Prvi dio Genetika bubrežne bolesti: Neočekivana uloga rijetkih poremećaja

Abstract

Danas su prepoznate stotine različitih genetskih uzroka hronične bubrežne bolesti, i iako su pojedinačno rijetki, uzeti zajedno značajno doprinose oboljenjima i kod odraslih i kod djece. Tradicionalni genetički pristupi su se u velikoj meri oslanjali na identifikaciju velikih porodica sa više zaraženih članova i bili su fundamentalni za identifikaciju genetskih bolesti bubrega. Uz povećano korištenje masovnog paralelnog sekvenciranja i poboljšanja imputacije genotipa, možemo analizirati rijetke varijante u velikim grupama nepovezanih pojedinaca, što dovodi do personalizirane brige o pacijentima i značajnog napretka u istraživanju. Ovaj pregled procjenjuje doprinos rijetkih poremećaja njezi pacijenata i proučavanju genetskih bolesti bubrega i ističe ključna dostignuća koja koriste nove tehnike za poboljšanje naše sposobnosti da identifikujemo nove asocijacije gena i bolesti.

Ključne riječi

genetska bolest bubrega, kolapsirajuća analiza, precizna medicina, masovno paralelno sekvenciranje, genomika, kronična bolest bubrega

Kliknite ovdje da saznatekoje su prednosti Cistanchea

UVOD

Hronična bolest bubrega (CKD) je složeno stanje koje obuhvata mnoge pojedinačne bolesti koje karakteriziraju abnormalnosti u strukturi ili funkciji bubrega (1). Na globalnom nivou, bolest bubrega je česta, sa procijenjenom prevalencom od 9 posto, i glavni je doprinos morbiditetu i mortalitetu (2). Slično drugim uobičajenim bolestima, CKD ima relativno visoku heritabilnost, sa procjenom heritabilnosti u širem smislu u rasponu od 19 do 54 posto ovisno o korištenom biomarkeru (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] i rijetke varijante (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Rijetke varijante umiješane u bolest bubrega su različite po svojoj klasi, nasljeđu, zahvaćenom genu i kliničkom fenotipu. Na primjer, rijetke strukturne varijante i varijacije u broju kopija gena povezane su s razvojem kongenitalnih anomalija bubrega i urinarnog trakta (CAKUT), a jednonukleotidne varijante i male insercije i delecije (indeli) povezane su s bolestima bubrega. preko fenotipskog spektra (14, 15). Rijetke somatske varijante su uključene kao drugi pogodak u razvoju ciste kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD) i kao pokretačke varijante u klonskoj hematopoezi neodređenog potencijala (CHIP), nemalignom stanju povezanom sa starenjem koje može uzrokovati povećanu rizik od zatajenja bubrega i komplikacija CKD (16, 17). Rijetke varijante mozaika također utiču na težinu X-vezanog Alportovog sindroma, što ukazuje na dalju složenost u određivanju efekta varijante (18).

U ovom pregledu opisujemo ulogu rijetkih varijanti u genetici bolesti bubrega. Ispitujemo njihovo centralno mjesto u dijagnostičkim studijama, uključujući implikacije na brigu o pacijentima i upotrebu genetskog testiranja u prognozi i liječenju. Zatim istražujemo tipične pristupe koji se koriste za identifikaciju i validaciju novih rijetkih varijanti povezanosti s bolešću. Završavamo istraživanjem velikih skupova podataka i integracijom kliničkih podataka iz elektronskih zdravstvenih kartona, koji nude mogućnosti za procjenu genetskih efekata u razmjeru koji je ranije bio nemoguć.

Cistanche suplementi

KLINIČKE DIJAGNOSTIČKE POSTAVKE

Genetska bolest bubrega je krovni pojam koji obuhvata stotine rijetkih poremećaja s identificiranim genetskim uzrokom. Do danas je identifikovano preko 600 monogenih poremećaja sa bubrežnim i urološkim fenotipovima (Slika 1) (19). Gotovo sva ova genetska stanja viđaju se kod manje od 1 od 2,000 ljudi, ali kumulativno predstavljaju peti najčešći uzrok zatajenja bubrega (20). Dok nekoliko monogenih poremećaja čini veliki dio slučajeva, preostali slučajevi se mogu pripisati velikom broju rijetkih poremećaja. Ovaj dugi rep u distribuciji monogenih bolesti bubrega ima važne implikacije za kliničke dijagnostičke algoritme i napore u otkrivanju gena. Provedeno je nekoliko dijagnostičkih studija kako bi se bolje definirali dijagnostički prinos i kliničke implikacije genetskog testiranja u različitim populacijama pacijenata s bubrežnom bolešću. Jedan od ključnih nalaza u ovim studijama je da je većina identificiranih patogenih varijanti vrlo rijetka, s maksimalnim (maksimalnim) MAF manjim od 1 × 10–4, ili privatne unutar jedne porodice.

1. Pedijatrijska stanja

Izvorno se smatralo da su genetske bolesti uglavnom pedijatrijske, pa su se ranije dijagnostičke studije fokusirale na procjenu pedijatrijskih pacijenata (11, 21). Jedna takva studija koristila je ES za procjenu 187 pedijatrijskih pacijenata sa nefrotskim sindromom otpornim na steroide i identificirala genetski uzrok u 49 (26 posto) slučajeva i 77 dijagnostičkih varijanti (22). Zanimljivo je da su uprkos recesivnom nasljeđivanju ovih stanja sve varijante bile izuzetno rijetke; 32 (42 procenta) nije bilo u literaturi, 39 (51 procenata) je bilo odsutno iz Exome agregacionog konzorcijuma (ExAC), a još 25 (32 procenta) imalo je maksimalni MAF manji od 1 × 10− 4. Jedan izuzetak je pedijatrijski nefrotski sindrom otporan na steroide uzrokovan varijantama u NPHS2, koji nudi zanimljiv primjer interakcije uobičajenih i rijetkih varijanti bolesti. NPHS2 p.R229Q je najčešće identifikovana patogena varijanta u ovoj populaciji pacijenata, sa maksimalnim MAF u ExAC od 0.029. Međutim, varijanta NPHS2 p.R229Q ne uzrokuje bolest kada je prisutna u homozigotnom stanju i patogena je samo kada je uparena sa nekim drugim rijetkim varijantama NPHS2 (23). U citiranoj studiji, štetne varijante pronađene u trans u NPHS2 p.R229Q kod oboljelih osoba su uvijek bile rijetke i često privatne, pri čemu je NPHS2 p.E264Q najčešći u ExAC, s maksimalnim MAF od 0,003. Slično, procjena genetskih uzroka CAKUT-a u 232 porodice identificirala je 32 različite uzročne varijante u 32 slučaja (14 posto) koje utječu na 22 gena, pri čemu 16 (50 posto) ovih varijanti nema u literaturi i 28 (88 posto) vrlo rijetke ili odsutne. iz Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Proširivanje na odrasle pacijente

ES je korišten za procjenu različitih populacija pacijenata s bubrežnom bolešću, uključujući pojedince s bolešću koja je počela kod odraslih. Najveća studija koja je to učinila uključivala je 3.315 osoba s CKD iz bilo kojeg uzroka, od kojih je 2.144 imalo zatajenje bubrega, a 2.837 su odrasle osobe na početku studije (15). Ova studija je identificirala molekularnu dijagnozu kod 307 osoba (9,1 posto) što je dovelo do dijagnoze 66 različitih mendelskih bolesti bubrega. Studija je identificirala 343 dijagnostičke varijante, od kojih su 340 99 posto) rijetke u gnomAD-u. Većina varijanti su bile ili vrlo rijetke, s maksimalnim MAF-om manjim od 1 × 10−4 (n=84, 24 posto), ili privatne (n=229, 67 posto) (slika 2a).

3. Utjecaj genetske dijagnoze

Jedan od ključnih nalaza dijagnostičkih studija je da većina genetskih dijagnoza direktno utiče na njegu pacijenata, čak i sa ograničenim brojem ciljanih tretmana koji su trenutno dostupni. Groopman et al. (15) otkrili su da je genetska dijagnoza dovela do kliničkog utjecaja u 89 posto slučajeva, uključujući u 76 posto slučajeva gdje se sumnjalo na genetsku bolest bubrega prije testiranja. Ovi klinički utjecaji su retrospektivno procijenjeni i kretali su se od informiranja prognoze do promjene odluka o transplantaciji i liječenju. Važno je da je genetska dijagnoza kod pacijenata sa CKD nepoznate etiologije razjasnila uzrok bolesti bubrega u svim slučajevima, imala prognostičke implikacije za 77 posto, pokrenula ciljanu subspecijalističku njegu za 77 posto i promijenila terapiju za 62 posto. Prospektivni podaci koji podržavaju kliničku korisnost genetskog testiranja za bubrežnu bolest nedavno su objavljeni na 204 pacijenta sa sumnjom na genetsku bolest bubrega koji su bili podvrgnuti ES. Direktan klinički utjecaj je prijavljen za 47 (59 posto) probanda s genetskom dijagnozom i 73 (91 posto) porodice (25). Klinički učinci uključivali su prevenciju 10 biopsija bubrega, promjene planova liječenja u 16 slučajeva i izmijenjeni nadzor u 35 koji su opet bili vođeni rijetkim varijantama (Slika 2b).

Ekstrakt Cistanche

4. Prognoza

Varijabilnost u kliničkoj prezentaciji genetskih oblika bubrežnih bolesti zakomplikovala je pružanje prognostičkih informacija pacijentima, čak i kada je identificiran genetski uzrok. Osim toga, većina patogenih varijanti povezanih s bubrežnom bolešću su vrlo rijetke ili privatne unutar porodice, što ograničava našu sposobnost da pružimo prognozu na osnovu pojedinačnih varijanti. Ipak, korelacije genotip-fenotip su dio ljudske genetike od njenog početka, često koristeći karakteristike varijanti koje se mogu generalizirati, kao što su tip efekta na protein, svojstva izmijenjene aminokiseline ili pozicija varijante unutar proteina. U nefrologiji, dvije najzrelije primjene ovog pristupa gledaju na ADPKD i Alportov sindrom. Za pacijente sa ADPKD, PROPKD (predviđanje bubrežnih ishoda kod policistične bolesti bubrega) sistem bodovanja je razvijen i validiran da se predvidi srednja starost pojedinca kod zatajenja bubrega integracijom kliničkih i varijantnih podataka (26). Skraćene varijante u PKD1 nose najveći rizik od zatajenja bubrega, praćene neskraćenim PKD1 varijantama, zatim varijantama u PKD2, a također se čini da neskraćene insercije i delecije u PKD1 koje mijenjaju dužinu proteina nose veći rizik od missense varijanti ( 27). Slično, za pacijente s Alportovim sindromom, besmislene varijante nose najtežu prognozu, dok varijante spajanja i missense predstavljaju srednje i blage fenotipove, respektivno. Pokazalo se da i drugi faktori kao što su pozicija varijante unutar gena, njena pozicija u odnosu na nekolagene prekide i zamjenska aminokiselina utiču na prognozu pacijenata (28–30). Budući alati mogu uključivati ​​i prediktivne informacije iz uobičajenih i rijetkih varijanti kako bi se poboljšala njihova moć (31). Dostupnost većih skupova podataka omogućila bi integraciju više varijanti, i idealno više različitih porodica sa istim varijantama, u razvoj robusnih prognostičkih alata kako bi se omogućila bolja predviđanja. Takvi alati mogli bi značajno utjecati na klinička ispitivanja, jer bi se učesnici mogli stratificirati na osnovu očekivane progresije njihove bolesti.

Cistanche pilule

5. Tretman

Dijagnostičke studije su pokazale da postavljanje genetske dijagnoze može imati direktan utjecaj na liječenje (Tabela 1). Primjeri uključuju upotrebu suplementacije visokim dozama koenzima Q10 (CoQ10) za pacijente s nefrotskim sindromom i dijagnostičkim varijantama unutar puta CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) i korištenje inhibitora ksantin oksidaze za pacijente s APRT nedostatak (adenin fosforiboziltransferaze) (32, 33). Genetska dijagnoza može ograničiti izloženost neefikasnim tretmanima; na primjer, kada se identifikuje genetski uzrok nefrotskog sindroma, imunosupresija se obično ne koristi, jer većina slučajeva genetskog nefrotskog sindroma neće reagovati i ovi tretmani nose značajne rizike (34). Buduće studije trebale bi procijeniti prednosti izbjegavanja štetnih efekata, kao što su smanjeni rizik od infekcije i raka od ograničavanja imunosupresije zbog genetskog testiranja. Štaviše, sposobnost otkrivanja nedijagnosticiranih pacijenata s monogenim bolestima može pomoći u stratifikaciji rizika u kliničkim ispitivanjima kako bi se optimizirala snaga i smanjila izloženost nuspojavama.

Krajnji cilj je razvoj kurativnih tretmana. Jedan od najnaprednijih primjera u nefrologiji je primjena genske terapije za Fabryovu bolest (35). Fabryjeva bolest je uzrokovana preko 1,000 različitih varijanti GLA gena, najčešće vrlo rijetke ili privatne, koje dovode do smanjene aktivnosti -galaktozidaze A i akumulacije glikosfingolipida (36). Standardni tretman za ovu bolest je enzimska nadomjesna terapija (ERT), koja zahtijeva redovne infuzije i može dovesti do anti-lijekova koji ograničavaju liječenje. Međutim, u pilot sigurnosnoj studiji, pet muškaraca s klasičnom Fabryjevom bolešću zbog vrlo rijetkih missense varijanti koji su bili stabilno liječeni ERT liječeni su genskom terapijom (35). Bili su podvrgnuti ex vivo genskoj terapiji posredovanoj lentivirusom gdje su hematopoetske matične/progenitorske stanice transducirane funkcionalnim GLA genom, a zatim ponovo uvedene putem autologne transplantacije hematopoetskih matičnih stanica. Ovi pacijenti su pokazali trajnu normalizaciju aktivnosti leukocita-galaktozidaze A i stabilne nivoe glikosfingolipida, što je omogućilo troje (60 posto) od njih da prestanu sa ERT, sa razumnim profilom neželjenih događaja. Ova studija nam daje nadu da bi uz daljnje usavršavanje kurativni tretmani mogli biti dostupni za više naših pacijenata.

Fabryjeva bolest također pruža druge zanimljive primjere personalizirane terapije, uključujući terapiju pratioca i odluke o liječenju za pacijentkinje. Uobičajeni mehanizam bolesti u ovom stanju je izmijenjena trgovina proteinima koja dovodi do smanjenja aktivnosti enzima. Migalastat je molekul šaperona koji obnavlja funkciju enzima i pokazuje kliničku efikasnost sličnu ERT-u kod 35-50 procenata osoba sa amenabilnom varijantom, ali nema efekta kod osoba sa nenabilnim varijantama (37, 38). Ova specifičnost varijante čini genetsko testiranje ključnim korakom u optimizaciji terapije za pacijente s Fabryjevom bolešću. Dugo se smatralo da su, zbog prirode bolesti povezane s X, ženke nepromijenjene nosioce; međutim, sada je jasno da su mnoge žene pogođene i da postoji složena interakcija između karakteristika specifičnih varijanti i iskrivljene X inaktivacije koja dovodi do vrlo heterogenih kliničkih slika (39). Ovo je zakomplikovalo odluku kada i kako liječiti pacijentkinje s Fabryjevom bolešću, budući da neke osobe imaju koristi od terapije, ali nam nedostaju alati za predviđanje odgovora prije nego što pacijenti postanu simptomatski, naglašavajući područje u kojem je potrebno dalje istraživanje.

Cistanche prah

Druge ciljane terapije postaju dostupne za pacijente s genetskim bolestima bubrega, koristeći nove tehnike kao što su RNA interferencija (RNAi), antisense-oligonukleotidi (ASO) i CRISPR-Cas9. RNAi je pokazao veliko obećanje u liječenju genetskih bolesti bubrega, s pozitivnim ispitivanjima faze III koristeći patisiran za liječenje nasljedne transtiretinske amiloidoze zbog TTR varijanti i lumasiran za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 zbog AGT varijanti (40, 41). Ovi tretmani su dizajnirani da budu agnostički za varijante, što im omogućava da se koriste za liječenje pojedinaca s nizom različitih rijetkih varijanti. CRISPR-Cas9 je proučavan na maloj kohorti pojedinaca sa transtiretin amiloidozom i pokazalo se da smanjuje proizvodnju TTR u serumu kroz ciljano uništavanje gena upotrebom tehnike isporuke in vivo (42). Pokazalo se da ASO tretman skraćenih varijanti COL4A5 kod miševa indukuje klinička i histološka poboljšanja promjenom proteinskog efekta na deleciju egzona unutar okvira (43). Ovo može postati opcija liječenja za pacijente s različitim rijetkim skraćenim varijantama COL4A5 koje obično uzrokuju tešku bolest, ali tek treba da se prouče kod ljudi. Terapijski pristupi nefropatije povezane s APOL1- uključuju korištenje ASO tretmana za smanjenje ekspresije APOL1 i upotrebu inhibitora APOL1 malih molekula za smanjenje njegove funkcije (44). Ove ciljane i personalizirane terapije će se vjerovatno primjenjivati ​​na različite genetske bolesti i našim pacijentima pružiti nadu u bolje liječenje u budućnosti.

REFERENCE

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Radna grupa za CKD. KDIGO 2012 vodič za kliničku praksu za procjenu i liječenje kronične bolesti bubrega. Kidney Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Globalno, regionalno i nacionalno opterećenje hronične bolesti bubrega, 1990–2017: sistematska analiza za Globalnu studiju o teretu bolesti 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Poređenje procjene funkcije bubrega zasnovane na cistatin C- i kreatininu i njihov odnos s heritabilnosti kardiovaskularnih bolesti. J. Am. Heart Assoc. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Katalog genetskih lokusa povezanih s funkcijom bubrega iz analiza milion pojedinaca. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Porodična agregacija CKD i heritabilnost biomarkera bubrega u općoj populaciji: Lifelines Cohort Study. Am. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Spektar mutacijskih ograničenja kvantificiran iz varijacije kod 141.456 ljudi. Nature 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analiza genetske varijacije kodiranja proteina kod 60.706 ljudi. Nature 536(7616):285–91

8. The 1000 Genomes Proj. Supružnik. 2015. Globalna referenca za ljudske genetske varijacije. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Klinička korisnost genetskog testiranja kod djece i odraslih sa nefrotskim sindromom otpornim na steroide. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Bubrežna nadomjesna terapija rijetkih bolesti koje utječu na bubrege: analiza ERA-EDTA Registra. Nefrol. Transplantacija dijalize. 29(Suppl. 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klinički genetski skrining kod odraslih pacijenata sa bubrežnom bolešću. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Nedostaje heritabilnost složenih bolesti: slučaj riješen? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Procjena doprinosa rijetkih varijanti nasljeđivanju kompleksnih osobina iz podataka sekvence cijelog genoma. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Pejzaž varijacije broja kopija kongenitalnih anomalija bubrega i urinarnog trakta. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Dijagnostička korisnost sekvenciranja egzoma za bolest bubrega. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Somatske mutacije u epitelu bubrežne ciste kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Povezanost klonske hematopoeze neodređenog potencijala sa lošijom funkcijom bubrega i anemijom u dvije kohorte pacijenata sa uznapredovalom hroničnom bolešću bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Somatski mozaicizam i varijantna frekvencija otkrivena sekvenciranjem sljedeće generacije u X-vezanom Alportovom sindromu. EUR. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Teret kandidatskih patogenih varijanti za bubrežne i genitourinarne poremećaje koji proizlaze iz sekvenciranja egzoma. Ann. Intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Rijetke nasljedne bolesti bubrega: izazovi, mogućnosti i perspektive. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Sprečavanje naslijeđa bolesti bubrega—fokus na djetinjstvo. Kidney Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Genomsko i kliničko profiliranje nacionalne kohorte nefrotskog sindroma zagovara pristup precizne medicine u upravljanju bolestima. Kidney Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Patogenost ovisna o mutaciji NPHS2 p.R229Q: vodič za kliničku procjenu. Hum. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Sekvenciranje cijelog egzoma identificira uzročne mutacije u porodicama s urođenim anomalijama bubrega i urinarnog trakta. J. Am. Soc. Nefrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Klinički uticaj genomskog testiranja kod pacijenata sa sumnjom na monogenu bolest bubrega. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. PROPKD rezultat: novi algoritam za predviđanje preživljavanja bubrega kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Rafiniranje korelacije genotip-fenotip kod autosomno dominantne policistične bolesti bubrega. J. Am. Soc. Nefrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Korelacije genotip-fenotip za varijante COL4A3–COL4A5 koje rezultiraju Gly supstitucijama u Alportovom sindromu. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Korelacije genotip-fenotip utječu na odgovor na lijekove koji ciljaju angiotenzin kod japanskih pacijenata s muškim X-vezanim Alportovim sindromom. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Korelacija genotip-fenotip u X-vezanom Alportovom sindromu. J. Am. Soc. Nefrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Poligenska pozadina modificira penetraciju monogenih varijanti za genomske uslove nivoa 1. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. Porodica koja segregira smrtonosni primarni nedostatak koenzima Q10 zbog dvije nove varijante COQ6. Front. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Adenin phosphoribosyltransferase deficiency. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Liječenje genetskih oblika nefrotskog sindroma. Front. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Genska terapija za Fabrijevu bolest posredovana lentivirusom. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: pregled Fabrijeve bolesti. Droge 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Oralni farmakološki šaperon migalastat u poređenju sa enzimskom zamjenskom terapijom kod Fabryeve bolesti: 18-mjesečni rezultati randomizirane faze III ATTRACT studije. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Liječenje Fabryjeve bolesti farmakološkim šaperon migalastatom. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Učinak zamjenske enzimske terapije na kliničke ishode kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću – sistematski pregled literature od strane europskog panela stručnjaka. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, RNAi terapeutik, za nasljednu transtiretinsku amiloidozu. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, RNAi terapeutik za primarnu hiperoksaluriju tipa 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo uređivanje gena za transtiretinsku amiloidozu. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Razvoj terapije preskakanja egzona za X-vezani Alportov sindrom sa skraćenim varijantama u COL4A5. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Evoluirajuća priča o apolipoprotein L1 nefropatiji: kraj početka. Nat. Rev. Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 i Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Centar za preciznu medicinu i genomiku, Odsjek za medicinu, Kolumbijski univerzitet Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, SAD

3 Institut za genomsku medicinu, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, SAD