Blokada AT II receptora i renalna denervacija: različite intervencije sa uporedivim renalnim efektima?

Kontakt:tina.xiang@wecistanche.com

Abstract

Pozadina: Angiotenzin Il (Ang Il) ibubrežni simpatičkinervni sistem snažno utiču na bubrežno izlučivanje natrijuma i vode. Testirali smo hipotezu da će već male doze inhibitora Ang I (kandesartana) rezultirati sličnim efektima na tubularnu reapsorpciju natrijuma i vode kod kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što se vidi nakon renalne denervacije (DNX).

Metode: Mjerenje arterijskog krvnog pritiska, otkucaja srca (HR),bubrežni simpatičkinervnu aktivnost (RSNA), brzinu glomerularne filtracije (GFR), protok bubrežne plazme (RPF), volumen urina i natrijum u urinu. Da bi se procijenila neuralna kontrola zapreminske homeostaze, 21 dan nakon indukcije CHF preko infarkta miokarda pacovi su podvrgnuti ekspanziji volumena (0,9 posto NaCL; 10 posto tjelesne težine) kako bi se smanjila RSNA. Ispitivani su CHF pacovi i kontrole sa ili bez DNX ili prethodno tretirane antagonistom receptora Ang l tipa-1 kandesartanom (0,5 ug i..). Rezultati: CHF pacovi izlučuju samo68 plus 10,2 posto zapreminskog opterećenja (10 posto tjelesne težine) za 90 min. CHF pacovi

prethodno tretirani kandesartanom ili nakon što se DNX izluči od 92 do 103 posto kao kod kontrola. Smanjenje RSNA izazvano ekspanzijom zapremine bilo je poremećeno kod pacova sa CHF, ali na njih nije uticao kandesartan ukazujući na intrarenalni efekat leka. GFR i RPF nisu se značajno razlikovali u kontrolama ili CHF. Zaključak: Istaknuta funkcija povećane količine soli i vode koja zadržava RSNA nije mogla duže se može posmatrati nakon blokade renalnog Ang ll receptora kod pacova sa CHF.

Ključne riječi:Bubrežna simpatička inervacija · Angiotenzin II · Kongestivna srčana insuficijencija · Ablacija bubrežnog živca · Funkcija bubrega

kliknite za više informacija o cistanche proizvodima za bubrege

Uvod

Poznato je još od 19. vijekabubrežni simpatičkiinervacija utiče na izlučivanje soli i vodebubregpovećana aktivnost simpatikusa dovodi do zadržavanja natrijuma i tečnosti [1]. Već godinama veliki broj eksperimentalnih studija pokazuje da je kod hipertenzije povećana aktivnost bubrežnog simpatičkog nerva (RSNA) [2, 3].

Nešto manje pažnje se poklanjalo činjenici da čak i kod poremećaja zadržavanja normotenzivnog volumena, od kojih je klinički najznačajnija kongestivna srčana insuficijencija (CHF), dolazi do povećanja aktivnosti simpatičkog nerva u bubregu |4, 5]. Iako su efekti ablacije bubrežnog živca kod arterijske hipertenzije proučavani već duže vrijeme [6-8], tek u posljednjih 10 godina su proučavani efekti renalne denervacije (DNX) kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. [9-12].

Ablacija bubrežnog živcaje isproban kod pacijenata koji pate od CHF sa pozitivnim[13-16] i negativnim rezultatima [17,18]. Recenzije i meta-analize ablacije bubrežnog živca kod srčane insuficijencije ukazuju na potencijalnu korist od intervencije za pacijente sa srčanim oboljenjima, ali nedostaju veće prospektivne studije [9-12].

S druge strane, intrarenalni efekti simpatičke inervacije (naime na glomerule, tubulin i jukstaglomerularni aparat) također mogu biti značajno pod utjecajem lijekova, posebno primjene simpatolitika, 1 simpatolitika i inhibitora renin-angiotenzinskog sistema [3 ]. Posebno s obzirom na intrarenalne efekte angiotenzina II (Ang II), uspjeli smo pokazati u ranijim studijama da niske doze inhibitora Ang II receptora dovode do poboljšanog normaliziranog izlučivanja natrijuma i vode na koje više ne utiču akutna i kronična povećanja RSNA. [19,20].

U ovim eksperimentima mjereno je izlučivanje soli i vode, kao i brzina glomerularne filtracije (GFR) i protok bubrežne plazme (RPF) kako bi se precizno procijenio učinak simpatičkih nervnih vlakana na bubreg putem funkcionalnih parametara. Stoga smo testirali hipotezu da će niske doze inhibitora Ang II (kandesartana) rezultirati sličnim efektima na tubularni natrij i reapsorpciju vode kod CHF kao što se vidi nakon DNX.

Materijal i metode

Priprema životinja i eksperimentalni postupci

Mužjaci Sprague-Dawley pacova,250-300 g tjelesne težine (Charles Riv-er Wiga, Sulzfeld, Njemačka) držani su u prostoriji na 24±2 stepena sa vlagom od 60-80 posto i hranjeni normalnom ishranom koja sadrži 0.2 posto natrijuma sa besplatnim pristupom vodi iz slavine. Procedure su bile u skladu sa vodičem Nacionalnog instituta za zdravlje za njegu i korištenje laboratorijskih životinja i odobrene od strane odgovarajućih vladinih agencija (Mittelfranken, Ansbach i Unterfranken, Würzburg, Njemačka).

Eksperimentalni CHF

Kao što je prethodno opisano [21] ligacija intraventrikularne koronarne arterije korištena je za proizvodnju kronične CHF. Pacovi su anestezirani metoheksitalnim natrijumom (50 mg/kg ip): nakon što je započeta mehanička ventilacija sobnim vazduhom, pristupljeno je srcu preko srednje torakotomije, intraventrikularna koronarna arterija je podvezana i grudni koš je zatvoren. Sve naredne studije započele su ne ranije od 3 sedmice nakon podvezivanja koronarne arterije. Pacovi tretirani SHAM su uvijek pripremani paralelno.

Renal Denervation

Dvije sedmice nakon ligature koronarne arterije, grupe pacova sa CHF ili kontrolama bile su bilateralno denervirane ili su podvrgnute lažnim operacijama. Nakon bilateralnih rezova na boku, DNX je započet hirurškim uklanjanjem bubrežnih arterija i vena adventicije, presijecanjem svihbubrežninervnih snopova pod mikroskopom za disekciju (25×), i tretiranje krvnih sudova rastvorom 10% fenola u 95% etanolu [19].

Eksperimentalna postavka

Tri sedmice nakon ligature koronarne arterije, u anesteziranih pacova polietilenski kateteri su umetnuti u arterijske ili venske femoralne žile i dalje polietilenske cijevi u mokraćnu bešiku za prikupljanje urina [19]. Snimci desnostrane RSNA su obavljeni kao što je prethodno opisano kod pacova bez DNX[22-24]. Bočnim pristupom, renalna nervna vlakna su secirana bez vezivnog tkiva i stavljena na bipolarnu elektrodu. Nervni signali su bili punotalasni ispravljeni i integrisani u intervalima 1- sa komercijalno dostupnim softverom za prikupljanje i analizu podataka (SciWorks 7.2, Da-taWave Technologies, Loveland, CO, Loveland, CO, USA).

Procjena doza antagonista receptora ANGIIATI Candesartana

U odvojenoj grupi normalnih Sprague-Dawley pacova, 3 doze antagonista Ang II receptora kandesartana (0.5, 1.5 i 3 ug iv) su ubrizgane kako bi se inhibirali efekti Ang II [25]. Da bismo testirali blokadu sistemskih Ang II AT receptora, dali smo 20 ng ANG II intravenozno 10 minuta prije i 10 minuta nakon injekcije kandesartana. Najniža doza kandesartana blokirala je hemodinamske odgovore i korištena je u kasnijim studijama.

RenalIspitivani su odgovori na periode od 10 min kompresorske infuzije Ang II(13ng/min) na zapreminu urina (UV) i izlučivanje natrijuma u urinu (UwaV). Fiziološka fiziološka otopina je infundirana intravenozno brzinom od 60 uL/min dok se nije postiglo stabilno stanje (ulaz fiziološke otopine=urinarni izlaz). Zatim, nakon 3 kontrolna perioda, u infuziju je dodana doza Ang II u kompresoru u trajanju od 10 minuta, nakon čega su uslijedili još 2 10min periodi oporavka bez Ang I. Jedna grupa pacova je prethodno tretirana fiziološkom otopinom, druga je primila 0,5 ugi .v. antagonista AT1-kandesartana (bolusna injekcija zapremine 30 μL). UV i UNAV u ovim grupama su procijenjeni.

Proširenje volumena nakon blokade receptora ANGII niske doze (0.5 ug Candesartana)

Čim su hirurške pripreme završene, urin se sakupljao u periodu od 15 do 30 minuta. Fiziološki rastvor je davan brzinom od 60 uL/min tokom celog trajanja eksperimenata. Klirensi inulina i PAH-a određeni su kao što je prethodno opisano [19].

Nakon postizanja "stabilnog stanja", antagonist Ang I AT1-receptora kandesartan (0.5ug iv) ili vehikulum (0.9 posto NaCl) je ubrizgan kao bolus（ 30μL zapremine iv). Nakon kontrolnih perioda od 215 minuta, svi pacovi su primili volumenski izazov sa fiziološkim rastvorom u trajanju od 30 minuta (10 posto tjelesne težine). Nakon toga su uslijedila još 3 perioda od po 30 minuta za oporavak. Uzorci krvi od 150 L su prikupljeni na sredini svakog perioda za procjenu GFR i RPF. Na kraju eksperimenata, kateter je umetnut kroz desnu karotidnu arteriju u lijevu komoru i korišten je za mjerenje krajnjeg dijastoličkog pritiska u lijevoj komori [21] čime je omogućena direktnija procjena kontraktilnosti miokarda u odnosu na ehokardiografske metode [26 ]. Konačno, dato je 3 mg ganglionskog blokirajućeg agensa trimetapham-camsylate (Hoffmann-La Roche, Basel, Švicarska) da inhibira postsinaptičku RSNA. Pozadinska aktivnost koja je još uvijek bila prisutna je oduzeta od aktivnosti zabilježene tokom eksperimenata. Dijagram toka glavnih eksperimenata projekta prikazan je na slici 1.

Analiza urina

Volumen urina je mjeren gravimetrijski. Koncentracije natrijuma u urinu i plazmi procijenjene su plamenom fotometrijom, vrijednosti za volumen urina izražene su po gramu tjelesne težine. Koncentracije inulina i PAH u urinu i plazmi određivane su antronskim i etilendiamin metodama za procjenu inulina i PAH klirensa [19].

Statistika

Integrisani RSNA je zabilježen kao μV×s. Osnovne vrednosti RSNA (UV × s), merenja arterijskog krvnog pritiska (mm Hg) i brzine otkucaja srca (bpm) su analizirane korišćenjem jednosmernog ANO-VA sa Dunnettovim post hoc testom. Statistički značaj je definisan kao str<0.05. data="" are="" given="" as="" group="" means±se="" in="" the="" results="" section="" or="" tables="" and="" displayed="" in="" the="" figures="" as="" box="" and="" whiskers="" plots.="" sigmastat="" 3.5(systat="" software)="" was="" used="" for="" statistical="">

Rezultati

20 ng Ang II je ubrizgano intravenozno 10 minuta prije i 10 minuta nakon primjene kandesartana. Rezultati su prikazani na slici 2. Veće doze su značajno blokirale presorski odgovor na egzogeni Ang II za - 69 ± 7 posto (1,5 ugs) i 82 ±5 posto (3 ugs), respektivno. Najniža doza (0,5 ug) nije značajno utjecala na presor

Srednja tjelesna težina životinja sa srčanom insuficijencijom i kontrolama su detaljno prikazane u Tabeli 1. Treba napomenuti da se tjelesna težina pacova zatajenja srca i kontrola nisu značajno razlikovali. Stoga, značajno zadržavanje volumena kod ovih pacova ukazuje na to da se ozbiljno edematozno stanje još nije dogodilo u tom trenutku.

Odnos srčane težine/tjelesne težine bio je značajno veći kod CHF štakora nego u kontrolama ({{0}}.49±0.07 posto u CHF u odnosu na 0.35±0.08 in kontrole). Završni dijastolni pritisak lijeve komore je značajno povećan kod pacova srčane insuficijencije (18,9±8,1 mm Hg) u poređenju sa kontrolnim životinjama (2,9 ±1,2 mm Hg). Oba parametra upućuju na otvoren CHF kod naših eksperimentalnih životinja.

odgovor na egzogeni Ang II. Međutim, najniža doza inhibitora AT{{0}}inhibitora još uvijek je djelotvorna na bubrežne AT1 receptore, budući da je zadržavanje vode i natrijuma izazvano kompresorskom dozom Ang II (13 ng/min) ), može biti oštećen nakon prethodnog tretmana sa 0,5 ug kandesartana (sl. 3).

od 92 do 103 posto, što je bilo značajno veće od stope izlučivanja neliječenih životinja sa srčanom insuficijencijom. Kao što je prikazano u Tabeli 2, brzina protoka urina (UV) i izlučivanje Na u urinu (UNA V) su se povećali i dostigli maksimalne nivoe tokom perioda proširenja volumena i vratili se na kontrolne vrijednosti tokom trećih 30 perioda oporavka. Ovaj obrazac je bio sličan za svih 6 grupa životinja bez značajnih razlika među njima. Životinje sa ligaturom koronarne arterije, međutim, pokazale su značajno manji porast UV i UNAV u poređenju sa tamošnjim spektivnim kontrolama i životinjama prethodno tretiranim AT1 inhibitorom ili DNX.

Prosječne promjene RSNA kod pacova sa ligaturom koronarne arterije i kontrolnih životinja tokom ekspanzije volumena i oporavka prikazane su na slici 5, respektivno. Bazalni apsolutni nivoi RSNA bili su 500±39μV za grupe sa srčanom insuficijencijom, a za kontrolne 370±34 μV. Kod pacova sa koronarnom ligaturom, maksimalno smanjenje RSNA se dogodilo nakon 20 minuta, a kod kontrolnih životinja 15 minuta nakon početka ekspanzije volumena. . Nije bilo značajne razlike u maksimalnoj depresiji RSNA. U prvih 30 minuta nakon prestanka ekspanzije volumena, RSNA se vratila na kontrolne vrijednosti kod pacova sa ligaturom koronarne arterije i ostala tamo tokom perioda oporavka. Kod kontrolnih životinja, međutim, RSNA je ostala depresivna. RSNA se značajno razlikovala između pacova sa ligaturom koronarne arterije i kontrolnih životinja tokom cijelog perioda oporavka od 1,5 h. Na ovaj obrazac nije uticala prethodna terapija kandesartanom inhibitorom Ang I AT1.

Ni u jednoj eksperimentalnoj grupi eksperimentalne procedure nisu uticale na krvni pritisak, broj otkucaja srca, GFR ili RPF. Podaci za GFR i RPF prikazani su na slici-ure6a,b. Objedinjeni podaci o krvnom pritisku i otkucaju srca dati su u tabeli 3.

Diskusija

Naši podaci sugeriraju da se tubularni efekti povećane aktivnosti simpatičkog živca (reapsorpcija natrijuma i vode) mogu inhibirati niskim dozama inhibitora Ang II receptora. Ovaj nalaz bi mogao biti od kliničkog značaja jer su efekti na zadržavanje soli i vode od značaja kod poremećaja zadržavanja natrijuma kao što je CHF.

Postoji nekoliko mehanizama pomoću kojih RSNA i Ang II utječu na bubrežni natrij i rukovanje vodom, što dovodi do sličnih efekata na izlučivanje natrijuma i vode u situacijama povećane RSNA: na primjer, aktivnost simpatičkog nerva stimuliše jukstaglomerularni aparat pored njegovih tubularnih efekata, tako da doći će do lučenja renina ovisnog o živcima [27]. Intrarenalni efekti Ang II na izlučivanje soli i vode, posebno na luminalnom mjestu tubula28] mogu utjecati na reapsorpciju natrijuma neovisno o RSNA za koju je poznato da ometa reapsorpciju natrijuma na samim tim mjestima [3].

S druge strane, naši rezultati se mogu smatrati podrškom literaturnom mišljenju da tubularni efekti povećane aktivnosti simpatičkog živca (reapsorpcija natrijuma i vode) vjerovatno veoma zavise od intrarenalnog Ang II [29-31].

Bez obzira na uključene mehanizme, ključno pitanje je da li renalna simpatička denervacija – postupak koji uništava fiziološke sisteme kontrole – može pružiti važne kliničke prednosti kod pacijenata sa CHF (sa i bez hipertenzije) pored terapije lijekovima s, na primjer, Ang I inhibicijom terapeutika.

Ablacija bubrežnog živca fizički uništava dio kardiovaskularnog nervnog sistema. Ali ovi nervi ponovo rastu i malo se zna o naknadnim efektima na bubrežnu funkciju [32], što komplikuje problem.

Nadalje, postoje nagoveštaji da je simpatička inervacijabubregmože pomoći u održavanju perfuzije bubrega u slučajevima gubitka krvi [24, 33, 34]. Ovo bi moglo biti razlog za razmatranje kod starijih kardiovaskularnih pacijenata jer je sve više starijih pacijenata podvrgnuto operaciji [35].

NHE3(Na plus /H plus izmjenjivač 3) je najvažniji Nat transporter u proksimalnim tubulima bubrega [36] i povezan je sa Ang II i srodnim hipertenzivnim poremećajima. In vitro, nanomolarne koncentracije Ang Il povećale su ekspresiju NHE3 u kultivisanim ćelijama proksimalnih tubula[37,38]. In vivo, niske supresorske doze Ang I su takođe značajno povećale ekspresiju NHE3, kao i proksimalnu reapsorpciju Nat [39]. Nedavno je objavljena direktna veza između Ang II i NHE3 u proksimalnim tu-bluesima bubrega sa poremećenim odgovorom na pritisak natriurezu [40].

Nadalje, kaže se da na stimulaciju reapsorpcije natrijuma u sabirnim kanalima snažno utiče Ang II tip 1-receptora aktivacije epitelnih Na kanala i daljih distalnih transportera[41-43]. Dakle, Ang I utiče na reapsorpciju natrijuma barem u istim tubularnim segmentima kao RSNA.

Čak i sa akutnim infuzijama niskih doza Ang II, lako smo uočili povećano zadržavanje natrijuma i vode u našim eksperimentima. Budući da je samo izlučivanje kratke fiziološke infuzije istraženo kao "klasični" funkcionalni test postignute inhibicije simpatikusa bubrega, različite eksperimentalne grupe pod prilično sličnim uvjetima mogle su se uporediti. Konkretno, kod životinja sa infarktom miokarda, bubrežni protok krvi i GFR nisu se razlikovali u različitim grupama CHF i kontrolnih pacova. Nadalje, primijetili smo da akutna primjena inhibitora Ang I nije utjecala na RSNA ni u jednoj od ispitivanih grupa. Ovo zapažanje sugerira da kandesartan nije utjecao na centralnu generaciju aktivnosti simpatičkog živca. Međutim, kandesartan je mogao poremetiti interakciju između Ang I i simpatičkih nervnih vlakana u blizini tubularnog sistema. RSNA se snima prije nego što nervna vlakna uđu u bubreg i putuju do tubularnog sistema. Međutim, hronična primena lekova koji inhibiraju efekte Ang II može dovesti do izraženijeg smanjenja centralnog simpatičkog odliva. To su pokazali direktni snimci nerava [2]. Mjesto djelovanja ovog hroničnog sistemskog sniženja simpatičkog nervnog sistema može biti područje postrema koje sadrži visoku koncentraciju Ang II receptora[44], gdje nedostaje krvno-moždana barijera omogućava tvarima iz sistemske cirkulacije da utiču na centralni neurona [45].

Endogeni Ang II mogao bi modulirati nervom posredovanu antinatriurezu i antidiurezu bilo pre- ili postsinaptičkim djelovanjem na tubularnom nivou: pokazano je presinaptičko olakšavanje oslobađanja transmitera iz simpatičkih varikoziteta pomoću Ang II [46]. Ang II također može pokazati postsinaptički sinergizam sa oslobođenim norepinefrinom [47]: u ovom izvještaju su predstavljeni rezultati koji ukazuju na to da neuronski posredovani tubularni odgovori zahtijevaju niske razine cirkulirajućeg Ang I, jer kada je proizvodnja peptida inhibirana, bubrežni nerv- indukovana antinatriureza i antidiureza se ukida, ali će se ponovo videti tokom infuzije Ang II. Nadalje se tvrdilo da Ang I djeluje na spojevima renalnih živaca epitelnih ćelija bubrežnih tubula. U drugim izvještajima, intrarenalni Ang II je olakšao reapsorpciju natrijuma posredovanu alfa-adrenoceptorima kao odgovor na stres preko post- i presinaptičkih Ang II receptora [48]. Otuda Ang Il može imati pretpostavljeni značaj za tubularne efekte aktivnosti simpatičkog bubrežnog nerva na izlučivanje soli i vode sa akutnim povećanjem RSNA [19], kao i sa hroničnim povećanjem aktivnosti kod ciroze jetre [20] i CHF.

U životinjskim modelima, DNX-inducirao je određena poboljšanja u grupama srčane insuficijencije koje su pokazale značajno povećanu aktivnost simpatičkog živca 49]. Izveštaji o ablaciji bubrežnog nerva kod pacijenata koji pate od CHF nisu uvek pokazivali dosledne koristi[17, 18]. U jednoj prospektivnoj studiji izvodljivosti koja je koristila ablaciju bubrežnog živca kod pacijenata sa sistolnom srčanom insuficijencijom i bubrežnom disfunkcijom, značajno smanjenje NT-proBNP nije bilo moguće demonstrirati, ali nije bilo daljeg poboljšanja srčane ili bubrežne funkcije [14]. S druge strane, studija koja je uključivala 60 pacijenata koji pate od CHF sa smanjenom ejekcionom frakcijom izvijestila je o poboljšanju srčane funkcije prema NYHA klasifikaciji nakon ablacije bubrežnog živca praćeno povećanjem udaljenosti od 6 minuta hoda i povoljnim promjenama NT proBNP. [13]. Nadalje, u jednocentričnoj, prospektivnoj, randomiziranoj i kontroliranoj studiji, ablacija bubrežnog živca kod 60 pacijenata s kroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom poboljšala je srčanu funkciju, kao i toleranciju na vježbe [16]. Konačno, u maloj izvodljivosti, pokazalo se da studija ablacije renalnih živaca koristi pacijentima u ranoj fazi srčane insuficijencije [15].

Ni u jednom od ovih istraživanja dizajn studije nije rigorozno kontrolirao istodobne lijekove koje su pacijenti koristili. Prema tome, efekti inhibicije Ang II na tubularnu reapsorpciju natrijuma i vode ili inhibitorni efekti inhibitora beta-adrenoceptora na jukstaglomerularni aparat koji oslobađa renin nakon povećane aktivnosti simpatičkog živca [50] ne mogu se na odgovarajući način raspravljati u kontekstu CHF. .

Aferentna nervna vlakna se nalaze i putuju od bubrega do centralnog nervnog sistema [51]. Prijavljeno je da je aktivnost aferentnog bubrežnog nerva u mirovanju povećana kod pacova sa CHF. Ovaj nalaz je protumačen kao sugeriranje da bi kod CHF izmijenjeni bubrežni aferentni nervni promet mogao biti odgovoran za uočeni pojačani centralni simpatički odljev [51]. Mehanizam može uključivati ​​izmijenjenu proizvodnju dušikovog oksida u paraventrikularnom jezgru hipotalamusa jer se pokazalo da specifična bubrežna aferentna denervacija sprječava smanjenje neuronskog dušikovog oksida u paraventrikularnom jezgru kod pacova srčane insuficijencije što doprinosi smanjenju simpatičke aktivnosti [51].

U životinjskim modelima hipertenzije, otkriveno je da čisto aferentna denervacija bubrega putem dorzalne rizotomije smanjuje krvni tlak [52]. Ovi rezultati ukazuju na to da važna uloga aferentne aktivnosti bubrežnog nerva može uticati na centralni simpatički odliv. Budući da pored eferentne simpatičke inervacije bubrega očito postoji i aferentna nervna opskrba iz bubrega, koja do sada slabo shvaćena utječe na stvaranje simpatičke aktivnosti, očito ne postoji samo jedan razlog za indikacije za ablaciju bubrežnog živca u bilo koju bolest veoma pažljivo.

Reference

1 Bernard C. Leçons sur les Propriétés et les Al térations Pathologiques des Liquides de L'Organisme. Pariz: Bailliére et Fils; 1859. vol.

2, 170. 2 DiBona GF. Simpatički nervni sistem i bubrezi kod hipertenzije. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11(2):197–200.

3 DiBona GF, Esler M. Translacijska medicina: antihipertenzivni efekat renalne denervacije. Am J Physiol. 2010. februar; 298(2): R245–53.

4 DiBona GF, Sawin LL. Uloga bubrežnih nerava u zadržavanju natrijuma kod ciroze i kongestivnog zatajenja srca. Am J Physiol. 1991;260:R298–305.

5 DiBona GF, Jones SY, Sawin LL. Refleksni uticaji na karakteristike bubrežne nervne aktivnosti kod nefroze i zatajenja srca. J Am Soc Nephrol. 1997;8(8):1232–9.

6 Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, D'Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al. Kontrolirano ispitivanje renalne denervacije za rezistentnu hipertenziju. N Engl J Med. 2014 Apr 10; 370(15):1393–401.

7 Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, Weber MA, Daemen J, Davies J, et al. Endovaskularna ultrazvučna denervacija bubrega za liječenje hipertenzije (RADIANCE-HTN SOLO): multicentrično, međunarodno, pojedinačno slijepo, randomizirano, lažno kontrolirano ispitivanje. Lancet. 9. jun 2018.;391(10137):2335–45.

8 Kandzari DE, Bohm M, Mahfoud F, Townsend RR, Weber MA, Pocock S, et al. Utjecaj renalne denervacije na krvni tlak u prisustvu antihipertenzivnih lijekova: 6-mjesečna efikasnost i sigurnost rezultati randomiziranog ispitivanja spiralnog htn-on med proof-of-concept. Lancet. 9. jun 2018.;391(10137):2346–55.

9 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Ohta N. Efekti renalne denervacije zasnovane na kateteru na srčanu insuficijenciju sa smanjenom ejekcionom frakcijom: sistematski pregled i meta-analiza. Heart Fail Rev. 2017 Nov;22(6):657–64.

10 Tang WHW, Dunlap ME. Ponovno razmatranje bubrežne simpatičke denervacije za srčanu insuficijenciju. JACC Basic Transl Sci. 2017. jun;2(3):282–4.

11 Böhm M, Ewen S, Wolf M. Bubrežna denervacija zaustavlja remodeliranje lijeve komore i disfunkciju kod zatajenja srca: nove obale pred nama. J Am Coll Cardiol. 2018. 27. novembar;72(21):2622–4.

12 Fukuta H, Goto T, Wakami K, Kamiya T, Ohta N. Efekti bubrežne denervacije zasnovane na kateteru na srčanu insuficijenciju sa smanjenom frakcijom izbacivanja: meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. Heart Fail Rev. 2020 11. maj.

13 Chen W, Ling Z, Xu Y, Liu Z, Su L, Du H, et al. Preliminarni efekti renalne denervacije kateterom navodnjenim slanom otopinom na sistoličku funkciju srca kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: prospektivna, randomizirana, kontrolirana, pilot studija. Kateter Cardiovasc Interv. 1. mart 2017.; 89(4): E153–E61.

14 Hopper I, Gronda E, Hoppe UC, Rundqvist B, Marwick TH, Shetty S, et al. Simpatički odgovor i ishodi nakon denervacije bubrega kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom: 12-mjesečni rezultati studije izvodljivosti jednostavnosti hf. J Card Fail. 2017. Sep; 23(9): 702–7.

15 Geng J, Chen C, Zhou X, Qian W, Shan Q. Utjecaj renalne simpatičke denervacije kod pacijenata sa ranom srčanom insuficijencijom u odnosu na kasnu srčanu insuficijenciju. Int Heart J. 2018. Januar 27;59(1):99–104.

16 Gao JQ, Yang W, Liu ZJ. Perkutana denervacija bubrežnih arterija u bolesnika s kroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom: randomizirana kontrolirana studija. Cardiol J. 2019;26(5):503–10.

17 Davies JE, Manisty CH, Petraco R, Barron AJ, Unsworth B, Mayet J, et al. Prva procjena sigurnosti bubrežne denervacije za kroničnu sistoličku srčanu insuficijenciju: primarni ishod REACH pilot studije. Int J Cardiol. 2013. 20. januar;162(3):189–92.

18 Patel HC, Rosen SD, Hayward C, Vassiliou V, Smith GC, Wage RR, et al. Bubrežna denervacija kod srčane insuficijencije sa očuvanom ejekcionom frakcijom (RDT-PEF): randomizirano kontrolirano ispitivanje. Eur J Heart Fail. 2016. jun;18(6):703–12.

19 Veelken R, Hilgers KF, Stetter A, Siebert HG, Schmieder RE, Mann JF. Nervno posredovana antidiureza i antinatriureza nakon zračnog stresa je modulirana angiotenzinom II. Hipertenzija. 1996;28(5):825–32.

20 Veelken R, Hilgers KF, Porst M, Krause H, Hartner A, Schmieder RE. Efekti simpatičkih nerava i angiotenzina II na bubrežni natrij i rukovanje vodom kod pacova sa ligaturom zajedničkog žučnog kanala. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288(6):F1267–75.