Abstract

Perirenalno masno tkivo, jedna od masnih masa koja okružuje bubrege, može se dobiti od zdravih donora tokom transplantacije bubrega. Perirenalno masno tkivo je oduvijek poznato samo kao vezivno tkivo koje štiti bubrege i bubrežne krvne žile od vanjske fizičke stimulacije. Ipak, nedavno se masno tkivo počelo smatrati endokrinim organom, a sada se smatra da perirenalno masno tkivo ima direktan utjecaj na metaboličke bolesti. Karakteristike perirenalnog masnog tkiva zdravog donora su da: (Ⅰ) postoji veliki broj smeđih masnih ćelija (70-80 posto od ukupnog broja), (Ⅱ) većina smeđih masnih ćelija je neaktivna u stanici koja miruje ciklus, (Ⅲ) Aktivirajući faktori su stalna izloženost niskim temperaturama, hormoni, faktori metastaza i faktori okoline, (Ⅳ) Anatomski, veliki broj smeđih masnih ćelija je raspoređen blizu nadbubrežnih žlijezda, (Ⅴ) Bež ćelije, proizvedene pretvaranjem bijelih adipocita u smeđe adipocite, su visoko aktivni, (Ⅵ) Aktivirane ćelije luče BATokine i (Ⅶ) Efikasnost potrošnje energije je visoka. Uprkos ovim prednostima, svo perirenalno masno tkivo zdravog donora spaljuje se kao medicinski otpad. S obzirom na njegovu upotrebu, ovaj pregled razmatra smeđe adipocite i bež ćelije u perirenalnom masnom tkivu od zdravog donora i predlaže mogućnosti njihove kliničke primjene.

Ključne riječi

perirenal; masno tkivo; zdrav donor; smeđi adipociti; bež ćelije;Prednosti ekstrakta cistanchea

Kliknite ovdje da dobijeteefekti Cistanchea na bubrege

Perirenalno masno tkivo

Postoje tri vrste masti koje okružuju bubreg: pararenalna mast, sinusna mast i perirenalna mast. Pararenalna mast se nalazi izvan bubrežne membrane i sastoji se od bijele masti [1]. Bubrežna sinusna mast je raspoređena oko bubrežnih sudova, prisutna je unutar bubrežne membrane i povećava se s gojaznošću. Perirenalna mast se nalazi u retroperitonealnoj šupljini i smatra se jednostavnim vezivnim tkivom koje štiti bubrege i bubrežne sudove od vanjskih fizičkih podražaja (Slika 1A) [1].

Slika 1. Karakterizacija perirenalnog masnog tkiva. (A) Anatomska lokacija perirenalnog masnog tkiva, (B) Perirenaladipozno tkivo koje se sastoji od tipova masnih ćelija, (C) Termogeneza smeđih adipocita za sagorevanje kalorija, (D) Adipokini, koje luče smeđi, beli i bež adipociti, i (E) Induktori Browninga za transformaciju bijelih adipocita u bež ćeliju.

Ipak, s obzirom da se masno tkivo smatra endokrinim organom koji luči različite adipokine, a ne samo skladištenje energije, smatra se da perirenalno masno tkivo direktno utiče na metaboličke bolesti kao što su dijabetes, gojaznost i kardiovaskularne abnormalnosti [2]. Kao endokrini organ, perirenalno masno tkivo sadrži veliki broj smeđih adipocita [3] i visoko aktiviranih bež ćelija nastalih transformacijom bijelih adipocita [4]. Zbog toga se perirenalno masno tkivo smatra veoma korisnim izvorom ćelija u terapijske svrhe.

Međutim, svo perirenalno masno tkivo dobijeno od zdravih donora tokom transplantacije bubrega spaljuje se kao medicinski otpad. Kako bi se povećala mogućnost njegove kliničke primjene, ovaj članak daje pregled karakteristika i potencijalne primjene perirenalnog masnog tkiva.

Tipovi adipocita u perirenalnom masnom tkivu

Adipociti koji čine perirenalno masno tkivo, kao i ostala masna tkiva, uglavnom su podijeljeni na bijele i smeđe ćelije (slika 1B). Bijeli adipociti pohranjuju energiju u obliku triglicerida, koji se tokom posta razlažu na masne kiseline i glicerol. Oni utječu na apetit i osjetljivost na inzulin na isti način kao i na endokrine organe tako što luče molekule slične hormonima kao što su leptin i lipokalin. U isto vrijeme, smeđi adipociti održavaju tjelesnu temperaturu oslobađajući hemijsku energiju kao toplotu kroz put posredovanog proteina 1 (UCP1), odbrambenog mehanizma protiv hipotermije (slika 1C) [6,7].

Histološki, adipociti imaju ujednačen oblik odvojeni tankim kolagenskim intervalima. U bijelim adipocitima, citoplazma je potisnuta do ruba pritiskom masnih kapljica. U međuvremenu, jezgro je malo i tanko, ovalnog oblika i gurnuto u stranu sa velikom kapljicom masti u sredini (slika 1B(b)) [8]. Smeđi adipociti su manji i sadrže mnogo masnih kapljica (slika 1B(a)) [3). Kada bijeli adipociti imaju visoku ekspresiju UCP1 i mnogo malih masnih kapljica, nazivaju se bež ćelije (slika 1B(c)) [9l.]. Bež ćelije su različitog porijekla od smeđih adipocita, ali imaju istu funkciju trošenja energije kao i kalorije; stoga su od kliničke vrijednosti.

standardizovani Cistanche

Prednosti smeđeg masnog tkiva

Glavna uloga smeđeg masnog tkiva je održavanje stalne tjelesne temperature stvaranjem topline; stvarajući 300 kcal i konzumirajući 50 g smeđeg masnog tkiva (slika 1C) [10]. Djelovanje smeđeg masnog tkiva na sagorijevanje kalorija može se primijeniti u liječenju gojaznosti i inzulinske rezistencije, koji su metabolički poremećaji uzrokovani prekomjernom akumulacijom energije.

Kada se aktiviraju smeđi adipociti, glukoza i masne kiseline se efikasno uklanjaju iz krvi; glukoza u krvi se eliminira aktiviranjem 3-adrenergičkih receptora na smeđoj membrani adipocita, nakon čega slijedi povećana sinteza transportera glukoze 1 (GLUT1), transportera glukoze, pomoću cikličkog adenozin monofosfata (cAMP) u citoplazmi [11]. Trigliceridi u plazmi se uklanjaju aktivacijom lipoproteinskih proteaza i CD36 koji luče smeđi adipociti [12]. Stoga, aktivacija smeđih adipocita može efikasno poboljšati osjetljivost na inzulin i potrošnju energije te smanjiti tjelesnu težinu.

Do nedavno se smatralo da je smeđe masno tkivo odsutno kod ljudi u svim fazama od djetinjstva do odrasle dobi. Međutim, razvojem uređaja za mjerenje metaboličke aktivnosti (fluor-18-fluorodeoksiglukoza pozitronska emisiona tomografija (18F-FDG-PET)/kompjuterska tomografija (CT)), otkriveno je da je smeđe masno tkivo prisutno u termoosjetljivim tkivima kod odraslih [ 13]. Konkretno, oko bubrega je pronađena velika količina smeđeg masnog tkiva koje je vrlo aktivno [14]. U našim tekućim preliminarnim eksperimentima, zadržali smo 302 periferna masna tkiva; prosječna težina donora bubrega bila je 229,19 ± 136,53 g, a prosječna starost 32,98 ± 9,94 godine. Koristeći 17 uzoraka, izmjerili smo distribuciju smeđe masti i otkrili da je prisutna u 10-60 posto (v/v) tkiva. Postojale su značajne individualne razlike u zapremini smeđe masti.

Smeđe masno tkivo kao generator toplote

Organele uključene u proizvodnju energije su mitohondrije, a hemijska i toplotna energija se generišu kroz dva kanala u unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani. Protoni napuštaju mitohondrije putem puta prijenosa elektrona, uzrokujući potencijalnu razliku; hemijska energija (ATP) se generiše kada protoni uđu kroz kompleks sinteze ATP-a, a toplotna energija se generiše kada protoni uđu u put UCP1, aktivirajući oksidaciju masnih kiselina u mitohondrijama (slika 1C) [15].

Smeđa mast je posebno tkivo koje koristimo da se prilagodimo hladnoći. Kada su izloženi niskim temperaturama, simpatički nervi luče kateholamine (posebno norepinefrin), a njihovi receptori (3-adrenergički receptori) se aktiviraju. Zatim se aktivira UCP1 u unutrašnjoj mitohondrijalnoj membrani. Geni povezani sa temperaturom u smeđim adipocitima su kontinuirano aktivni kada doživljavamo redovne temperaturne razlike, ali bež ćelije izvedene iz bijelih adipocita aktiviraju se samo kada smo izloženi niskim temperaturama [16].

Cistanche dodatak

Smeđe masno tkivo kao endokrini organ

Aktivirani smeđi adipociti luče supstance kroz endokrine puteve koje utiču na druga metabolička tkiva (motoričke mišiće) i regulišu energetski metabolizam [4] i upalu [17]. Supstance koje luči smeđe masno tkivo nazivaju se adipokini smeđeg masnog tkiva (BAT) ili BATokini i luče se autokrinim, parakrinim, perifernim i endokrinim putevima (Slika 1D) [18].

Autokrine i periferno izlučene supstance su NGF, FGF2 i VEGF-A, koji su uključeni u rast smeđih adipocita, vaskularizaciju, neutralizaciju i procese protoka krvi; ove supstance igraju ulogu u aktiviranju smeđih adipocita kada su izložene hladnom okruženju. Supstance koje luči endokrini sistem su IGF1 i FGF21. IGF1 igra ulogu u smanjenju koncentracije glukoze u krvi. FGF21 se povećava u krvi na niskim temperaturama aktivacijom smeđih adipocita [20], učestvuje u tamnjenju bijelih adipocita [21] i reguliše energetski metabolizam putem kataboličkog puta lipoproteina [22]. Analizirali smo koncentracije NGF, FGF2, VEGF-A, IGF1 i FGF21 koristeći 10 periferno masno tkivo. Prema uputama proizvođača, 25 g svakog tkiva je uzeto kao početni volumen, a stromalna vaskularna frakcija (SVF) je dobijena pomoću ručnog kompleta (Ustem kit, Ustem Biomedical, Seul, Koreja). Konačni volumen proizvoda bio je 1 mL, a NGF 3,56±0,25 pg/mL, FGF2 230,27±167,24 pg/mL, VEGF-A 7,50±5,95 pg/mL, IGF1 2830,85± Određeno je 5201,98 pg/mL i FGF21 3.36±0,19 pg/mL. fGF2, VEGF-A i IGF1 su pokazali značajne individualne razlike, dok su NGF i FGF21 pokazali relativno ujednačene performanse.

Smeđe masno tkivo takođe igra ulogu u inflamatornom odgovoru. Protuupalni BATokini koje direktno luče smeđi/bež adipociti su SLIT2-C, VEGFA, IGF-1, FGF21, CXCL14, L-PGDS, follistatin, IL6 i GDF15 [17]. Osim toga, kada se razvije upalno mikrookruženje (npr. gojaznost), povećava se infiltracija makrofaga i drugih imunoloških stanica u masno tkivo. Imunološke ćelije uglavnom luče proinflamatorne citokine koji inhibiraju "prijelaz bijelog adipocita u bež adipocit" i potiču "izbjeljivanje smeđeg adipocita". Fenotipski izbijeljeni smeđi adipociti luče proinflamatorne BATokine kao što su Chemerin, IGF-1, CX3CL1, RBP4, TNF, GDF8, ET-1, IL6, IL1 i MCP1 [17]. Izbijeljeni smeđi adipociti imaju smanjenu termogenu aktivnost i potisnu sposobnost trošenja energije, čime se gubi fiziološka efikasnost smeđih adipocita.

Smeđa adipoznost je također povezana s cirkulirajućim egzosomalnim miRNA. izlučivanje egzosomalnih mikroRNA pomoću BAT potiskuje transkripciju. Kada je BAT presađen u miševe kojima nedostaje enzimski dicer za obradu miRNA, koji stvara mikroRNA, uočene su različite vrste mikroRNA, smanjena je tolerancija na glukozu [23], a poznato je da je miR-92 povezan s unosom glukoze u braon masti [24].

Herbal Cistanche

REFERENCE

1. Liu, BX; Sun, W.; Kong, XQ perirenalna mast: Jedinstveni masni jastučić i potencijalna meta za kardiovaskularne bolesti. Angiology 2019, 70, 584–593.

2. Fang, Y.; Xu, Y.; Yang, Y.; Liu, C.; Zhao, D.; Ke, J. Odnos između debljine perirenalne masti i smanjene stope glomerularne filtracije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 6076145.

3. Jespersen, NZ; Feizi, A.; Andersen, ES; Heywood, S.; Hattel, HB; Daugaard, S.; Peijs, L.; Bagi, P.; Feldt-Rasmussen, B.; Schultz, HS; et al. Heterogenost u perirenalnoj regiji ljudi ukazuje na prisustvo uspavanog smeđeg masnog tkiva koje sadrži ćelije prekursora smeđe masti. Mol. Metab. 2019, 24, 30–43.

4. Kiefer, FW Značaj bež i smeđe masti kod ljudi. Endocr. Povežite se. 2017, 6, R70–R79.

5. Zhang, F.; Hao, G.; Shao, M.; Nham, K.; An, Y.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Kusminski, CM; Hassan, G.; Gupta, RK; et al. Atlas masnog tkiva: Slika vođena identifikacija ljudskih BAT i bež depoa kod glodara. Cell Metab. 2018, 27, 252–262.e3.

6. Betz, MJ; Enerback, S. Ljudsko smeđe masno tkivo: šta smo do sada naučili. Diabetes 2015, 64, 2352–2360.

7. Van den Beukel, JC; Grefhorst, A.; Hoogduijn, MJ; Steenbergen, J.; Mastroberardino, PG; Dor, FJ; Themmem, AP Žene imaju veći potencijal da izazovu posmeđenost perirenalnog masnog tkiva od muškaraca. Gojaznost 2015, 23, 1671–1679.

8. Fagerberg, L.; Hallstrom, BM; Oksvold, P.; Kampf, C.; Đureinović, D.; Odeberg, J.; Habuka, M.; Tahmasebpoot, S.; Danielsson, A.; Edlund, K.; et al. Analiza ekspresije specifične za ljudsko tkivo integracijom transkriptomike i proteomike zasnovane na antitijelima u cijelom genomu. Mol. Cell. Proteom. 2014, 13, 397–406.

9. Kiefer, FW Browning i termogeno programiranje masnog tkiva. Najbolja praksa. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 30, 479–485.

10. Rothwell, NJ; Stock, MJ Luxuspotrošnja, termogeneza izazvana dijetom i smeđa mast: slučaj u korist. Clin. Sci. 1983, 64, 19–23.

11. Olsen, JM; Sato, M.; Dallner, OS; Sandstrom, AL; Pisani, DF; Chambard, JC; Amri, EZ; Hutchinson, DS; Bengtsson, T. Unos glukoze u smeđe masne ćelije zavisi od mTOR kompleksa 2-promoviše GLUT1 translokacije. J. Cell Biol. 2014, 207, 365–374.

12. Bartelt, A.; Bruns, OT; Reimer, R.; Hohenberg, H.; Ittrich, H.; Peldschus, K.; Kaul, MG; Tromsdorf, U.; Weller, H.; Waurisch, C.; et al. Aktivnost smeđeg masnog tkiva kontroliše klirens triglicerida. Nat. Med. 2011, 17, 200–205.

13. Hany, TF; Gharehpapagh, E.; Kamel, EM; Buck, A.; Himms-Hagen, J.; von Schulthess, GK Smeđe masno tkivo: faktor koji treba uzeti u obzir kod simetričnog unosa tragača u vrat i gornji dio grudnog koša. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2002, 29, 1393–1398.

14. Svensson, PA; Lindberg, K.; Hoffmann, JM; Taube, M.; Pereira, MJ; Mohsen-Kanson, T.; Hafner, AL; Rizell, M.; Palming, J.; Dani, C.; et al. Karakterizacija smeđeg masnog tkiva u ljudskom perirenalnom depou. Gojaznost 2014, 22, 1830–1837.

15. Brondani, LA; Assmann, TS; Duarte, GC; Gross, JL; Canani, LH; Crispim, D. Uloga odvajajućeg proteina 1 (UCP1) u razvoju gojaznosti i dijabetes melitusa tipa 2. Arq. Grudnjaci. Endocrinol. Metabol. 2012, 56, 215–225.

16. Harms, M.; Seale, P. Brown and beige mast: razvoj, funkcija i terapeutski potencijal. Nat. Med. 2013, 19, 1252–1263.

17. Omran, F.; Christian, M. Inflamatorna signalizacija i aktivnost smeđe masti. Front. Endocrinol. 2020, 11, 156.

18. Villarroya, F.; Cereijo, R.; Villarroya, J.; Giralt, M. Smeđe masno tkivo kao sekretorni organ. Nat. Rev. Endocrinol. 2017, 13, 26–35.

19. Gunawardana, SC; Piston, DW Preokretanje dijabetesa tipa 1 kod miševa transplantacijom smeđeg masnog tkiva. Diabetes 2012, 61, 674–682.

20. Hanssen, MJ; Broeders, E.; Samms, RJ; Vosselman, MJ; van der Lans, AA; Cheng, CC; Adams, AC; Van Marken Lichtenbelt, WD; Schrauwen, P. Nivoi FGF21 u serumu povezani su sa aktivnošću smeđeg masnog tkiva kod ljudi. Sci. Rep. 2015, 5, 10275.

21. . Fisher, FM; Kleiner, S.; Douris, N.; Fox, EC; Mepani, RJ; Verdeguer, F.; Wu, J.; Kharitonenkov, A.; Flier, JS; Maratos-Flier, E.; et al. FGF21 reguliše PGC-1alfa i tamnjenje bijelog masnog tkiva u adaptivnoj termogenezi. Genes Dev. 2012, 26, 271–281.

22. Schlein, C.; Talukdar, S.; Heine, M.; Fischer, AW; Krott, LM; Nilsson, SK; Brenner, MB; Heeren, J.; Scheja, L. FGF21 snižava trigliceride u plazmi ubrzavajući katabolizam lipoproteina u bijelim i smeđim masnim tkivima. Cell Metab. 2016, 23, 441–453.

23. Thomou, T.; Mori, MA; Dreyfuss, JM; Konishi, M.; Sakaguchi, M.; Wolfrum, C.; Rao, TN; Winnay, JN; Garcia-Martin, R.; Grinspoon, SK; et al. Cirkulirajuće miRNA izvedene iz masnoće regulišu ekspresiju gena u drugim tkivima. Nature 2017, 542, 450–455.

24. Chen, Y.; Buyel, JJ; Hanssen, MJ; Siegel, F.; Pan, R.; Naumann, J.; Schell, M.; Van Der Lans, A.; Schlein, C.; Froehlich, H.; et al. Koncentracija egzosomalne mikroRNA miR-92a u serumu odražava aktivnost ljudske smeđe masti. Nat. Commun. 2016, 7, 11420.

1. Zajednički institut za regenerativnu medicinu, Kyungpook National University, Daegu 41405, Koreja;