Dio Ⅱ Efikasnost i sigurnost dijete s niskim udjelom natrijuma i spironolaktona kod pacijenata sa stadijem 1-3 kronične bubrežne bolesti: pilot studija

Rezultati

1. Dispozicija i karakteristike pacijenata

Procijenili smo 452 pacijenta za podobnost. Od njih, 368 je isključeno zbog nepotpisanog informiranog pristanka (n=42), trenutne terapije steroidima ili imunosupresivima (n=300), uznapredovalih tumora (n poslano na pregled (n =5) , neprikladan boravak na daljinu- =11), i drugi razlozi (n=10). Ukupno 84 pacijenta su randomizirana u tri grupe sa 28 pacijenata po grupi i započeli su period uvođenja, sa sedam odustajanja. Konačno, 77 pacijenata je započelo period intervencije, uključujući 27, 26 i 24 u grupama sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo, sa srednjim natrijumom plus SPL, odnosno sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL. Tokom perioda intervencije, dva pacijenta i jedan pacijent povukli su se iz grupe sa srednjim natrijumom plus SPL i sa niskim natrijumom plus SPL grupe, respektivno. Ukupno 74 pacijenta završilo je 12 sedmica intervencije (slika 1).

Ova 74 pacijenta se sastojala od 39 muškaraca i 35 žena. Njihove dijagnoze su uključivale: 40 pacijenata sa IgA nefropatijom, dva pacijenta sa membranskom nefropatijom, dva pacijenta sa mezangijalnim proliferativnim glomerulonefritisom, jedan pacijent sa bolešću minimalnih promena i 29 pacijenata sa hroničnim glomerulonefritisom koji nije drugačije naznačen. Šezdeset i tri pacijenta su bila stadijuma 1-2 CKD, a 11 pacijenata stadijuma 3a CKD. U grupi sa niskim nivoom natrijuma plus SPL bila su dva pacijenta koji su imali dijabetes (jedan pacijent je imao istoriju dijabetesa pet godina, a drugi tri godine). Nije bilo značajnih razlika u spolu, dobi, indeksu tjelesne mase (BMI), 24-h proteinu u urinu, eGFR, Scr, BUN, krvnom tlaku, nutritivnim, metaboličkim, upalnim i drugim biomarkerima između tri grupe na početku (Tabela 1).

Što se tiče nivoa soli pacijenata u ovoj studiji, medijan (raspon) nivoa 24h-UNa u 4, 8 i 12 nedelja fluktuirao je između 115 (93,150) mmol/d i 125 (91,156) mmol/d, 145 (110,217) ) mmol/d i 153 (117,190) mmol/d, i 114 (86,173) mmol/d i 126 (94,169) mmol/d u placebu sa niskim sadržajem natrijuma, srednjem natrijumu plus SPL, i grupe sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL. Dodatna tabela S1 pokazuje da nije bilo razlika u 24h-UNa između tri grupe na početku (P=0.598), ali da je 24h-UNA bio značajno veći u grupi sa srednjim sadržajem natrijuma plus SPL u poređenju sa niske natrijuma plus placebo (P=0.024) i niske natrijuma plus SPL grupa (P=0.007). Dodatna tabela S2 pokazuje da nije bilo razlika u Una/Cr između tri grupe na početku (P=0.303), ali da je UNA/Cr bio značajno veći u grupi sa srednjim natrijumom plus SPL u poređenju sa grupa sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo (P=0.011) i grupa sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL (P=0.006).

Kliknite ovdje za kupovinuCistanche suplementi

2. Efikasnost

Nakon 12 sedmica intervencije, kao primarna krajnja tačka (ITT set), 24-h protein u urinu se smanjio sa 0.37 (0.23, 0.7{{ 8}}) do {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo (P{ {15}}.004). Protein 24-h u urinu je smanjen sa 0.44 (0.33, 0.71) na 0.29 (0. 17, 0.50) u grupi srednje natrijum plus SPL (P=0.020). Protein 24-h u urinu smanjen je sa 0,35 (0,26, 0,73) na 0,31 (0,22, 0,60) u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL (P=0, 013). Nije bilo značajnih razlika između tri grupe u promjenama količine proteina 24-h u urinu nakon intervencije u odnosu na vrijednosti prije tretmana (P=0.760), kao što je prikazano u Tabeli 2.

U grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo, omjer 24-h proteina u urinu i kreatina je smanjen sa 30,54 (18,83, 77,38) na 25,40 (14,12, 50,71) (P=0,012). U međuvremenu, omjer 24-h proteina u urinu i kreatina je smanjen sa 54.00 (28,77, 81,30) na 24,72 (18,49, 44,10), te sa 33,12 (25,90, 58,68, 52,68) na 1 62,39) u grupama sa srednjim natrijumom plus SPL (P=0.011) i sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL (P=0.026), respektivno. Što se tiče promjena prije i nakon intervencije, nije bilo razlika između tri grupe (P=0.118). Sekundarna krajnja tačka eGFR takođe nije pokazala značajne razlike između tri grupe. Osim toga, rezultati 24-h proteina u urinu korištenjem analize PP skupa bili su slični ITT skupu (PP set; Tabela 3).

3. Sigurnosni i drugi indeksi

During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Međutim, tri pacijenta (jedan pacijent sa stadijumom 2 CKD i dva pacijenta sa stadijumom 3a CKD, respektivno) sa povišenim nivoima kalijuma u krvi uočena su u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus SPL. Opseg povećanja kalija u krvi bio je 5,18–5,24 mmol/L. Izveštaji o ishrani su otkrili da su ova tri pacijenta jela hranu bogatu kalijumom. Kalij u krvi im se smanjio na 4,46–4,87 mmol/L nakon što su im pružene smjernice o ishrani bez potrebe za bilo kakvim prilagođavanjem lijekova.

Nije uočena ginekomastija ili seksualna disfunkcija kod pacijenata u grupi sa srednjim natrijumom plus SPL i nisko natrijum plus SPL grupi. Ni kod jednog pacijenta nisu uočene značajne abnormalne promjene u rutini krvi, funkciji jetre, EKG parametrima i drugim rutinskim pokazateljima sigurnosti. Osim toga, tokom studije nije uočena progresivna bubrežna disfunkcija (eGFR se smanjio za 30 posto) ili smrt od svih uzroka.

Herba Cistanche

Tokom perioda intervencije, nutritivni, metabolički i inflamatorni markeri, kao i krvni pritisak, bili su stabilni u sve tri grupe. Nivoi ALB-a u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo smanjeni su nakon 12 sedmica intervencije, ali su svi pali u normalnom rasponu. Nivoi TC i LDL-C u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo su se značajno smanjili (oba p=0.001), dok je nivo LDL-C u grupi sa niskim sadržajem natrijuma plus placebo nakon intervencije bio značajno niži od ostalih dvije grupe (obje str< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).

Diskusija

Ključna zapažanja ove studije su sljedeća. Prvo, nema dalje koristi od dodavanja SPL kod pacijenata na dijeti sa niskim sadržajem natrijuma (30 g/d soli). Drugo, male doze SPL mogu biti od koristi pacijentima sa lošim ograničenjem natrija.

Pod uslovom osnovnog tretmana, omjeri proteina u urinu i kreatina {{0}}h su značajno smanjeni u sve tri grupe ITT ili PP postavljene nakon 12 sedmica intervencije, ali nije bilo značajnih razlika između tri grupe (P > 0,05). Ovi rezultati sugeriraju da kontrola natrijuma i/ili SPL mogu imati zaštitne efekte na bubrege kod pacijenata sa stadijumom 1-3 CKD.

Nekoliko kliničkih studija je procijenilo odnos između unosa soli i primjene MRA, a pregled literature nije otkrio nikakve povezane randomizirane kontrolirane studije. Nedavno je sprovedena post hoc analiza efikasnosti MRA stratifikovane urinom natrijuma u kombinaciji eplerenon u odnosu na konvencionalne lekove za snižavanje krvnog pritiska u ispitivanju efekta antialbuminurijske terapije (EVALUATE) urinarnog sistema [35]. U ovoj studiji populacija je uključivala pacijente sa CKD i hipertenzijom, ali bez dijabetesa, a osnovni tretman je bio ACEI i/ili ARB. Rezultati su pokazali da su pacijenti liječeni eplerenonom u tertilu s najvećim izlučivanjem natrijuma pokazali značajno veće smanjenje omjera albumina u urinu prema kreatininu (UACR) u poređenju sa placebo subjektima u istom tertilu (-22,5 posto naspram plus 21,8 posto, p{{6 }}.02). Iako ovaj disparitet nije uočen ni u najnižem tertilu (−10,2 posto naspram -0,84 posto, p=0,65) ni u srednjem tertilu (−19,5 posto naspram plus 9,5 posto, p=0.22). Ovi autori su zaključili da je terapeutski efekat MRA povezan sa unosom soli. Kod pacijenata sa visokim sadržajem natrijuma u urinu, antiproteinurički efekat MRA bio je značajniji od placeba, dok kod pacijenata sa niskim sadržajem natrijuma u urinu, antiproteinurički efekat nije bio značajno drugačiji [35]. Ovaj zaključak je potvrdio naše nalaze. Mogući mehanizam je sljedeći. Opterećenje soli može poboljšati put aktivacije bubrežne MR aktiviranjem Rac1 bez povećanja cirkulirajućeg aldosterona, uzrokujući hipertenziju i oštećenje bubrega; u međuvremenu, MRA blokira ovaj put, inhibira oštećenje bubrega povezanog s visokim unosom soli, prevladava otpornost uzrokovanu soli na rutinski tretman blokadom RAS-a i igra ulogu zaštite bubrega [36]. Slični rezultati su pronađeni i kod pacijenata sa refraktornom hipertenzijom. Što je veći nivo unosa soli, to je veći odgovor krvnog pritiska na SPL tretman, što sugeriše da MRA može da antagonizuje povećanje krvnog pritiska uzrokovano visokim unosom soli [37].

Cistanche pilule

Kao jednostavan i isplativ tretman, restrikcija soli u ishrani odgađa napredovanje CKD. Međutim, pacijenti sa CKD-om pokazuju loše pridržavanje dijete s malo soli u svakodnevnom životu. Podaci su pokazali da se prosječna 24-časovna ekskrecija natrijuma u urinu kod pacijenata sa CKD kreće između 144 i 200 mmol/d [3, 38–41]. Izazov je postići ograničenje soli čak iu kliničkim ispitivanjima. Prosječna dnevna konzumacija soli je 9-13 g/d u prijavljenim kliničkim studijama HBB-a do sada [42]. Dodavanje SPL u režim liječenja može biti potencijalna nova strategija kod pacijenata sa CKD koji ne mogu postići idealan cilj ograničenja soli.

Hiperkalijemija je glavna nuspojava kod pacijenata koji uzimaju MRA, posebno u kombinaciji sa ACEI i/ili ARB-om. Prethodne studije su pokazale da je rizik od hiperkalemije nakon tretmana MRA u kombinaciji sa ACEI i/ili ARB povišen u poređenju sa samim ACEI i/ili ARB [22, 23, 43–46]. Epstein et al. pažljivo procijenjena incidenca hiperkalijemije kod 268 pacijenata, a nivoi kalija u krvi nisu pokazali značajnu promjenu u MRA u kombinaciji s ACEI u poređenju sa samo ACEI [47]. Tokom 12-nedeljnog perioda intervencije u ovoj studiji, nije bilo hiperkalijemije u grupama sa srednjim nivoom natrijuma plus SPL i niskim natrijumom plus SPL grupama. Čak i kod pacijenata sa ESRD, prethodna istraživanja su sugerisala da je lečenje bezbedno pod uslovom da je indikacija leka tačna i da se primenjuju strogi parametri praćenja [48].

Ginekomastija koja je rezultat kombinacije aldosterona s androgenim i progesteronskim receptorima često se navodi kao nuspojava SPL, čime se ograničava njegova klinička korisnost. U studiji RALES, incidencija ginekomastije kod pacijenata liječenih SPL bila je 9 posto u odnosu na 1 posto u placebo grupi [49]. Upotreba selektivnog MRA EPL-a mogla bi smanjiti ove rizike i druge nuspojave [50]. Osim toga, furanon, nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnih receptora, smanjio je rizik od progresije CKD i kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa CKD i dijabetesom tipa 2 u poređenju s placebom u ispitivanju FIDELIO-DKD; u međuvremenu, ukupne stope neželjenih događaja bile su slične u obje grupe [51]. U ovoj studiji, neselektivni MRA SPL je davan u dozi od 20 mg/dan, i nisu pronađeni značajni neželjeni događaji u grupama sa srednjim natrijumom plus SPL i niskim natrijumom plus SPL tokom studije.

Nekoliko ograničenja u ovom kliničkom ispitivanju navedeno je u nastavku. Prvo, iako je ovo bila prospektivna, randomizirana kontrolirana studija (davanje lijekova je vršeno na slijepi način), unos soli nije mogao biti zaslijepljen. Drugo, na osnovu etičkih principa, grupa sa visokim sadržajem soli (oralna sol tableta) nije ustanovljena u ovoj studiji zbog dokazanog oštećenja bubrega povezanog sa visokim sadržajem soli. Treće, male doze ARB-a su davane većini pacijenata, a nezavisan efekat samo restrikcije soli ili restrikcije soli u kombinaciji sa MRA nije se mogao objasniti. Četvrto, ovo je bila pilot studija u jednom centru, s relativno malom veličinom uzorka, relativno normalnom funkcijom bubrega i kratkim praćenjem, što je ograničilo procjenu efikasnosti i dugoročnog sigurnosnog profila. Peto, dugoročni podaci za različite krajnje tačke nisu dobijeni. Na osnovu ovih ograničenja, potrebna su veća multicentrična klinička ispitivanja s dužim praćenjem kako bi se dalje procijenili efekti i sigurnost ograničenja natrija i MRA.

Cistancheovi efekti

Zaključak

U uslovima niskog unosa natrijuma, ARB u kombinaciji sa SPL nema dodatnih prednosti u snižavanju proteina u urinu u poređenju sa samim ARB-om. Nije potrebno dodavati SPL za pacijente sa zadovoljavajućim ograničenjem natrija, čime se izbjegavaju neželjeni događaji SPL. Kod pacijenata sa lošim ograničenjem natrijuma, suplementacija niskim dozama SPL može pokazati terapeutsku korist u smanjenju 24-h proteina u urinu. Kombinacija kratkotrajne niske doze SPL i ARB je sigurna kod pacijenata sa stadijumom 1-3a CKD, ali kalij u krvi se mora pažljivo pratiti.

Učinak ekstrakta Cistanchea na pacijente s kroničnom bolešću bubrega

Ekstrakt cistanchea je tradicionalni kineski biljni lijek koji je privukao pažnju zbog svojih potencijalnih terapijskih prednosti kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD). CKD je progresivno stanje koje karakterizira pad funkcije bubrega, što može dovesti do komplikacija kao što su kardiovaskularne bolesti i zatajenje bubrega u završnoj fazi. Ekstrakt Cistanche sadrži različite aktivne sastojke kao što su feniletanoidni glikozidi, polisaharidi, iridoidi i ehinakozidi, za koje je utvrđeno da posjeduju protuupalna, antioksidativna i antiapoptotička svojstva.

Istraživanja su pokazala da ekstrakt Cistanchea može pomoći u poboljšanju bubrežne funkcije i smanjenju ozbiljnosti oštećenja bubrega, vjerojatno promicanjem regeneracije tkiva i sprječavanjem apoptoze stanica. U životinjskim modelima CKD, tretman ekstraktom Cistanche doveo je do značajnog smanjenja serumskog kreatinina i nivoa azota ureje u krvi uz povećanje GFR i težine bubrežnog tkiva.

Nadalje, sugerira se da ekstrakt Cistanchea posjeduje zaštitni učinak protiv akutnog oštećenja bubrega i sprječava stvaranje bubrežnih kristala kalcijum oksalata, koji se često primjećuju kod pacijenata sa nefrolitijazom (bubrežnim kamencima).

Iako još uvijek postoji potreba za daljnjim istraživanjem o sigurnosti i djelotvornosti ekstrakta Cistanche u liječenju CKD-a, ovi nalazi sugeriraju da bi to mogla biti obećavajuća komplementarna terapija zajedno s drugim konvencionalnim tretmanima kao što su modifikacije u ishrani i lijekovi. Kao i uvijek, bitno je razgovarati sa zdravstvenim radnikom prije nego što dodate bilo koji novi dodatak vašem režimu.

Reference

35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K, et al. Blokada mineralokortikoidnih receptora potiskuje albuminuriju rezistentnu na ACEI/ARB kod nedijabetičke hipertenzije: podanaliza evaluacije studije. Hypertens Res. 2019;42:514–21.

36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Mineralokortikoidni receptor kao terapeutska meta kod hronične bolesti bubrega i hipertenzije. Hypertens Res. 2017;40:221–5.

37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. Izlučivanje natrijuma u urinu predviđa odgovor krvnog tlaka na spironolakton kod pacijenata s rezistentnom hipertenzijom neovisno o statusu aldosterona. J Hypertens. 2016;34:1005–10.

38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C, et al. Globalni pristup kardiovaskularnom riziku kod kronične bolesti bubrega: stvarnost i mogućnosti za intervenciju. Kidney Int. 2006;69:538–45.

39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Grupa MS. MASTERPLAN: studija uloge medicinskih sestara u multifaktorskoj intervenciji za smanjenje kardiovaskularnog rizika kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. J Nephrol. 2008;21:261–7.

40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M, et al. Dnevni unos natrijuma kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom bolešću tokom praćenja nefrološke klinike: opservaciona studija sa 24-satnim merenjem natrijuma u urinu. Nephron Clin Pract. 2011;118:c361–6.

41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Upotreba srednjih koncentracija natrijuma u urinu za procjenu dnevnog unosa natrijuma kod pacijenata s kroničnom bolešću bubrega. Ishrana. 2012;28:256–61.

42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Prednosti ograničenja natrijuma u ishrani u liječenju hronične bolesti bubrega. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:531–8.

43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija o efektu antagonista aldosteronskih receptora spironolaktona kod pacijenata koji imaju perzistentnu proteinuriju i koji su na dugotrajnoj terapiji inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, sa ili bez blokatora receptora angiotenzina II. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256–62.

44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, et al. Spironolakton u dijabetičkoj nefropatiji tipa 2: Učinci na proteinuriju, krvni tlak i funkciju bubrega. J Hypertens. 2006;24:2285–92.

45. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Povoljni efekti dodavanja spironolaktona preporučenom antihipertenzivnom liječenju kod dijabetičke nefropatije: randomizirana, dvostruko maskirana, unakrsna studija. Diabetes Care. 2005;28:2106–12.

46. ​​Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L, et al. Povoljan uticaj spironolaktona u dijabetičkoj nefropatiji. Kidney Int. 2005;68:2829–36.

47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, et al. Selektivna blokada aldosterona eplerenonom smanjuje albuminuriju kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940–51.

48. Lyubarova R, Gosmanova EO. Blokada mineralokortikoidnih receptora u završnoj fazi bubrežne bolesti. Curr Hypertens Rep. 2017;19:40.

49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. Utjecaj spironolaktona na morbiditet i mortalitet pacijenata sa teškim zatajenjem srca. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709–17.

50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenon, selektivni blokator aldosterona, u bolesnika s disfunkcijom lijeve komore nakon infarkta miokarda. N Engl J Med. 2003;348:1309–21.

51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Utjecaj finerenona na ishode kronične bubrežne bolesti kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. 2020;383:2219–29.

Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, ​​Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen i Yongjun Wang