Dio Ⅰ: Bubrežno rukovanje albuminom — od ranih nalaza do trenutnih koncepata

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Jakub Gburek, Bogusława Konopska i Krzysztof Goł ˛ab

1. Uvod

Albuminjedan je od najranije priznatih proteina u tijelu. Prvi ga je opisao Denis 1840. Ime mu potiče od latinske riječi Albus (bijel) zbog svojstva stvaranja bijelog taloga u kiseloj sredini. Ovaj protein je vrlo čest u tijelu i prisutan je između ostalog: plazma, limfa, likvor i ekstracelularna tekućina. Ima mnoge važne fiziološke funkcije.Albuminčini preko 50 posto svih proteina plazme, a njegova relativno visoka koncentracija (45 g/L, 0,6 mM) određuje oko 80 posto koloidnog osmotskog tlaka krvne plazme [1]. Odgovoran je za distribuciju vode između plazme i ostatka ekstracelularne tekućine, što osigurava održavanje normalne hemodinamike krvi i sprječava oticanje. Transportna funkcijaalbuminje podjednako važno. Veliki volumen distribucije povezan s njegovim relativno lakim prodiranjem kroz kapilarni epitel uzrokuje da je preko 60 posto ukupnog fonda ovog proteina prisutno u ekstravaskularnom prostoru. Tako veliki prodor odalbuminu intersticijske tečnosti omogućava njegov kontakt sa većinom tjelesnih ćelija, što ga čini idealnim prenosiocem niskomolekularnih metabolita. Endogene supstance koje se transportujualbuminuključuju, između ostalog: dugolančane masne kiseline, aromatične karboksilne kiseline, bilirubin, žučne kiseline, porfirine, dušikov oksid i ione dvovalentnih metala, uključujući katione Co, Cu, Ni, Zn.Albuminje također protein koji veže katione prijelaznih metala uključenih u stvaranje slobodnih radikala, kao što su Cu ili Fe. Odlikuje ga i antioksidativna uloga i omogućava kompleksiranje Cd, Hg i V jona, što je važno za procese detoksikacije. Zbog prisustva free-SHCys34 grupe,albuminsam po sebi je antioksidans i važan element antioksidativne barijere plazme [2]. Vrijedi napomenuti i to tokom dugotrajnog gladovanjaalbuminse razgrađuje kako bi osigurao esencijalne aminokiseline za makromolekularnu sintezu i proizvodnju energije. U stanju nedostatka proteina dolazi do sintezealbuminje 2.5-puta ubrzan, a njegovi resursi su smanjeni za skoro 50 posto [3,4].

cistanchemože liječitibubregbolestpoboljšatibubrežna funkcija

Uzimajući u obzir činjenicu daalbuminigra značajnu ulogu u homeostazi, neophodno je da organizam održava normalnu koncentraciju u plazmi. Smanjenje ualbuminkoncentracija se opaža kod mnogih metaboličkih poremećaja različite etiologije. Može biti rezultat nepravilne distribucije na primjer kod pankreatitisa, smanjene sinteze kod ciroze jetre, poremećaja apsorpcije aminokiselina ili dijete s niskim sadržajem proteina; gubitak u toku enteropatije, opekotina, hirurških zahvata ili nefrotskog sindroma, kao i ubrzani katabolizam kod upala i raka. Navedeni pad manifestuje se brojnim ozbiljnim poremećajima koji pogađaju centralni nervni sistem, respiratorni sistem i kardiovaskularni sistem, uključujući stvaranje edema, aktivaciju faktora koagulacije, hipotransfernu rinemiju, dislipidemiju lipoproteina visoke gustine (HDL), oksidativni stres i mnoge druge metabolički poremećaji povezani s njegovom transportnom funkcijom. Osim toga, u stanjima hipoalbuminemije povećana je slobodna farmakološki aktivna frakcija lijekova, što treba uzeti u obzir za određivanje optimalne doze. Hiperalbuminemija je rijetko stanje i može biti uzrokovano značajnom dehidracijom ili prekomjernim zastojem venske krvi. Međutim, prekomjerna plazmaalbuminnivoi nisu povezani sa ozbiljnijim poremećajima [5,6].

Intravenska primjenaalbuminpreparati u stanju hipoalbuminemije izazivaju brzu, privremenu korekciju onkotskog pritiska i sprečavaju hipovolemiju. stoga,albuminpreparati su korišćeni, između ostalog, u liječenju opsežnih opekotina, akutne respiratorne insuficijencije, teškog hemolitičkog sindroma kod novorođenčadi i pacijenata nakon kardiohirurških operacija [7,8]. Osim toga, zbog svoje sposobnosti da se akumulira u tkivima tumora i upalnih mjesta, studije o lijekovima na bazi konjugata koji sadržealbuminsu sprovedene. Na primjer, lijekovi u kombinaciji s egzo- ili endogenimalbumin, umreženi u oblikualbuminispitivane su mikro- i nanokapsule, kao i genetske fuzije u slučaju polipeptidnih lijekova [9].

stoga,albuminkatabolizam predstavlja značajan istraživački problem u smislu patofiziologije i interventne medicine. Jedan od glavnih organa uključenih u ovaj proces je bubreg. Poremećaji bubrežnog katabolizma mogu dovesti ne samo do komplikacija povezanih s hipoalbuminemijom, već i do razvoja nefrotskog sindroma u toku albuminurije, a posljedično i do terminalnog zatajenja ovog organa. Odnos između proteinurije i zatajenja bubrega je složen i uključuje niz patoloških događaja posredovanih hemokinima za intersticijsku upalu, akumulaciju mononuklearnih ćelija i intrarenalnu aktivaciju komplementa. Proinflamatorni i profibrogeni signali dovode do lokalnih ozljeda i srodne intersticijske bubrežne fibroze. Kao posljedica toga, uočeno je iscrpljivanje funkcionalnih nefrona [10]. Iz tog razloga, ovo pitanje je predmet opsežnog istraživanja dugi niz godina. Istraživanja koja su sprovedena tokom poslednje decenije značajno su doprinela razumevanju molekularnih mehanizama uključenih u ovaj proces, kao i nekih kontroverzi povezanih sa njima. Studija predstavlja rezultate najnovijih istraživanja u ovoj oblasti.

cistanche muske beneficije

2. Opšti metabolizam albumina

2.1. Sinteza

Albuminproizvodi se na polisomima grubog endoplazmatskog retikuluma hepatocita i izlučuje se kao predprotein. Prilikom prelaska na glatki endoplazmatski retikulum, uklanja se signalni peptid. Dalja obrada se odvija na sekretornom putu i uključuje uklanjanje heksapeptida koji je prisutan na N-terminusu molekula[11]. Stopa odalbuminsinteza iznosi 10-15g dnevno, što je oko 10 posto ukupne sinteze proteina u jetri. Mala količinaalbumin(oko 2 g) se pohranjuje u jetri, dok se većina izlučuje u vaskularni prostor. Plazma ovog proteina čini 30-40 posto njegove ukupne količine, a preostali dio se nalazi uglavnom u koži i mišićima. Oko 5 postoalbuminpropušta u ekstracelularni prostor, odakle se limfnim putem vraća u sistemsku cirkulaciju [4]. Sinteza odalbuminje kontinuirani proces koji je reguliran na nivou transkripcije i inicijacije translacije različitim stimulusima. Na primjer, sinteza se intenzivira nakon uzimanja hrane i smanjuje se u periodima između obroka. Na ovaj proces utiču i hormoni. Sinteza odalbuminpovećava se kod hipertireoze i smanjuje kod hipotireoze. Kortikosteroidi i inzulin pojačavaju proizvodnjualbuminkod zdravih ljudi, dok je sinteza ovog proteina inhibirana u odgovoru akutne faze. Smanjenje nivoa kalijuma u hepatocitima smanjuje količinualbuminoslobađa se u cirkulaciju, ali ne inhibira samu sintezu proteina. Međutim, promjene onkotskog tlaka pokazuju dominantan utjecaj na intenzitetalbuminsinteza. Tačnoalbuminkoncentracija se također održava zbog uravnoteženog katabolizma koji se nalazi u svim tkivima [12].

2.2. Katabolizam

Thealbumin'spoluživot u plazmi je 19 dana, a njegova dnevna razgradnja u ljudskom tijelu ne prelazi 14g. Katabolizam ovog proteina odvija se uglavnom u mišićima i koži (oko 40-60 posto o), a preciznije u vaskularnim endotelnim ćelijama ovih tkiva U svjetlu nedavnih studija, vjeruje se da je molekularni mehanizam internalizacije i transport ofalbumindo organela razgradnje u ovim ćelijama je endocitoza zavisna od kaveolina koja uključuje receptore hvatača gp18,gp30 i gp60 (albondin)[13-16]. Jetra je uključena u ovaj proces u manjoj mjeri (otprilike 15 posto). Osim vaskularnih endotelnih ćelija, u tome učestvuju i hepatocitialbuminpreuzimanje. Njegov katabolizam u parenhimskim stanicama također se odvija kroz strukture povezane s kaveolinom [17,18]. Proteolitička degradacijaalbuminodvija se nakon internalizacije i fuzije kaveola sa lizosomima. Molekuli se razgrađuju na slobodne aminokiseline koje hrane sistemski skup aminokiselina.

Postoje neki dokazi da je hipoalbuminemija povezana s upalom prije uzrokovana povećanim prometom nego smanjenom sintezom. Oksidiranoalbuminilialbuminmodificiran na druge načine se razgrađuje u jetri. U inflamatornim stanjima ovi procesi se pojačavaju i zbog povećane permeabilnosti kapilara i intenzivnog protoka proteina plazme u intersticijum [19].

Albuminkatabolizam se također javlja u bubrezima (otprilike 10 posto), međutim, molekularni mehanizmi uključeni u bubrežnualbuminpromet se suštinski razlikuje. Nakon glomerularne filtracije, protein se internalizuje u proksimalnim tubulima putem endocitoze zavisne od klatrina uz učešće tandema makromolekularnih receptora - megalina i kubilina. Onda jealbuminmolekuli prolaze kroz lizozomsku degradaciju i/ili transcitozu, o čemu će se detaljno govoriti u narednim poglavljima.

cistanche muske beneficije

3. Katabolizam bubrežnog albumina

Renalalbuminkatabolizam uključuje filtraciju u glomerulu, reapsorpciju u proksimalnim tubulima i intracelularnu degradaciju ili djelomičnu transcitozu u krvotok. Samo mala količinaalbumin, tj. do oko 100 mg dnevno, izlučuje se urinom. U slučaju oštećenja filtracijske barijere ili disfunkcije proksimalnih tubula,albuminpojavljuje se u urinu u koncentracijama koje mogu premašiti 3 g dnevno [20].

3.1. Glomerularna filtracija albumina

Permeabilnost glomerularne barijere određuje sastav primarnog filtrata. Sastoji se od tri sloja: unutrašnjeg fenestriranog sloja endotelnih ćelija, glomerularne bazalne membrane i najudaljenijeg sloja podocita s njihovim interdigitalnim stopalima premoštenim prorezom dijafragme. Višeslojne karakteristike sita uzrokuju postupno smanjenje veličine pora. Posljednjih godina, zahvaljujući razvoju genetskih životinjskih modela, bilo je moguće identificirati glavne komponente odgovorne za integritet ove barijere. Najvažnija uloga trenutno se pripisuje nekim strukturnim komponentama bazalne membrane glomerula (GBM) (npr. kolagen tip IV i laminin 2) i proteinima glikokaliksa podocita (npr. podocin i nefrin) [21,22]. Međutim, funkcija podocita nije ograničena na prosijavanje. Dokazano je da i ljudski i životinjski podociti endocitozujualbuminin vitro [23,24]. Podaci također sugeriraju da podociti čiste proteine ​​iz GBM-a putem transcitoze [25]. Ove studije sugeriraju da se podociti internalizirajualbumini druge proteine ​​plazme (npr. IgG) i na taj način sprečavaju začepljenje barijere glomerularne filtracije (GFB).

Mjera glomerularne permeabilnosti je koeficijent glomerularnog sijanja (GSC), koji je omjer koncentracije danog molekula u primarnom filtratu i njegove koncentracije u plazmi. Stepenalbuminpermeacija je tema koja izaziva mnoge kontroverze, a GSC vrijednosti određene u različitim eksperimentalnim modelima razlikuju se do tri reda veličine.

Teorijski proračuni pokazuju da je promjer pora ove barijere oko 4 nm i da je negativno nabijena zbog relativno visokog sadržaja glikozaminoglikana. Stoga bi filtracija čestica većeg promjera i/ili onih sa prosječnim negativnim neto nabojem trebala biti teška. Što se tiče oblika,albuminmolekul podsjeća na elipsoid sa velikim i malim promjerom od 14 nm i 3,8 nm, respektivno, a njegov rezultujući naboj je -15 (pI=4.5). U slučaju molekula sa gore navedenim karakteristikama, GSC bi trebao biti relativno nizak i biti u rasponu između (5.10-4-7.10-4)[26,27]. Koncentracija odalbuminu plazmi je oko 45 g/L, pa bi njegova koncentracija u primarnom filtratu trebala varirati između 22 i 32 mg/L [28]. Ove vrijednosti su slične onima dobivenim u opservacijama kod pacijenata s rijetkim oboljenjimaalbuminrukovanje bubrezima ili korištenjem životinjskih eksperimentalnih modela. Rezultati dobijeni metodom mikropunkcije ranih proksimalnih tubula kod zdravih pacova (6.10-4) su u velikoj mjeri u skladu sa teorijskim modelom [27,29]. GSC ofalbuminizračunata iz njegove koncentracije u urinu kod pacijenata sa Fanconijevim sindromom koji karakterizira tubularna albuminurija je nešto niža od donjeg raspona teoretskih vrijednosti (8.0.10-5)[30]. Nasuprot tome, GSC se izračunava na osnovu urinaalbuminkoncentracija kod pacova sa farmakološki inhibiranom tubularnom reapsorpcijom je nešto viša (3,3·10-4)[31]. Štaviše, u studijama na izolovanom bubregu perfuziranom na 8 stepeni, gdje je tubularna aktivnost potpuno inhibirana zbog nedostatka fluidnosti ćelijske membrane, vrijednosti GSC su bile čak i veće (110-3)[32]. Navedena odstupanja mogu se objasniti tehničkim ograničenjima primijenjenih metoda mjerenja. Na primjer, korištenjem tehnologije mikro punkcije postoji rizik da se prikupljeni uzorak kontaminira plazmom iz kapilara oštećenih tijekom projekcije pipete, te stoga ne odražava stvarni filtrat zbog vrlo brze apsorpcije proteina u prvi dio proksimalnog tubula. U slučaju podataka pacijenata sa Fanconi sindromom, nije moguće precizno procijeniti stupanj oštećenja proksimalnih tubula i treba pretpostaviti da reapsorpcija proteina nije potpuno inhibirana. Isto važi i za modele sa farmakološkom inhibicijom reapsorpcije. Također, podatke iz eksperimenata na izoliranim organima je teško interpretirati zbog potpuno drugačije hemodinamike nego in vivo. Uprkos razlikama u vrijednostima GSC koje su određene različitim tehnikama, općeprihvaćena paradigma dugi niz godina bila je da glomerularna filtracijaalbuminje relativno mali i karakterizira ga GSC indeks ispod 1.10-3.

Rezultati dobiveni primjenom niskoinvazivne tehnike in situ dvofotonskih mikroskopija izazvali su veliku kontroverzu posljednjih godina. Utvrđeni GSC je bio značajno veći u odnosu na prethodne studije (2-4.10-2). Fluorescentno označenialbuminje primijenjen intravenozno dijabetičkim Munich-Wistar štakorima s površinskim glomerulima i normalnom bulimijom. GSC je određen poređenjem intenziteta fluorescencije plazme u glomerularnim kapilarama i primarnog filtrata u Bowmanovom prostoru. Slične vrijednosti su dobijene bez obzira na koncentraciju i način obilježavanjaalbuminprimjena (bolus/infuzija)33]. Ovi podaci su u skladu sa prethodnim studijama na pacovima, u kojima je proteinurija izazvana davanjem puromicin aminonukleozida. Ova hipoalbuminemija izazvana lijekovima manifestira smanjenje seruma za više od 60 postoalbuminkoncentracija. U poređenju sa zdravim ispitanicima, nije biloalbuminponovni unos u četkicu proksimalnih ćelija tubula kod štakora izloženih puromicinu, što je rezultiralo povećanjem bubrežne funkcijealbuminindeks izlučivanja iznad 300 mg dnevno [34]. Nedostatak reapsorpcije povezan je sa izraženim smanjenjem ekspresije megalina, V-ATPaze i klatrina u apikalnom polu tubula [35]. Autori gore navedenih studija smatraju da glomerularnialbuminfiltracija je vrlo efikasan proces, koji se obično temelji na principu stacionarnog konvektivnog strujanja, a ne difuzije, te da ograničenja koja proizlaze iz veličinealbuminmolekula i strukturne karakteristike glomerularne barijere nisu tako velike kao što se očekivalo. Kao posljedica toga, oni sugeriraju da je albuminurija uzrokovana samo abnormalnimalbuminreapsorpciju i nije rezultat oštećenja glomerularne barijere kao što se ranije mislilo. Alternativni model je predstavljen u nekoliko recenzija [36-38].

Selektivnost glomerularne barijere, koja je bila povezana sa nabojem, nije uočena u prethodnim studijama [39,40]. Povećana filtracija se također može povezati sa besplatnimalbuminprodiranje kroz velike pore prečnika 75-110 A, čije prisustvo u glomerularnoj barijeri sugeriraju Ohlson et al.[32] u studiji o filtraciji proteina u izolovanom perfuziranom bubregu. Pojava takvih pora in vivo potvrđena je u studijama na pacijentima s Fanconi sindromom, kod kojih su značajne količine većih proteina, poput transferina ili IgG, pronađene u urinu [30].

Međutim, rezultati do kojih su došli Russo et al. [33] naučna zajednica je smatrala nepouzdanim. Gekle [41] je istakao da, iako se tehnika dvofotonske mikroskopije može uspješno koristiti za procjenu filtracije jedinjenja male molekulske težine, u slučajualbumin, to bi moglo dovesti do pogrešnih zapažanja. Sa tako velikom razlikom u koncentraciji obilježenihalbuminu plazmi i lumenu tubula, signal fluorescencije iz filtrata je mogao biti značajno povećan zbog pozadinske buke. Osim toga, autor je naglasio da sistem reapsorpcije proksimalnih tubula vjerovatno nije bio dovoljno efikasan da transportuje tako veliku količinualbumin. Štoviše, de Borst [42] je primijetio da prikazani rezultati ne omogućavaju da se dođe do tako nedvosmislenog zaključka i sugerirao da bi uočeni učinak mogao biti izazvan direktnim toksičnim djelovanjem velikih količinaalbuminna proksimalnim tubularnim epitelnim stanicama. Pokazalo se da dugoročnoalbuminizloženost smanjuje endocitozu u ćelijama proksimalnih tubula [43]. Štaviše, druge studije su izvijestile o tome visokomalbuminnivoi indukuju apoptozu u ćelijama proksimalnih tubula kroz smanjenje megalina, protein kinaze B i Bad proteina [44]. Zauzvrat, u komentaru Remuzzija et al. [45], autori su uključili rezultate mikropunkcije na štakorima Munich-Wistar, koji su u skladu s prethodno utvrđenim GSC vrijednostima i koji nikada ranije nisu objavljeni. U slučaju pomenutih štakora, podskup glomerula je lociran na površini bubrega, što je omogućilo ekstrakciju ultrafiltrata direktno iz Bowmanovog prostora, čime je isključen efekat reapsorpcije u prvom delu tubula 46]. Svakako, potrebne su daljnje studije kako bi se jasno definirale stvarne GSC vrijednosti zaalbuminfiltracija.

cistanche muske beneficije

3.2. Reapsorpcija albumina

Stranica odalbuminreapsorpcija je dobro poznata. Istraživanja koja se provode od početka 1960-ih, uz korištenje brojnih mikroskopskih tehnika, nesumnjivo ukazuju da se ovaj proces odvija u proksimalnom tubulu, kao najefikasniji u njegovom ranom segmentu [26]. Primjenom in vivo mikropunkcije ustanovljeno je daalbuminapsorpcija se odvija u sličnoj količini u ranom i kasnom dijelu proksimalnog uvijenog tubula, a također djelimično u descendentnom dijelu pravog tubula. Nema značajnogalbuminapsorpcija je uočena u drugim dijelovima nefrona [27]. Međutim, mehanizam odalbuminpreuzimanje je dugo ostalo neobjašnjeno. Proksimalni tubul je obložen gustim kuboidnim epitelom. Dakle, intracelularna penetracija odalbuminkroz epitel u krvotok se od početka činilo malo vjerojatnim. Također bi ga ometala njegova relativno velika veličina i niska koncentracija u filtratu [46]. Opće kinetičke karakteristikealbuminproces apsorpcije obezbijeđen je pionirskim studijama Parka i Mackina 1984[47] korištenjem izolovanih perfuziranih bubrežnih tubula. Oni su ukazali na prisustvo dva sistema za unos: prvi, sistem visokog kapaciteta i niskog afiniteta, koji karakteriše Michaelisova konstanta (Km)1,2 mg/mL i (Bmax)3,7 ng/min po mm dužine tubula, i drugi, sistem niskog kapaciteta – visok afinitet, sa km od 0.031 mg/mL i kapacitetom vezivanja Bmax od 0,064 ng/min po mm dužine tubula.

Studije o procesu endocitoze u tečnoj fazi (pinocitoza) u proksimalnim tubularnim epitelnim ćelijama pokazale su da se nastavlja sa premalo efikasnošću da bi se objasnio efektivni unosalbumin. Apsorpcija ovog proteina se dešava skoro 40-put brže nego u slučaju jedinjenja apsorbovanih u procesu pinocitoze, kao što su dekstran ili inulin [48].

Eksperimenti sprovedeni 1990-ih pokazali su da je usvajanjealbuminje uglavnom specifičan proces. Vezivanje označenihalbuminmože biti gotovo potpuno inhibirana viškom neobilježenih molekula. Osim toga, neoznačenoalbuminpojačava disocijaciju obilježenih molekula iz proksimalne tubularne epitelne ćelijske membrane. Karakterizira ih konstanta disocijacije Ka u rasponu od 100-300·10-"M (7-20 mg/L). Kinetika vezivanja albumina ukazuje na prisustvo najmanje jednog mjesta vezivanja. Ova karakteristika je sugerirala da glavnu ulogu ualbuminreapsorpciju igra adsorptivna endocitoza. Potvrđeno je da farmakološka inhibicija ovog procesa kod štakora alkalizacijom endosoma sa NH Cl ili bafilomicinom A1 dovodi do povećanjaalbuminizlučivanje u urinu [43,49].

Osim toga, studije na stanicama oposuma iz bubrega (OK stanice) koje su izvedene iz proksimalnih tubula su pokazale daalbuminendocitoza zavisi od integriteta citoskeleta. Inhibicija polimerizacije aktina citohalasinom D dovodi do skoro potpunog zaustavljanjaalbuminapsorpcija. Očigledno, proces se također ubrzava interakcijama s mikrotubulama. Izrazito smanjenje apsorpcijealbuminje uočeno kao rezultat poremećaja mikrotubula zbog djelovanja nokodazola, ali prestanak nije bio potpun. Čini se da kretanje vezikula od ćelijske membrane prema endosomskom kompartmentu u početnoj fazi endocitoze zavisi od integriteta aktinskog skeleta, a interakcije sa mikrotubulama se uočavaju u kasnijoj fazi. S druge strane, u ovim studijama je pokazano da je endocitoza zavisna od klatrina dominantan mehanizam reapsorpcije molekula [50,51]. Iako je ekspresija kaveolina otkrivena u apikalnoj membrani proksimalnih tubularnih epitelnih ćelija, nikada nije prijavljena endocitoza zavisna od kaveolina [52,53].

Tek nedavna istraživanja su objasnila molekularni mehanizamalbuminunos u proksimalni tubul u velikoj mjeri. Ispostavilo se da je interakcija kubilina sa proteinom bez amniona (AMN) neophodna za efikasan unos ovog proteina u proksimalni tubul. Zbog bliske povezanosti i funkcionalne zavisnosti ovog kompleksa, naziva se CUBAM. Osim toga, pravilna ekspresija i efikasan rad ovog kompleksa zavisi od drugog endocitnog receptora – megalina [54-56]. Normalna bubrežna ekspresija i funkcija CUBAM-a i megalina su neophodni za efikasnu apsorpcijualbuminu proksimalnim tubularnim ćelijama, kao što se može vidjeti iz dokaza albuminurije kod nekoliko nasljednih ili stečenih bolesti koje se tiču ​​ovih endocitnih receptora (Tabela 1).

Sveukupne strukture i funkcionalne asocijacije receptorskog kompleksa prikazane su na slici 1. Nedavno je u studijama koje su koristile hepatocitni nuklearni faktor l nokaut miševa pokazalo da ovaj protein kontrolira konstitutivnu ekspresiju oba receptora [63]. Megalin, kubilin i amnion su manje poznatih domena i motiva. Megalin veže različite filtrirane proteine ​​preko svojih ponavljanja tipa komplementa i može internalizirati ligande preko NPXY motiva u citoplazmatskom repu. Cubilin sadrži višestruke vezujuće domene (CUB domene) i ponavljanja tipa epidermalnog faktora rasta (EGF-tip), kao periferni membranski protein koji zavisi od megalina i/ili AMN.AMN sadrži NPXY motiv i vjerovatno pomaže kubilinu u endocitozi kao u intracelularnom transportu tokom sinteze.

Tabela 1. Poremećaji povezani sa oštećenjem bubrežnog rukovanja albuminom	Slika 1. Endocitni kompleks megalin-kubilin-bez ambicije u apikalnoj membrani proksimalnog tubula bubrega.

KLIKNITE OVDJE ZA DIO Ⅱ