni mehanizam ovog rijetkog, ali jedinstvenog genetskog poremećaja konačno je razjašnjen kasnih 1980-ih proučavanjem aktivnosti 11 -hidroksisteroid dehidrogenaze (11 -HSD) i statusa ovog enzima, MR nevezanog afiniteta u različitim aldosteronima ciljno tkivo definira specifičnost aldosterona in vivo. U bubrezima, 11 -HSD katalizira kortizol i kortikosteron u kortizon i 11 -dehidrokortizon, respektivno, od kojih oba nemaju kapacitet vezivanja za MR. Samo aldosteron, koji nije kataliziran 11 -HSD, može vezati MR i na kraju proizvesti hormonsku specifičnost u ciljnim tkivima in vivo.
Izozim 11 -HSD: tip 1 i tip 2
Međutim, s otkrićem potencijalne uloge enzima 11 -HSD u djelovanju mineralokortikoida, također su prijavljeni neki konfliktni ili nedosljedni nalazi. Na primjer, 11 -HSD se obično izražava u jetri, ali sama jetra nema MR ni u jednom tipu ćelije. osim toga, 11 -HSD se ne mora nužno ko-lokalizirati s MR-om u distalnoj bubrežnoj jedinici. Gore navedeni rezultati sugeriraju da 11 -HSD može postojati kao izozim. Naredne studije su također otkrile postojanje novog izozima ili izoforme pod nazivom 11 hsd tip 2 (11 - HSD2) pored originalnog oblika, 11 hsd tip 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 može metabolizirati kortizol u kortizon i nikada se ne može takmičiti sa Mr. vezivanjem za aldosteron i više 11 - HSD1 može inaktivirati konverziju kortizola u aktivni kortizol. 11 - HSD1 je široko rasprostranjen u ljudskim tkivima, kao što su jetra, vaskularni sistem, masno tkivo, jajnici, testisi i mozak. Nakon toga, koristili smo dvostruku imunohistokemijsku i/ili imunohistokemijsku analizu koristeći seriju zrcalnih presjeka tkiva kako bismo pokazali da se 11 -HSD2 specifično kolokalizuje s MR-om u gotovo svim ciljnim tkivima aldosterona, uključujući bubrege, srčano tkivo, vaskularne glatke mišiće, debelog crijeva, suzne žlijezde, znojne žlijezde, epitela bronha i drugih tkiva. Kasnije smo pokazali da 11 -HSD2 igra ključnu ulogu ne samo u fiziološkim i patofiziološkim djelovanjem aldosterona u ovim ljudskim organima. U sljedećim poglavljima dalje ćemo raspravljati o patofiziološkoj ulozi ove vrlo zanimljive lokalne regulacije aldosterona.
efekti prednosti Cistanchea
Patologija djelovanja aldosterona
Djelovanje aldosterona kod upalnih bolesti crijeva
Aldosteron može regulisati reapsorpciju Na plus vezivanjem za MR u epitelnim stanicama debelog crijeva. Osim toga, prijavljeno je da je upalna bolest crijeva (IBD), uključujući ulcerozni kolitis ili Crohnovu bolest, praćena poremećenom epitelnom apsorpcijom Na plus. Ulcerozni kolitis karakterizira upalna bolest površne sluznice od rektuma do debelog crijeva, iako su zabilježeni mnogi izuzeci na uporni način. S druge strane, Crohnova bolest se definira kao transmuralna upala koja može zahvatiti bilo koji dio gastrointestinalnog trakta od usta do anusa, ne nužno na kontinuiran način). Gore navedeni nalazi sugeriraju da aldosteron može biti uključen u IBD, posebno u odnosu na klinički tešku dijareju, s obzirom na važnost aldosterona u regulaciji funkcije gastrointestinalnog trakta. Potvrdili smo ekspresiju 11 -HSD2 u normalnoj sluznici debelog crijeva, ulceroznom kolitisu i Crohnovoj bolesti. U normalnoj sluznici debelog crijeva, jasan gradijent ekspresije 11 -HSD2 je otkriven u epitelu debelog crijeva i kripti debelog crijeva, odnosno izraženija difuzija na površinu sluzokože. Međutim, 11 -HSD2 je smanjen ili čak odsutan u površinskim epitelnim ćelijama koje okružuju teške ulcerativne lezije kod ulceroznog kolitisa. Pored toga, nivoi proteina i mRNA 11 -HSD2 nisu izraženi ili su smanjeni kod ulceroznog kolitisa u poređenju sa epitelnim ćelijama debelog creva u blizini neupaljene sluznice. Od posebnog značaja, takođe nije bilo značajne razlike u ekspresiji 11 -HSD2 između pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali preoperativne kortikosteroide i onih koji nisu. Ovaj zanimljiv nalaz sugerira da liječenje glukokortikoidima pacijenata sa ulceroznim kolitisom ima mali učinak na ekspresiju 11 -HSD2 u epitelnim stanicama debelog crijeva. Smanjenje ekspresije 11 -HSD2 kod ulceroznog kolitisa također je prijavljeno da je posredovano proinflamatornim citokinima, uključujući faktor tumorske nekroze (TNF)- i interleukin (IL)-1, kroz in vitro studije i modeli miševa. Ukratko, inflamatorne stanice ulceroznog kolitisa mogu posredovati u ekspresiji 11 -HSD2 putem transkripcijskih i translacijskih puteva, što dovodi do abnormalne apsorpcije vode i Na plus kod pacijenata, što rezultira klinički značajnom dijarejom. Gore navedeni nalazi bacaju novo svjetlo na patofiziologiju pacijenata s ulceroznim kolitisom.
