Prvi dio Postbiotici i bubrežna bolest

Abstract

Predviđa se da će kronična bolest bubrega (CKD) postati peti globalni uzrok smrti do 2040. godine kao rezultat ključnih nedostataka u trenutnim metodama za dijagnosticiranje i liječenje bolesti bubrega. U tom smislu, novi koncept Holobionta, koji se koristi za opisivanje pojedinačnog domaćina i njegove mikrobne zajednice, može utrti put ka boljem razumijevanju patogeneze i progresije bolesti bubrega. Intervencije koje moduliraju mikrobiotu ili izvedene uključuju probiotike, prebiotike, sinbiotike i postbiotike. Međunarodna naučna asocijacija za probiotike i prebiotike (ISAPP) je od 2019. godine ažurirala koncept postbiotika da se odnosi na preparate neživih mikroorganizama i/ili njihovih komponenti koje daju zdravstvenu korist domaćinu. Eksplicitnim isključivanjem pročišćenih metabolita bez ćelijske biomase, svaka literatura koja koristi takav termin potencijalno je zastarjela. Sada pregledavamo revidirani koncept postbiotika koji se tiče njihove potencijalne kliničke primjene i istraživanja u bolestima bubrega, detaljno raspravljajući o nekoliko formulacija koje su u pretkliničkom razvoju, kao što je GABA-sol za hipertenziju uzrokovanu ishranom i ozljedu bubrega, sonicirani Lactobacillus paracasei u visoko- oštećenje bubrega uzrokovano ishranom mastima, GABA-sol, lakto-GABA-sol i postbiotička-GABA-sol kod akutne povrede bubrega i O. formigenes lizati za hiperoksaluriju. Nadalje, pružamo mapu puta za istraživanje postbiotika u bubrežnoj bolesti kako bismo ubrzali kliničko prevođenje.

Ključne riječi

hronična bolest bubrega; postbiotici; prebiotici; probiotici; hiperoksalurija; Oxalobacter formigenes; GABA-sol.

Ključni doprinos

Ovo je prvi pregled postbiotika i bolesti bubrega koji je usvojio ISAPP definiciju postbiotika iz 2019. Nadalje, pružamo mapu puta za istraživanje postbiotika u bubrežnoj bolesti kako bismo ubrzali kliničko prevođenje.

Kliknite ovdje da dobijete Cistanche pogodnosti

Globalni teret bolesti bubrega

Hronična bolest bubrega (CKD) je do danas definirana mjerenjem procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR, tj. mjera bubrežne funkcije) i albuminurije (tj. mjera oštećenja bubrega), koji su povezani sa kombinovanim rizikom od prerana smrt od svih uzroka i kardiovaskularna smrt, progresija CKD i akutna ozljeda bubrega (AKI) [1]. Uprkos nedavnom napretku u ovoj oblasti, procjenjuje se da će HBB postati peti globalni uzrok smrti do 2040. godine i drugi uzrok smrti do kraja ovog stoljeća u zemljama s dugim životnim vijekom [2]. Ove projekcije ilustruju ključne nedostatke u postojećim metodama koje se koriste za dijagnosticiranje i liječenje bolesti bubrega. Kao takvo, poboljšano razumijevanje osnovne patogeneze CKD-a može nam pomoći da identificiramo nove dijagnostičke tragove i terapijske ciljeve. U tom smislu, koncept holobionta, termin koji se koristi za opisivanje pojedinačnog domaćina i njegove mikrobne zajednice, uključujući viruse i ćelijske mikroorganizme [3], može utrti put ka boljem razumijevanju patogeneze CKD. Zaista postoji sve veći broj dokaza koji ukazuju na to da zdravlje i bolest mogu biti rezultat bilateralne interakcije između domaćina i njegove mikrobiote, posebno mikrobiote crijeva. Na takvu interakciju može uticati nekoliko faktora: stanje bolesti kod domaćina, prehrana, lijekovi i antibiotici [4]. Pokušaji da se moduliraju interakcije domaćin-mikrobiota rezultirali su dizajnom i propisivanjem prebiotika, probiotika, sinbiotika i postbiotika. Kao rezultat nedavnog konsenzusa o definiciji postbiotika [5], pre-2019 literatura o postbioticima i bubrežnoj bolesti je sada potencijalno zastarjela. U skladu s tim, ovdje smo pregledali koncept i ažurirali literaturu o postbioticima u području bolesti bubrega, fokusirajući se na ove intervencije u skladu s revidiranim konsenzusom o konceptu postbiotika.

Cistanche pilule

Mikrobiota crijeva: ključni modifikator bolesti i zdravlja bubrega

Posljednjih godina, ključna uloga crijevne mikrobiote kao modulatora homeostaze, koja utječe i na zdravlje i na bolest, pojavila se u kontekstu CKD [6,7]. Zaista, postoji bliska veza između crijevne disbioze, hipervolemije, sistemske upale, omamljivanja miokarda i sindroma pothranjenosti-inflamacije u populacijama s CKD [8]. Bolest bubrega može utjecati na crijevnu mikrobiotu kroz nekoliko mehanizama, u rasponu od utjecaja uremičkog miljea do utjecaja propisanih dijeta (npr. dijete s niskim sadržajem kalija često sadrži malo dijetalnih vlakana), kao i česte upotrebe antibiotika i polifarmacije koja može negativno modulirati crijevnu mikrobiotu [9–11]. Suprotno tome, izmijenjena crijevna mikrobiota može doprinijeti razvoju i napredovanju CKD posredovanjem povećane upale i/ili stvaranjem uremičnih toksina i njihovih prekursora [12]. Povećanje crijevne permeabilnosti kao posljedica degradacije integriteta barijere, kao posljedica izmijenjene mikrobiote, omogućava prijelaz endotoksina i bakterijskih produkata u krv. To potencijalno dovodi do povećanja oksidativnog stresa i upale, što doprinosi komplikacijama CKD, kao što su kardiovaskularne bolesti i poremećaji mineralnog metabolizma. Mikrobiota crijeva također može stvarati indole, amine i fenole iz prehrambenih komponenti, uglavnom proteina. Ovi metaboliti iz crijeva mogu se dalje metabolizirati u uremične toksine p-krezil sulfat (PCS), indoksil sulfat (IS) i trimetilamin N-oksid (TMAO) [9,11,13]. Prisustvo uremičnih toksina u cirkulaciji može dovesti do proinflamatornih događaja, promovišući ekspresiju transformirajućeg faktora- (TGF- 1) i proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) u tubularnim epitelnim ćelijama bubrega [14]. IS i PCS također inhibiraju Klotho ekspresiju putem hipermetilacije gena [15]. Klotho ima antiaging i nefroprotektivni učinak. Svi ovi faktori mogu dovesti do ubrzanja progresije CKD i povezanih kardiovaskularnih poremećaja. Prepoznavanje interakcije između bubrega i mikrobiote dovelo je do povećanih napora u razvoju novih terapijskih pristupa usmjerenih na ciljanje mikrobiote.

Standardizirani Cistanche i Cistanche tubulosa

Prebiotici, probiotici, sinbiotici i postbiotici

Ishrana ima veliki uticaj na sastav mikrobiote jer i ljudi i njihova crevna mikrobiota koriste komponente ishrane kao hranljive materije. Kao rezultat toga, pojavile su se intervencije koje moduliraju mikrobiotu ili su izvedene, uključujući probiotike, prebiotike, sinbiotike i postbiotike, koji bi mogli biti dostupni kao lijekovi, dijeta ili dodaci ishrani [16,17] (Slika 1). Koncepti probiotika, prebiotika i sinbiotika su svi dobro opisani u naučnoj literaturi.

Termin "probiotik" je grčkog porekla i znači "za život". Vjerovatno je prvi put korišten 1954. godine, iako se njegovo značenje vremenom mijenjalo. Sadašnju definiciju formulisali su 2002. godine Organizacija za hranu i poljoprivredu Ujedinjenih nacija (FAO) i Svjetska zdravstvena organizacija (WHO): "živi sojevi strogo odabranih mikroorganizama koji, kada se daju u adekvatnim količinama, daju zdravstvenu korist domaćinu ". Definiciju je usvojila Međunarodna naučna asocijacija za probiotike i prebiotike (ISAPP) 2013. godine [18,19]. Prebiotike su 2007. godine definirali FAO/WHO kao "neodrživa komponenta hrane koja daje zdravstvenu korist domaćinu povezanu s modulacijom mikrobiote". Prebiotici su molekule koje bakterije mogu metabolizirati u gastrointestinalnom traktu i uključuju dijetalna vlakna koja se metaboliziraju bakterijskim enzimima kako bi proizveli korisne metabolite kao što su kratkolančane masne kiseline (SCFA), uključujući butirat, acetat i propionat [20]. Prebiotici se mogu koristiti ili kao alternativa probioticima ili u kombinaciji s njima [19]. 1995. godine uveden je termin "sinbiotik" kako bi se definiralo sinergističko djelovanje pro- i prebiotika. Glavni cilj sinbiotika je poboljšati stopu preživljavanja probiotika unutar crijevnog trakta, a odgovarajuća kombinacija bi trebala pružiti povećanu efikasnost u odnosu na upotrebu svakog pojedinačno.

Konačno, još jedna strategija koja može promicati zdravlje reprodukcijom dobrobiti crijevne mikrobiote je upotreba postbiotika, alata koji se pojavljuje iz mikroorganizama, o čemu ćemo detaljnije raspravljati u nastavku.

Ekstrakt Cistanche

Koncept postbiotika iz 2019: šta jeste, a šta nije postbiotik

Iako su probiotici živi mikroorganizmi, na kraju svog roka trajanja mogu se ozlijediti i umrijeti. Malo pažnje je posvećeno doprinosu ovih mrtvih mikroorganizama i proizvoda fermentacije bilo kakvom biološkom uticaju probiotika [5]. Međunarodna naučna asocijacija za probiotike i prebiotike (ISAPP) je 2019. godine definisala koncept postbiotika sa naučnog, komercijalnog i regulatornog gledišta kao „preparat neživih mikroorganizama i/ili njihovih komponenti koji daje zdravstvenu korist domaćinu. " [5]. "Priprema" označava da bi trebalo da ima specifičnu formulaciju postignutu određenim metodama inaktivacije kako bi pružila bilo kakve korisne efekte. "Neživi" se odnosi na mikroorganizme koji su bili živi i nakon što su ubijeni, zadržavaju svoje blagotvorno djelovanje. Riječ "komponente" fokusira se na blagotvorno djelovanje koje bi mogle imati mikrobne komponente, kao što su komponente ćelijskog zida i pili. Dok mikrobni metaboliti mogu biti prisutni u postbiotičkim preparatima i mogu igrati bitnu ulogu, definicija ne uključuje pročišćene metabolite kojima nedostaje ćelijska biomasa. Međutim, sve do 2019. godine, literatura je često pogrešno koristila ovaj termin upućivanjem na vakcine i pročišćene metabolite, kao što su SCFA, proteini i peptidi kao postbiotici [21–23]. Ovo potencijalno čini zastarjelom bilo koju stariju literaturu koja koristi termin postbiotik i zahtijeva hitno resetiranje.

Priprema postbiotika treba da prati definisane kriterijume: prvo, sastav mikroorganizma se mora okarakterisati pre inaktivacije, na primer kroz sekvenciranje genoma. Drugo, proces inaktivacije treba opisati i provjeriti. Treće, potrebno je prijaviti postbiotski preparat [5].

Glavna prednost postbiotika u odnosu na probiotike leži u njihovoj stabilnosti. Njihova priprema i sastav čine ih izuzetno stabilnim nekoliko godina na sobnoj temperaturi, što ih čini posebno pogodnim za ona područja u kojima je održavanje hladnog lanca za transport i skladištenje još uvijek ograničenje. Osim toga, oni mogu imati bolji sigurnosni profil u odnosu na probiotike jer se ne mogu razmnožavati i uzrokovati bakterijemiju ili fungemiju. Ipak, i dalje treba procijeniti sigurnost za bilo koju vrstu postbiotika [5].

Mogući mehanizmi djelovanja postbiotika uključuju modulaciju rezidentne mikrobiote, poboljšanje funkcije epitelne barijere, modulaciju sistemskih ili lokalnih imunoloških odgovora, modulaciju sistemskih metaboličkih odgovora i sistemsku signalizaciju preko nervnog sistema [5] (Slika 2).

Reference

1. Perez-Gomez, MV; Bartsch, L.-A.; Castillo-Rodriguez, E.; Fernandez-Prado, R.; Fernandez-Fernandez, B.; Martin-Cleary, C.; Gracia-Iguacel, C.; Ortiz, A. Pojašnjavanje koncepta hronične bubrežne bolesti za ne-nefrologe. Clin. Kidney J. 2019, 12, 258–261. [CrossRef] [PubMed]

2. Ortiz, A.; Roger, M.; Jiménez, VM; Perez, JCR; Furlano, M.; Atxer, LS; Zurro, DG; Casabona, CMR; Gómez, CG; Bermúdez, PP; et al. RICORS2040: Potreba za kolaborativnim istraživanjem hronične bolesti bubrega. Clin. Kidney J. 2021, 15, 372–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Douglas, AE; Werren, JH Rupe u hologenomu: Zašto simbioze domaćina i mikroba nisu holobioti. mBio 2016, 7, e02099. [CrossRef] [PubMed]

4. Maier, L.; Pruteanu, M.; Kuhn, M.; Zeller, G.; Telzerow, A.; Anderson, EE; Brochado, AR; Fernandez, KC; Dose, H.; Mori, H.; et al. Ekstenzivni uticaj neantibiotskih lekova na bakterije ljudskog creva. Nature 2018, 555, 623–628. [CrossRef] [PubMed]

5. Salminen, S.; Collado, MC; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, EMM; Sanders, ME; Shamir, R.; Swann, JR; Szajewska, H.; et al. Konsenzus Međunarodnog naučnog udruženja za probiotike i prebiotike (ISAPP) o definiciji i opsegu postbiotika. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [CrossRef]

6. Zhang, P.; Zou, J.-Z.; Chen, J.; Tan, X.; Xiang, F.-F.; Shen, B.; Hu, J.-C.; Wang, J.-L.; Wang, Y.-Q.; Yu, J.-B.; et al. Povezanost trimetilamin N-oksida sa kardiovaskularnom smrtnošću i smrtnošću od svih uzroka kod pacijenata na hemodijalizi. Ren. Fail. 2020, 42, 1004–1014. [CrossRef]

7. Zhao, J.; Ning, X.; Liu, B.; Dong, R.; Bai, M.; Sun, S. Specifične promjene u mikrobioti crijeva kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću: ažurirani sistematski pregled. Ren. Fail. 2021, 43, 102–112. [CrossRef]

8. Zsom, L.; Zsom, M.; Salim, SA; Fülöp, T. Procijenjena stopa glomerularne filtracije u hroničnoj bubrežnoj bolesti: Kritički pregled predviđanja individualnih ishoda kod bolesti bubrega zasnovanih na procjenama. Toxins 2022, 14, 127. [CrossRef]

9. Cigarran Guldris, S.; González Parra, E.; Slučajevi Amenós, A. Mikrobiota crijeva u kroničnoj bolesti bubrega. Nefrologia 2017, 37, 9–19. [CrossRef]

10. Favero, C.; Carriazo, S.; Cuarental, L.; Fernandez-Prado, R.; Gomá-Garcés, E.; Perez-Gomez, MV; Ortiz, A.; Fernandez-Fernandez, B.; Sanchez-Niño, MD Fosfat, mikrobiota i CKD. Nutrients 2021, 13, 1273. [CrossRef]

11. Chi, M.; Ma, K.; Wang, J.; Ding, Z.; Li, Y.; Zhu, S.; Liang, X.; Zhang, Q.; Song, L.; Liu, C. Imunomodulatorni učinak crijevne mikrobiote u bolesti bubrega. J. Immunol. Res. 2021, 2021, 5516035. [CrossRef]

12. Castillo-Rodriguez, E.; Fernandez-Prado, R.; Esteras, R.; Perez-Gomez, MV; Gracia-Iguacel, C.; Fernandez-Fernandez, B.; Kanbay, M.; Tejedor, A.; Lazaro, A.; Ruiz-Ortega, M.; et al. Utjecaj izmijenjene crijevne mikrobiote na napredovanje kronične bubrežne bolesti. Toxins 2018, 10, 300. [CrossRef] [PubMed]

13. Fernandez-Prado, R.; Esteras, R.; Perez-Gomez, MV; Gracia-Iguacel, C.; Gonzalez-Parra, E.; Sanz, AB; Ortiz, A.; Sanchez-Niño, MD Nutrienti pretvoreni u toksine: mikrobiota modulacija svojstava nutrijenata u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Nutrients 2017, 9, 489. [CrossRef] [PubMed]

14. Poveda, J.; Sanchez-Niño, MD; Glorieux, G.; Sanz, AB; Egido, J.; Vanholder, R.; Ortiz, A. P-krezil sulfat ima proinflamatorno i citotoksično djelovanje na ljudske proksimalne tubularne epitelne ćelije. Nefrol. Dial. Transplant. 2014, 29, 56–64. [CrossRef] [PubMed]

15. Sun, C.-Y.; Chang, S.-C.; Wu, M.-S. Supresija Klotho ekspresije uremičnim toksinima vezanim na proteine ​​povezana je sa povećanom ekspresijom DNK metiltransferaze i hipermetilacijom DNK. Kidney Int. 2012, 81, 640–650. [CrossRef]

16. Mikrobiota crijeva u kroničnoj bubrežnoj bolesti—PubMed. Dostupno na mreži: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27553986/ (pristupljeno 11. jula 2022.).

17. Mills, S.; Stanton, C.; Lane, JA; Smith, GJ; Ross, RP Precizna prehrana i mikrobiom, Dio I: Trenutno stanje nauke. Nutrients 2019, 11, 923. [CrossRef]

18. Kim, S.-K.; Guevarra, RB; Kim, Y.-T.; Kwon, J.; Kim, H.; Cho, JH; Kim, HB; Lee, J.-H. Uloga probiotika u bolestima povezanih s mikrobiomom crijeva čovjeka. J. Microbiol. Biotechnol. 2019, 29, 1335–1340. [CrossRef]

19. Markowiak, P.; ´Sli˙zewska, K. Efekti probiotika, prebiotika i sinbiotika na ljudsko zdravlje. Nutrients 2017, 9, 1021. [CrossRef]

20. Holscher, HD dijetalna vlakna i prebiotici i gastrointestinalna mikrobiota. Gut Microbes 2017, 8, 172–184. [CrossRef] [PubMed]

21. Muralitharan, RR; Jama, HA; Xie, L.; Peh, A.; Snelson, M.; Marques, FZ Microbial Peer Pressure: Uloga crijevne mikrobiote u hipertenziji i njenim komplikacijama. Hipertenzija 2020, 76, 1674–1687. [CrossRef]

22. Vrzáˇcková, N.; Ruml, T.; Zelenka, J. Postbiotics, Metabolic Signaling, and Cancer. Molecules 2021, 26, 1528. [CrossRef]

23. Rhys-Jones, D.; Climie, RE; Gill, PA; Jama, HA; Head, GA; Gibson, PR; Kaye, DM; Muir, JG; Marques, FZ Mikrobne intervencije za kontrolu i smanjenje krvnog pritiska u Australiji (MICRoBIA): Obrazloženje i dizajn dvostruko slijepog randomiziranog unakrsnog placebom kontroliranog ispitivanja. Suđenja 2021, 22, 496. [CrossRef]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 i Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Odeljenje za nefrologiju i hipertenziju, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Španija

2 Odsek za farmakologiju, Institut za farmaceutske nauke Utrehta, Univerzitet Utreht, 3584 CG Utreht, Holandija

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Španija

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija

5 Departamento de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija