(I dio) Uloga arahidonske kiseline i njenih metabolita u biološkim i kliničkim manifestacijama idiopatskog nefrotskog sindroma
Mar 26, 2022
sažetak: Studije o ulozi arahidonske kiseline (AA) i njenih metabolita ubolest bubregasu rijetki, a to se posebno odnosi na idiopatski nefrotski sindrom (INS). jedna je od najčešćih glomerularnih bolesti u djetinjstvu; karakterizira ga disfunkcija T-limfocita, promjene nivoa pro- i antikoagulantnog faktora i povećan broj i agregacija trombocita, što dovodi do trombofilije. AA i njegovi metaboliti uključeni su u nekoliko bioloških procesa. Ovdje opisujemo glavna polja u kojima oni mogu igrati značajnu ulogu, posebno što se tiče njihovog utjecaja nabubregi mehanizmi koji su u osnovi INS.AA i njegovih metabolita utiču na fluidnost i permeabilnost ćelijske membrane, moduliraju aktivnost i koagulaciju trombocita, regulišu aktivnost limfocita i upalu, čuvaju propusnost glomerularne barijere, utiču na fiziologiju podocita i igraju ulogu ububrežnifibroza. Također dajemo prijedloge u vezi s dijetalnim mjerama koje mogu spriječiti neravnotežu između arahidonske kiseline i njenog matičnog spoja linolne kiseline, kako bi se suzbilo upalno stanje koje karakterizira brojne bolesti bubrega. Na osnovu toga, studije AA ubolest bubregase pojavljuju kao važno polje za istraživanje, sa mogućim relevantnim rezultatima na biološkom, dijetetskom i farmakološkom nivou, u konačnoj perspektivi da AA modulira kliničke manifestacije INS-a.
Ključne riječi:bubreg; arahidonska kiselina; nefrotski sindrom; bolest bubrega; fibroza bubrega
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BOLESTI BUBREGA/BUBREGA
1. Uvod Idiopatski nefrotski sindrom (INS) jedno je od najčešćih glomerularnih bolesti u dječjoj dobi [1]. Karakterizira ga proteinurija, uzrokovana oštećenjem podocita, hipoalbuminemija, hiperlipidemija i edem[1]. Iako tačan uzrok oštećenja podocita još uvijek nije u potpunosti shvaćen [1], dobro je poznato da je hiperlipidemija povezana s gubitkom transportnih proteina u urinu, koji nose slobodni kolesterol, i s posljedičnim kompenzacijskim povećanjem sinteze proteina uključenih u trigliceride. metabolizam [1]. Predložene su dvije teorije koje objašnjavaju patogenezu edema u INS-u. Prema klasičnoj hipotezi o nedostatku, hipoalbuminemija smanjuje onkotski tlak plazme, što dovodi do zadržavanja natrijuma i vode i curenja vode u intersticij |2]. U međuvremenu, hipoteza prekomjernog punjenja postulira proteinuriju kao primarni uzrok zadržavanja natrijuma, s posljedičnim povećanjem volumena i curenjem viška tekućine u intersticij3. Druge biohemijske promene su takođe opisane u INS-u, kao što su promene nivoa pro- i antikoagulacionih faktora i povećan broj i agregacija trombocita, što dovodi do hiperkoagulabilnog stanja [4].
Na osnovu njihovog odgovora na terapiju kortikosteroidima, djeca s INS-om se klasificiraju kao pacijenti osjetljivi na steroide, što uključuje one s rijetkim relapsima, pacijente s čestim relapsom ili pacijente zavisne od steroida koji imaju povoljnu prognozu, ili pacijente rezistentne na steroide, koji imaju nepovoljnu prognozu. u većini slučajeva. Histopatologija obično otkriva minimalnu promjenu bolesti, koju karakterizira normalan izgled glomerula na svjetlosnoj mikroskopiji i dokaz o promjenama procesa stopala podocita na elektronskoj mikroskopiji; fokalna segmentalna glomeruloskleroza i intersticijska fibroza mogu se naći u slučajevima rezistentnim na steroide [5,6].
Patogeneza INS-a nije u potpunosti razjašnjena. Isključujući genetske uzroke, glavna teorija za imunološki posredovane slučajeve uključuje disfunkciju T limfocita, koji bi se prebacili na proizvodnju još uvijek slabo definiranih faktora permeabilnosti koji ometaju ekspresiju i/ili funkciju ključnih proteina u podocitu, te su stoga glavni krivci proteinurije [7]. Kandidati za faktore cirkulacije koji utiču na glomerularnu permeabilnost uključuju angiopoetinu sličan 4 (ANGPTL4), citokin sličan kortikotrofinu-1 (CLC-1) i rastvorljivi receptor za aktivator plazminogena urokinaze (suPAR) [1]. Arahidonska kiselina (AA) je dugolančana polinezasićena masna kiselina omega{10}}grupe i predstavlja 7 do 10 posto ukupnih cirkulirajućih masnih kiselina; to je druga najzastupljenija omega{13}} masna kiselina u ljudskom tijelu[8] (Tabela 1), s tim da je linolna kiselina (LA) prva. AA se sintetizira endogeno iz LA kroz tri koraka posredovana dvama enzima, desaturazom i elongazom, a također se može dobiti iz ishrane. Zauzvrat, AA je supstrat elongaza za sintezu dužih masnih kiselina omega{16}} serije.
AA se metabolizira pomoću tri vrste oksigenaza: ciklooksigenaze (COX), lipoksigenaze (LOX) i citokroma P450, što dovodi do stvaranja eikozanoida, odnosno prostaglandina, tromboksana, leukotriena i hidroksieikozatetraenske kiseline.
Nivoi AA u krvi ne odražavaju puteve njegove sinteze i metabolizma (Slika 1), jer se održavaju konstantnim, čak i na račun drugih bioloških faktora, kao što je uočeno kod pacijenata s buloznom epidermolizom 9], gdje, uprkos velikom broju aktivnih AA metabolita, nivo AA je uporediv sa onim kod zdravih kontrola. Ovaj fenomen je uočen kod nekoliko drugih kroničnih upalnih poremećaja, na primjer, cistične fibroze [10], čak i ako je tačan mehanizam iza toga nejasan.
AA je uključen u nekoliko bioloških procesa, bilo u zdravlju ili bolesti. Ovdje opisujemo njegovu ulogu u nefrotskom sindromu iz biološke i kliničke perspektive. AA utiče na fluidnost i permeabilnost ćelijske membrane i modulira funkciju trombocita i aktivaciju imunog sistema; nadalje, utiče na glomerularnu i tubularnu funkciju, fiziopatologiju podocita i procesbubrežnifibroza. Također detaljno opisujemo interakcije između AA i uobičajenih lijekova koji se prepisuju za liječenje INS-a. Na kraju, raspravlja se o ulozi ravnoteže AA u ishrani i njenim nutritivnim izvorima. Za ovu recenziju, PubMed (www.pubmed.gov, pristupljeno 28. februara 2021.) bio je jedini izvor članaka. Nije bilo ograničenja u pogledu datuma objavljivanja članaka, a korištene su sljedeće ključne riječi: arahidonska kiselina, metabolizam arahidonske kiseline, ćelijska membrana, imuni sistem, nefrotski sindrom, membranski receptor, koagulacija, trombociti, put arahidonske kiseline, TXA2, LTB4 , PGE2, CNI farmakogenomika, ciklosporin A, takrolimus,bolest bubrega, arahidonska kiselina ibubreg, podocit, podocit i arahidonska kiselina, 20-HETE,20-HETE metabolizam, bubrežnifibroza, SNI farmakogenomika, CYP, i sve ključne riječi koje se odnose na biološki mehanizam izvještavan u svakom poglavlju.
2. Fluidnost i permeabilnost ćelijske membrane Nedavno je opisano da se membrane eritrocita pacijenata sa INS razlikuju od onih kod normalnih ispitanika, posebno zbog smanjene fluidnosti membrane [11].
AA je jedna od najzastupljenijih masnih kiselina u ćelijskoj membrani, kojoj daje mobilnost i fleksibilnost [12,13]. Sastav masnih kiselina određuje viskoznost ćelijskog lipidnog dvosloja i fluidnost membrane, čime direktno utiče na funkciju specifičnih membranskih proteina, kao što su, na primjer, oni koji su uključeni u ćelijsku inflamatornu signalizaciju, naime antigen 1 povezan sa funkcijom limfocita (LFA{{4 }}), intercelularni adhezioni molekul 1 (ICAM-1) i klaster diferencijacije 2 (CD2) [12,13].
Što se tiče permeabilnosti membrane, AA djeluje na Ca2 plus opterećenje ćelija [10] sa dvostrukim efektom: pri niskim mikromolarnim koncentracijama povećava aktivnost Ca2 plus -ATPaze, dok pri višim koncentracijama smanjuje aktivnost ATPaze. Ovo može biti zbog nespecifičnog i nefiziološkog inhibitornog efekta na hidrolitičku aktivnost P-tipa ATPaze. ATPaze su superfamilija lipidnih pumpi uključenih, između ostalih funkcija, u izlučivanje i apsorpciju ububregnivo; ove pumpe su blokirane inhibitorima protein kinaze C [14]. AA povećava permeabilnost membrane za kalcij, što je ključni faktor za aktivaciju trombocita |15].
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI BUBREZU/BUBREZU
AA može djelovati na jonske kanale tako što se vezuje za membranske molekule ili se ubacuje između njih, modificirajući na taj način mehanička svojstva ćelijske membrane i modulirajući funkciju kanala [16]. AA također ima direktan učinak na nekoliko membranskih kalijevih kanala, bilo ubrzavanjem njihovog deaktiviranje (posebno kanali A-tipa i kanali ispravljača sa zakašnjenjem), ili indukcijom aktivacije naponski nezavisnih kanala velike provodljivosti. Kalijumski kanali sa dve pore su takođe inaktivirani AA, za razliku od onoga što se obično dešava kod klasičnih lekova koji blokiraju K kanale 16]. Prijelazni receptorski potencijalni kanali (TPR) se umjesto toga aktiviraju direktno od strane AA i njegovih metabolita izvedenih iz lipoksigenaze (LOX) [16] (naime,12-i 15-(S)-hidroperoksi eikozatetraenske kiseline,{{12 }}i 15-(S)-hidroksieikozatetraenske kiseline i leukotrien B4). LOX metaboliti mogu aktivirati TPR kanal zahvaljujući svojoj strukturi koja oponaša strukturu kapsaicina [17]. Zanimljivo, hipoteza AA i njegovih metaboličkih nusproizvoda na ravnotežu kalcija i kalija na nivou membrane leži u osnovi poremećaja povezanih s molekulama u INS-u[6].
Što se tiče fluidnosti membrane, albumin je glavni protein koji vezuje masne kiseline u ekstracelularnoj tečnosti, koji ima sedam mesta za vezivanje masnih kiselina [18]. Albumin povećava oslobađanje AA iz ćelijskih membrana na način ovisan o koncentraciji, interakcijom sa membranskim fosfolipidima na ekstracelularnoj površini; posebno, pozitivno nabijeni ostaci arginina na ili blizu mjesta vezivanja albumina za LCFA stupaju u interakciju sa AA, određujući njegovo oslobađanje iz fosfolipidnog sloja19]. Dakle, albumin smanjuje permeabilnost stanične membrane endotelnih i cirkulirajućih stanica za vodu i male otopljene tvari [19]. Zaključno, količina AA u ćelijskim membranama reguliše nekoliko ćelijskih funkcija i svi faktori koji variraju količinu AA u membrani mogu igrati značajnu patogenetsku ulogu ububrežna bolest.
3. Agregacija i koagulacija trombocita Dva najaktivnija spoja povezana s funkcijom trombocita su tromboksan i prostaciklin, oba metabolita AA [20]. AA se oslobađa iz membrane trombocita pomoću fosfolipaze A2(PLA2), koja hidrolizira vezu između druge masne kiseline fosfolipida i molekula glicerola. Oslobođeni AA se zatim metabolizira ciklooksigenazom [21], stvarajući prostaglandin G2, a potom prostaglandin H. Nakon toga mogu se odvijati dva različita puta: prvi, unutar trombocita, dovodi do sinteze tromboksana A2 (TXA2), a zatim B,(TXB); drugi, unutar endotelnih ćelija, dovodi do sinteze prostaciklina (PGl2) (slika 2).
TXA, stimuliše aktivaciju i agregaciju trombocita, putem IIb 3 receptora koji vežu fibrinogen za trombocite [4]. Prostaciklini, nasuprot tome, inhibiraju aktivaciju trombocita aktivacijom receptora vezanih za G protein na trombocitima i endotelnim ćelijama. Nakon vezivanja za prostaciklinski receptor, PGI, inducira proizvodnju cAMP adenil ciklaze, koja zauzvrat inhibira aktivaciju trombocita [22].
Prijavljena je veća incidencija povećane agregacije trombocita i tromboembolije kod nefrotskog sindroma, u odnosu na konstantno povišene nivoe fibrinogena. Štaviše, i hiperlipidemija i hipoalbuminemija, koji su karakteristični nalazi za nefrotski sindrom, povećavaju dostupnost tromboksana, kroz proizvodnju prekursora TXA, i uklanjanje TXA, inhibitora [23]. Tačan mehanizam koji leži u osnovi ovog procesa je još uvijek nepoznat, ali vjerovatno uključuje povećanje PLA aktivnosti, povezano s abnormalno visokim nivoima holesterola [24]. Stoga se arahidonska kiselina, koja je prekursor tromboksana, može smatrati ključnim igračem u procesu koagulacije povezanih s trombocitima.
Vrijedi napomenuti da je u kliničkom ispitivanju koje je regrutiralo šest zdravih muških dobrovoljaca, hranjenih 50 dana ishranom koja je sadržavala 1,7 gr/dan AA, i šest kontrola, hranjenih hranom koja je sadržavala 210 mg/dan AA [20], Umjereni unos hrane bogate AA, poput onih iz prve grupe, imao je samo blage efekte na zgrušavanje krvi, funkciju trombocita i sastav masnih kiselina trombocita u odnosu na kontrolnu grupu. Autori su pripisali slabu efikasnost suplementacije arahidonskom kiselinom umjerenoj količini u kojoj se ona unosila. U trombocitima, PGH2 se metabolizira u tromboksan A2, aktivirajući koagulaciju i agregaciju trombocita, dok se u endotelnim stanicama stvara prostaglandin 2 (PGI2), koji ima antikoagulantni učinak.
4. Imuni sistem Terapeutska efikasnost rituksimaba u modificiranju tijeka nefrotskog sindroma ovisnog o steroidima sugerira da B stanice igraju ključnu ulogu u patogenezi INS-a. Ovo je nedavno potvrđeno dokazima o patološkom povećanju memorijskih B ćelija u INS-u [25]. Štaviše, druge studije su pokazale smanjenje Treg ćelija [26], disregulaciju T-ćelija [27l niže nivoe NK i NKT ćelija i povećane nivoe inflamatornih markera tokom proteinurije [28,29]. Ove studije potvrđuju [1] da imunološki sistem igra ključnu ulogu u negenetskom INS-u, a posebno u gubitku funkcije glomerularne barijere, aktiviranjem upalnog procesa protiv podocita.
CISTANCHE ĆE POBOLJŠATI INFEKCIJU BUBREGA/BUBREGA
U imunim ćelijama, kao što su limfociti, neutrofili i monociti, AA čini oko 20 posto ukupnih masnih kiselina, dok EPA i DHA čine 1 posto, odnosno 2,5 posto [30]. Prijavljeno je da oralna primjena omega{5}} masnih kiselina mijenja obrazac proizvodnje eikosanoida, povećavajući proizvodnju rezolvina, čime utiče na fagocitozu, signalizaciju T-ćelija i sposobnost prezentacije antigena. Čini se da su ovi efekti posredovani na nivou membrane [30].
Raspodjela AA unutar intracelularnih lipidnih bazena u inflamatornim stanicama ima važnu ulogu u regulaciji proizvodnje eikozanoida. Zapravo, grupa AA je identificirana unutar triglicerida mastocita, eozinofila, monocita i trombocita [31].
Kada se inflamatorne ćelije aktiviraju, AA se oslobađa iz membranskih fosfolipida u ćeliju i delimično se ugrađuje u intracelularne trigliceride, spremni da ponovo snabdevaju membranske fosfolipide nakon što se aktivacija ćelije završi [32].
Dakle, AA metaboliti mogu djelovati na nekoliko načina na aktivnost limfocita, utičući na nivoe upale [32-34] (Tabela 2) i moguće na tok INS-a. Što se tiče B, NK i T ćelija, glavni uključeni metaboliti AA su PGE2, LTB4 i TXA2: PGE proizvode skoro sve ćelije u telu [35]. Sekretirani PGE, djeluje na autokrini ili parakrini način kroz svoja četiri srodna receptora vezana za G protein EP1 do EP4 【36】. On inhibira proliferaciju T-ćelija i NK ćelija, kao i proizvodnju IFN- i IL-12 [37], vezujući njihove receptore na površini ćelije [38]. PGE2 također inhibira aktivaciju B-ćelija sekundarnu nakon I{18}} stimulacije na specifičan način i pojačava proizvodnju IgE i IgG1 [39].
LTB ispoljava pleiotropne efekte na limfocite i reguliše imuni odgovor na dinamičan način koji zavisi od tipa ćelije i konteksta: LTB, poboljšava regrutaciju T-ćelija, inhibira stvaranje de Moyo iTrega i povećava interleukin-17(IL{ {4}}) proizvodnja citokina tokom diferencijacije T-ćelija. LTB takođe reguliše migraciju različitih tipova ćelija dobijenih iz limfoida na različite načine koji variraju u zavisnosti od bolesti i tkiva [A0]. TXA, još jedan proizvod metabolizma AA, inhibira naivnu proliferaciju T-ćelija i ima nekoliko efekata na zrele T-limfocite: inhibira interakciju T-ćelija sa dendritičnim ćelijama, povećava proliferaciju i aktivaciju T-ćelija, a pokazalo se da lokalno pojačava citotoksična aktivnost imunih ćelija [37]. Štaviše, eozinofili, mastociti, makrofagi, dendritičke ćelije i Th2 limfociti imaju receptore na površini membrane za metabolite izvedene iz arahidona, posebno za prostaglandin D2 cisteinil leukotriene D4 i E, i lipoksin A4[33], ali ovi nalazi nisu potvrđeni. do sada kod pacijenata sa INS. Farmakološka modulacija metabolita AA mogla bi smanjiti upalno oštećenje podocita. Patogenetska uloga AA potkrepljena je činjenicom da su lijekovi nedavno primijenjeni za ciljanje metabolizma AA i smanjenjeupala bubrega[21,34]. Oni uključuju aspirin, nimesulid, doživotni, baicalein i druge. Neki od njih su u ranoj fazi razvoja zabolesti bubregapoput dijabetičke nefropatije, glomerulonefritisa i idiopatske membranske nefropatije [34].
