Drugi dio Višestruka uloga mitohondrijske disfunkcije bubrežnih tubula u razvoju bolesti bubrega

Biogeneza mitohondrija

Brojevi mitohondrija su ključna determinanta mitohondrijalne funkcije i ključni je mehanizam za prilagođavanje većoj potražnji za energijom (Sl.2). Biogeneza mitohondrija je važna determinanta broja mitohondrija. Koaktivator receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARG)-1 transkripcionog koaktivatora (PGC1a) je glavni regulator transkripcije mitohondrijalne biogeneze. Ekspresija PGC1a bila je niža u bubrezima pacijenata sa akutnom i hroničnom bolešću bubrega [10]. Miševi s genetskom delecijom PCG1a izgledali su zdravi na početku, ali su pokazali povećanu osjetljivost na akutne i kronične ozljede [28]. Istovremeno, tubul-specifična transgena ekspresija PGC1a je zaštićena od akutnog oštećenja bubrega i fibroze. Prekomjerna ekspresija PGC1a u stanicama tubula preokrenula je energetski deficit kroz poboljšanje oksidacije masnih kiselina [66]. Pored toga, PGC1a je takođe povećao nivoe de novo biosintetskih enzima NAD [28]. PGC1a djeluje zajedno s drugim transkripcijskim faktorima kao što su faktor 1 (NRF1) i NRF2 koji su povezani s nuklearnim faktorom eritroidom 2-. NRF1 i NRF2 regulišu ekspresiju podjedinica lanca prijenosa elektrona kodiranih nuklearnim genomom. NRF1 se vezuje za promotor i reguliše ekspresiju TFAM (mitohondrijski faktor A transkripcije). NRF2 nokaut miševi su pokazali povećano oštećenje tkiva i fibrozu u modelima bolesti [67]. TFAM je neophodan za transkripciju i replikaciju gena kodiranih mitohondrijama [68]. Miševi sa delecijom TFAM-a specifičnim za tubule pokazali su abnormalni OXPHOS, smanjenje energije (nizak ATP), ćelijsku smrt i fibrozu bubrega [69]. Pokazalo se da transkripcijski faktori alfa i gama receptora povezani sa estrogenom (ESRRA, ESRRRG) igraju ulogu u regulaciji mitohondrijalne biogeneze. Miševi s delecijom ESRRA izgledali su zdravi na početku, ali su pokazali povećanu ozljedu tubula u okruženju bolesti [70]. Miševi sa ESRRG specifičnim za bubrežne tubule uginuli su od zatajenja bubrega zbog atrofije epitela, proširenja tubula i formiranja cista [71]. Farmakološki pristupi su razvijeni za obnavljanje mitohondrijalne biogeneze, na primjer putem agonista beta 2-adrenergičkog receptora (2AR), formoterola [72, 73] i selektivnog agonista 5-HT1F receptora, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Ovaj pristup je pokazao terapeutske prednosti kod ishemijske ozljede bubrega.

Kliknite ovdje zaefekti Cistanchea

Dinamika, oblik, veličina i okretanje mitohondrija

Oblik i veličina mitohondrija, koji su kontrolirani fisijom i fuzijom, još su jedna manje dobro shvaćena determinanta funkcije (Sl.2). Abnormalnosti u dinamici mitohondrija uočene su iu akutnim i kroničnim oboljenjima [77]. DRP1 (protein 1 povezan sa dinaminom) je glavni regulator fisije mitohondrija. Proksimalni tubul-specifična delecija DRP1 ili mdivi-1 tretmana, farmakološki inhibitor DRP1, očuvana mitohondrijska struktura, smanjen oksidativni stres i zaštita od ishemijske ili cisplatin-inducirane povrede bubrega, upale i apoptoze [78, 79 ]. Mitofusin (MFN) 1 i 2 kontrolišu fuziju mitohondrija. Miševi sa nedostatkom MFN2 specifičnog za proksimalne tubule pokazali su ubrzani oporavak funkcije bubrega i poboljšano preživljavanje nakon akutne ozljede bubrega [80].

Oštećene ili stare mitohondrije se razgrađuju u proteazomu ili mitofagijom. Mitofagija omogućava selektivnu degradaciju oštećenih mitohondrija pomoću mašinerije autofagije. Gubitak potencijala mitohondrijalne membrane služi kao okidač za mitofagiju (Sl.3). Mitofagija ima ulogu i kod akutne i hronične bolesti bubrega. PINK1 i PARKIN su ključni induktori mitofagije. Umetanje PINK1 u zdrave mitohondrije će inducirati PARL (protein sličan romboidu) PINK1 posredovano cijepanje i brzo uklanjanje putem puta ovisnog o proteazomu. Pod ćelijskim stresom, defektne mitohondrije sa oštećenim membranskim potencijalom akumuliraju PINK1 u vanjskoj membrani. PINK1 na vanjskoj mitohondrijalnoj membrani regrutuje PARKIN za formiranje mitofagosoma. PINK1 ili PARKIN nokaut miševi imaju nisku mitofagiju, razvijaju teška oštećenja mitohondrija, veću proizvodnju mtROS i povećanu ćelijsku smrt i ozljedu bubrega nakon injekcije LPS-a [81], cisplatina [82] ili UUO operacije [83]. Nedostatak mitohondrijske metil malonil-koenzima A mutaze (MMUT) je nasljedni metabolički poremećaj povezan s ozljedom bubrega. MMUT nokaut miševi su zatupili PINK1-usmjerenu mitofagiju, što je dovelo do akumulacije disfunkcionalnih mitohondrija i disfunkcije epitela bubrega [84].

Bcl2 interagujući protein 3 (BNIP3), BNIP3L (NIX) i FUNDC1 su PINK1/Parkin nezavisni mitofagijski receptori. Miševi sa prekomernom ekspresijom BNIP3 imali su nižu apoptozu i smanjenu akutnu povredu bubrega [85]. BNIP3 je transkripcijski kontrolisan faktorom 1-alfa induciranim hipoksijom (HIF1a). BNIP3 je važan posrednik adaptivnog metaboličkog odgovora regulacijom ROS mitohondrija putem mitofagije [86]. Prekomjerna ekspresija NIX-a od strane rekombinantnog adenovirusnog vektora, smanjena fragmentacija mitohondrija i apoptoza tubularne ćelije kod visokoproteinskih miševa izazvanih ishranom [87]. FUNDC1 nokaut miševi imali su viši nivo ROS, pojačanu upalu i smanjenu proizvodnju eritropoetina [88]. Nedavni rad je pokazao da je PHB2 (Prohibitin2) još jedan receptor mitofagije unutrašnje mitohondrijalne membrane [89]. Nokdaun PHB2 smanjio je mitofagiju i povećao ćelijsku smrt, dok ga je prekomjerna ekspresija PHB2 zaštitila od aktivacije inflamasoma [90]. Pored genetskih modela, pokazalo se da je i farmakološko poboljšanje mitofagije korisno. Tretman MitoQ (antioksidans usmjeren na mitohondrije) poboljšao je mitofagiju i zaštitio od oštećenja tubula uzrokovanih dijabetesom [41]. Koenzim Q10 (CoQ10) je nosilac elektrona u mitohondrijskom sistemu disanja. Primjena CoQ10 obnovila je mitofagiju kod dijabetesne bolesti bubrega i poboljšala funkciju bubrega [91].

Mitohondrijska dinamika i kontrola kvaliteta su kritični za funkciju bubrega, posebno mitofagija igra važnu ulogu u eliminaciji i recikliranju oštećenih mitohondrija. Poboljšanje mitofagije je potencijalna strategija za poboljšanje zdravlja mitohondrija i pokazala se koristi na životinjskim modelima.

Ekstrakt Cistanchea i Cistanche prah

Uloga mitohondrija u kontroli upale

Ozbiljna oštećenja mitohondrija i defekt u mitohondrijskom klirensu mogu dovesti do curenja mitohondrijske DNK (mtDNA) u citosol. Tačan mehanizam curenja mtDNK još uvijek nije u potpunosti shvaćen (slika 4). BAK i BAX pore u vanjskoj membrani mitohondrija mogu dovesti do hernijacije unutrašnje mitohondrijalne membrane i citosolnog oslobađanja mtDNA [6]. Prisustvo mtDNA u citosolu je znak patogene infekcije i prepoznaje se putem citosolnih nukleotidnih senzorskih puteva. Receptori nukleinske kiseline mogu se podijeliti u dvije glavne kategorije: imunološki senzori receptori, koji uključuju Toll-like receptor 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, gen I koji inducira retinoinsku kiselinu (RIG-I), povezan s diferencijacijom melanoma gen 5 (MDA5), odsutan u melanomu 2 (AIM2) i cikličnoj GMP-AMP sintetazi (cGAS); i receptore nukleinske kiseline, uključujući dvolančanu RNK (dsRNA) aktiviranu protein kinazu R (PKR), IFN-inducirani protein s tetratrikopeptidnim ponavljanjima 1 (IFIT1), 2′−5′-oligoadenilat sintetazu 1 (OAS1) i ribonukleazu L ( RNase L), i adenozin deaminaza koja djeluje na RNA 1 (ADAR1). Dva tima su nezavisno prijavila aktivaciju cGAS-stimulatora gena za interferon (STING) citosolne DNK sensing puta u bolesnim ćelijama bubrežnih tubula uključujući model ozljede izazvan cisplatinom [92] i tubul-specifične TFAM nokaut miševe [69]. Farmakološka inhibicija STING-a, korištenjem C176, ili genetska delecija STING-a atenuirala je ozljedu bubrega i na modelima akutne i kronične bolesti bubrega [69]. Nedavna studija, analizirajući model glomerularne bolesti izazvane varijantom rizika APOL1-, pokazala je da je varijanta APOL1 povezana sa bubrežnom bolešću promijenila mitofagiju, što je dovelo do curenja mtDNA iz citosola i aktivacije cGAS-a i STING-a [93, 94]. STING aktivira nizvodne molekule, uključujući TBK1, IRF3 i IRF7, i inducira ekspresiju interferonom stimulisanih gena (ISG). Izvještava se da se ISG15 oslobađa u ekstracelularni prostor i reguliše migraciju i aktivaciju imunoloških ćelija [95]. Bst2, nazvan Tetherin, potiče aktivaciju dendričnih ćelija [96] ili proliferaciju T ćelija [97]. NFkB je također nizvodna meta STING-a. Uloga NFkB u upali bubrega je dobro opisana [98].

Citosolna mitohondrijska DNK ili DNK nekrotične ćelije koju preuzimaju makrofagi takođe može aktivirati AIM2, drugi put sensinga citosolnih nukleotida [99]. U jednoj studiji, AIM2 KO miševi su pokazali smanjenu aktivaciju kaspaze-1 i ekspresiju IL-1B i bili su zaštićeni od oštećenja bubrega izazvanih UUO [100]. S druge strane, u studiji modela glomerulonefritisa izazvanog nefrotoksičnim serumom (NTS), AIM2 KO miševi su pokazali ozbiljnije formiranje glomerularnog polumjeseca, ozljedu tubula i upalu [101], što implicira da kontekst ovisi o ulozi AIM2. Miševi s genetskom delecijom RIG-I su također bili zaštićeni od fibroze tkiva i bolesti bubrega [102].

Toll-like receptori (TLR) eksprimirani na endosomima prepoznaju citosolne nukleotide i pokreću urođeni imuni odgovor i upalne kaskade. Pokazalo se da citosolna mtDNA aktivira TLR9 [103], međutim, uloga TLR9 u bolesti bubrega nije u potpunosti shvaćena. Povreda bubrega je oslabljena u modelu sepse izazvane ligacijom cekalnog creva i punkcijom (CLP) kod miševa sa globalnim gubitkom TLR9 [104]. Miševi kojima nedostaje TLR9 samo u bubrežnim proksimalnim tubulima imali su teži AKI [105].

Cistanche dodatak

Apoptoza

Mitohondrije igraju ključnu ulogu u orkestriranju mnoštva mehanizama ćelijske smrti. Apoptoza je neupalni mehanizam ćelijske smrti koji se javlja bez rupture ćelijske membrane. Oslobađanje citokroma c iz mitohondrija u citosol kroz BAX/BAK pore aktivira kaspaze kao što je kaspaza-9, nakon čega slijedi aktivacija kaspaza za izvršenje kao što je kaspaza-3 (slika 5). Apoptoza je uočena i kod akutne i kronične bolesti bubrega i vjerovatno je vodeći mehanizam koji rezultira gubitkom stanica tubula i podocita u akutnoj i kroničnoj bubrežnoj bolesti. Učinak inhibitora pan-kapaze na akutnu ozljedu bubrega i fibrozu bubrega ostaje neuvjerljiv. Ranija studija je pokazala da z-VAD (inhibitor pan-kapaze) inhibira apoptozu stanica bubrežnih tubula i sprječava upalu i ozljedu tkiva nakon ishemije [106]. U kasnijoj studiji, liječenje z-VAD-om nije uspjelo poboljšati oštećenje bubrega u modelu ishemija-reperfuzije [107]. Osim toga, specifičnost z-VAD-a je također dovedena u pitanje, uključujući njegov potencijalni učinak na autofagiju [108]. Caspase-3 KO miševi su imali manje tešku apoptozu mikrovaskularnih endotelnih ćelija i smanjenu fibrozu bubrega nakon ishemijske povrede [109]. Apoptoza bubrežnih tubulnih ćelija je takođe oslabljena kod BAX/BAK duplih KO miševa sa poboljšanom bubrežnom funkcijom nakon ishemijske povrede [110]. Studija o povezanosti genoma funkcije bubrega identificirala je kaspazu-9 kao gen za rizik od bolesti bubrega. Smanjenje ekspresije kaspaze-9 zaštitilo je miševe od oštećenja bubrega i fibroze [111], što ukazuje na uzročnu ulogu apoptoze u razvoju bolesti.

Zaključne napomene

Tubuli bubrega imaju jednu od najvećih mitohondrijalnih gustoća za stvaranje energije za transport velikih količina natrijuma i drugih otopljenih tvari. Defekti u mitohondrijalnoj biogenezi, dinamici i mitofagiji doprinose razvoju bubrežne bolesti tako što ćelije ne ispunjavaju stanične energetske potrebe. Oštećenje mitohondrija je široko poznato kod akutne ili kronične ozljede bubrega. Povreda mitohondrija pokreće višestruke mehanizme ćelijske smrti (apoptoza, nekroptoza, piroptoza, feroptoza) što doprinosi gubitku epitelnih ćelija, upali i bolesti bubrega. Defektni mitohondriji oslobađaju ROS i dalje oštećenje mitohondrija može uzrokovati citosolno curenje mitohondrijske DNK, aktivirati citosolne nukleotidne senzore, inducirati upalu i pojačati razvoj bolesti bubrega (Sl.6). Buduće studije će imati za cilj razumijevanje odnosa i hijerarhije između različitih mitohondrijalnih promjena uočenih u bolesnim stanjima. Nadalje, kako mitohondrije stupaju u interakciju s drugim organelama kao što su jezgro, endoplazmatski retikulum i peroksizom, budući rad bi trebao imati za cilj bolje seciranje mitohondrijalne disfunkcije i interakcije organela u bolesti. Također bi bilo poželjno razviti neinvazivne metode za praćenje funkcije mitohondrija kod pacijenata. Lijekovi koji ciljaju na mitohondrijsku disfunkciju mogli bi biti obećavajući za liječenje i prevenciju bubrežnih bolesti. Neki od ovih lijekova, uključujući one koji ciljaju na oksidativni stres, biogenezu mitohondrija i ćelijsku smrt, pokazuju obećavajuće efekte na životinjskim modelima, međutim, njihova djelotvornost kod pacijenata s bubrežnom bolešću nije utvrđena.

Efekti Cistanchea na bubrege

Cistanche je tradicionalna kineska biljka koja se stoljećima koristi u liječenju raznih bolesti. Nedavne studije su otkrile da ima pozitivne efekte na bubrege, koji su bitan dio tjelesnog sistema filtracije. Ovaj esej će opisati efekte udaljenosti na bubrege.

Jedna od primarnih prednosti udaljenosti je njena sposobnost da poboljša funkciju bubrega. Pokazalo se da biljka štiti bubrege od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom i upalom. Ovo je važno jer dugotrajna upala i oksidativno oštećenje mogu dovesti do kronične bolesti bubrega i zatajenja bubrega. Također je utvrđeno da cistanche povećava protok krvi u bubrezima, što je neophodno za njihovo pravilno funkcioniranje.

Utvrđeno je da Cistanche snižava visok nivo kreatinina, što je pokazatelj disfunkcije bubrega. Visoki nivoi kreatinina se obično viđaju kod osoba koje imaju hroničnu bubrežnu bolest, a to na kraju može dovesti do završnog stadijuma bubrežne bolesti. Pokazalo se da Cistanche reguliše nivo kreatinina, čime se smanjuje rizik od oštećenja bubrega.

Štaviše, distanca ima diuretička svojstva. To znači da može povećati izlučivanje urina, što može pomoći izbacivanju toksina iz bubrega. Ovo čini distancu korisnom za osobe s bubrežnim kamencima, jer može pomoći u njihovom razgradnji i eliminaciji iz tijela.

Konačno, distanca ima protuupalna svojstva, što može biti od pomoći osobama s upalom bubrega. Upala bubrega je često povezana s različitim bubrežnim poremećajima, uključujući glomerulonefritis i pijelonefritis. Cistanche može pomoći u smanjenju upale u bubrezima, štiteći ih od oštećenja.

U zaključku, udaljenost ima nekoliko pozitivnih efekata na bubrege. Može povećati protok krvi u bubrezima, smanjiti visok nivo kreatinina, povećati izlučivanje urina i smanjiti upalu. Ove prednosti čine Cistanche potencijalnim lijekom za različite bubrežne poremećaje, uključujući kroničnu bolest bubrega. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjele potencijalne prednosti ove biljke za zdravlje bubrega.

Prednosti Cistanchea

Reference

66. Han SH et al. (2017) PGC-1 Štiti od razvoja fibroze bubrega izazvane zarezom. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312–3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M i Suzuki N (2020) Uloga Nrf2 u zaštiti bubrega od oksidativnog oštećenja. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A i Lezza AM (2015) Regulacija mitohondrijalne biogeneze kroz interakcije TFAMmitohondrijske DNK: korisni uvidi iz studija starenja i ograničenja kalorija. Mitochondrion 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW et al. (2019) Oštećenje mitohondrija i aktivacija STING puta dovode do upale bubrega i fibroze. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K et al. (2018) Estrogenski receptor je neophodan za održavanje integriteta mitohondrija kod akutne povrede bubrega izazvane cisplatinom. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918–924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J et al. (2018) Genomska integracija ERR-HNF1 regulira bioenergetiku bubrega i sprječava kroničnu bolest bubrega. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) Proksimalni tubul (2)-adrenergički receptor posreduje u oporavku mitohondrijalne i bubrežne funkcije izazvane formoterolom nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR et al. (2014) Formoterol obnavlja mitohondrijalnu i bubrežnu funkciju nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et al. (2018) Identifikacija dualnih mehanizama koji posreduju u mitohondrijskoj biogenezi izazvanoj 5-hidroksitriptaminskim receptorom 1F. Je li J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) Agonizam 5-hidroksitriptamin 1F receptora promovira mitohondrijalnu biogenezu i oporavak od akutne povrede bubrega. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) 5-HT(1F) receptor reguliše mitohondrijalnu homeostazu i njegov gubitak potencira akutnu ozljedu bubrega i otežava oporavak bubrega. Am J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M et al. (2013) Dinamika mitohondrija: regulatorni mehanizmi i nova uloga u patofiziologiji bubrega. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM et al. (2018) Nedostatak proteina 1 povezanog s dinaminom potiče oporavak od AKI. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C et al. (2009) Regulacija mitohondrijalne dinamike u akutnoj ozljedi bubrega u ćelijskoj kulturi i modelima glodavaca. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM et al. (2015) Uvjetni nokaut mitofuzina 2 proksimalnog tubula ubrzava oporavak i poboljšava preživljavanje nakon renalne ishemije. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y et al. (2021) PINK1/PARK2/optineurin put mitofagije se aktivira radi zaštite kod septičke akutne povrede bubrega. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y et al. (2018) PINK1/Parkin posredovana mitofagija aktivira se u nefrotoksičnosti cisplatina radi zaštite od ozljede bubrega. Cell Death Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S et al. (2020) Drp1-regulisana mitofagija zavisna od PARK2- štiti od fibroze bubrega kod jednostrane opstrukcije uretera. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) Oštećena mitofagija povezuje mitohondrijalnu bolest sa epitelnim stresom u nedostatku metil malonil-CoA mutaze. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ et al. (2020) HIF-1 -BNIP3-posredovana mitofagija u tubularnim ćelijama štiti od ishemije bubrega/reperfuzijske povrede. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H et al. (2008) Mitohondrijska autofagija je HIF-1-zavisan adaptivni metabolički odgovor na hipoksiju. J Biol Chem 283 (16), 10892–903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D et al. (2019) NIX posredovana mitofagija štiti od apoptoze tubularne ćelije izazvane proteinurijom i oštećenja bubrega. Je li J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G et al. (2021) Mitofagija posredovana receptorima reguliše proizvodnju EPO i štiti od bubrežne anemije. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) Prohibitin 2 je mitofagijski receptor unutrašnje mitohondrijalne membrane. Ćelija 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y et al. (2019) Prohibitin 2-posredovana mitofagija ublažava ozljedu bubrežnih tubularnih epitelnih stanica regulacijom mitohondrijalne disfunkcije i aktivacije inflamasoma NLRP3. Je li J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J et al. (2019) CoQ10 poboljšava mitohondrijalnu disfunkciju kod dijabetičke nefropatije putem mitofagije. J Endocrinol.

92. Maekawa H et al. (2019) Oštećenje mitohondrija uzrokuje upalu putem cGAS-STING signalizacije kod akutne ozljede bubrega. Cell Rep 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J et al. (2021) Ključna uloga NLRP3 i STING-a u podocitopatiji povezanoj sa APOL1-. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J et al. (2021) APOL1 varijante rizika kod pojedinaca afričkog genetskog porijekla pokreću defekte endotelnih ćelija koji pogoršavaju sepsu. Imunitet 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC i Lenschow DJ (2018) ISG15 u antivirusnom imunitetu i dalje. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX et al. (2016) Tetherin/BST-2 promovira aktivaciju i funkciju dendritskih ćelija tokom akutne retrovirusne infekcije. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST-2 kontrolira proliferaciju i iscrpljenost T ćelija tako što oblikuje ranu distribuciju uporne virusne infekcije. PLoS Patog 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB et al. (2010) NF-kappaB kod upale bubrega. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z et al. (2018) Nova sinteza mitohondrijske DNK omogućava aktivaciju inflamasoma NLRP3. Nature 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T i dr. (2018) Makrofagno preuzimanje DNK nekrotične ćelije aktivira inflamasom AIM2 da reguliše proinflamatorni fenotip u CKD. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165–1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H et al. (2021) AIM2 potiskuje upalu i proliferaciju epitelnih ćelija tokom glomerulonefritisa. J Immunol 207 (11), 2799–2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z et al. (2020) RIG-I pogoršava intersticijalnu fibrozu putem c-Myc posredovane aktivacije fibroblasta kod UUO miševa. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q et al. (2010) Cirkulirajući mitohondrijski DAMP izazivaju upalne odgovore na ozljedu. Nature 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y et al. (2020) IL-17A aktiviran Toll-like receptorom 9 doprinosi razvoju septičke akutne povrede bubrega. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238-f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ i dr. (2018) Proksimalni tubularni TLR9 bubrega pogoršava ishemijsku akutnu ozljedu bubrega. J Immunol 201 (3), 1073–1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA et al. (1999) Inhibicija apoptoze izazvane ishemijom-reperfuzijom sprečava upalu. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (protein kinaza 1 u interakciji s receptorom) posreduje u nekroptozi i doprinosi renalnoj ishemiji/reperfuzijskoj ozljedi. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C et al. (2012) zVAD-fmk sprječava cijepanje autofagijskih proteina izazvano cisplatinom, ali narušava autofagični tok i pogoršava funkciju bubrega. Je li J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B et al. (2018) Kaspaza-3 je ključni regulator mikrovaskularne refakcije i renalne fibroze nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q et al. (2013) Bax i Bak imaju kritičnu ulogu u ishemijskoj akutnoj ozljedi bubrega u globalnim i proksimalnim tubul-specifičnim nokautiranim mišjim modelima. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T et al. (2021) Studije asocijacije na nivou genoma identificiraju ulogu kaspaze-9 u bolesti bubrega. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Odsjek za medicinu, Odsjek za bubrežne elektrolite i hipertenziju, Univerzitet Pennsylvania, Philadelphia, PA, SAD.

2. Odsjek za genetiku, Univerzitet Pensilvanije, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, SAD