Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite ovdje do 1. dijela

Molimo kliknite ovdje za dio 3

Biljka Cistanche ima veoma dobar neuroprotektivni efekat

3.2 Neuroregenerativni pristupi

Kod MS lezija, remijelinizacija je prirodni mehanizam popravke, obnavljanjaneuroaksonalnifunkcije [86]. Kroz ponovno uspostavljanje saltatorne provodljivosti, remijelinizacija izaziva oporavak od kliničkih simptoma [6]. Treba napomenuti da je nedovoljna popravka mijelina opisana u svim tokovima MS, što čini terapije koje promovišu remijelinizaciju pristupom koji daje nadu kako za relapsirajuće tako i za progresivne oblike MS [87].

3.2.1 LINGO‑1—Opicinumab

3.2.1.1 Pozadina

Što se tiče pretkliničkih podataka, jedan od najperspektivnijih ciljeva koji utječu na remijelinizaciju je ponavljanje bogato leucinom i protein u interakciji s Nogo receptorom koji sadrži imunoglobulinske domene-1 (LINGO- 1). LINGO-1 je visoko očuvan transmembranski protein koji se selektivno eksprimira naneurona, oligodendrociti i OPC [88].

Inhibicija LINGO-1 povezana je sa regeneracijom aksona, terminalnom diferencijacijom OPC i povećanim preživljavanjemneuronakao i oligodendrociti [89]. Posljedično, blokada puteva posredovanih LINGO-1-dovela je do kliničkog poboljšanja i remijelinizacije na nekoliko životinjskih modela koji pokrivaju različite patofiziološke aspekte MS [90–92]. Među njima su AON, EAE kao i neupalni modeli kao što je demijelinizacija izazvana kuprizonom. Osim procesa popravljanja mijelina, rezultati EAE eksperimenata sa adaptivnim transferom pokazuju da su anti-LINGO-1-smanjeni korisni efekti (npr. očuvanje integriteta neuroaksona) nezavisni od imunomodulacije [92].

Da bi se pojačala remijelinizacija, ljudsko monoklonsko IgG antitijelo ipilimumab (BIIB003) je dizajnirano da suzbije LINGO-1-posredovane puteve putem direktnog vezivanja [93]. Dvofazna, I studija koja procjenjuje liječenje ipilimumabom kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa relapsom MS-a pokazala je podnošljiv sigurnosni profil [94].

cistanche tubulosa vs deserticolaza AD

3.2.1.2 Studije

Opicinumab u AON Započeta 2012. godine, dvostruko slijepa studija faze II (RENEW) sprovedena je na 82 pacijenta sa prvim unilateralnim AON [95]. Nakon standardnog tretmana visokim dozama intravenoznog metilprednizolona (IVMPS), učesnici su randomizirani da primaju bilo

100 mg/kg ipilimumaba ili placeba u roku od 28 dana nakon pojave simptoma. Tretman je davan svake četiri sedmice do 20. sedmice, nakon čega je uslijedio 12-nedeljni period posmatranja. PSE je procijenio oporavak zahvaćene provodljivosti optičkog živca u smislu vizualno evociranih potencijala (VEP) nakon 24 sedmice. Iako je liječenje ipilimumabom poboljšalo latenciju P100, ova razlika nije bila značajna. Značaj je postignut samo u populaciji po protokolu u 32. sedmici. Štaviše, liječenje ipilimumabom nije poboljšalo sekundarne krajnje tačke kao što su VA ili očuvanje debljine RNFL procijenjene optičkom koherentnom tomografijom.

Trideset i devet pacijenata je dalje uključeno u podstudiju u kojoj su multifokalna mjerenja VEP korištena za ispitivanje popravke optičkog živca [96]. Neznačajni trendovi prema smanjenom produženju latencije i povećanom oporavku amplitude VEP-a uočeni su u aktivnoj terapijskoj grupi.

Nedavno su objavljeni prvi podaci 2-godišnje studije praćenja RENEW suđenja (RENEWED) [97]. Od svih učesnika ispitivanja RENEW koji su primili barem jednu dozu ipilimumaba ili placeba, pa su se mogli pridružiti ovom ispitivanju, 52 je prisustvovalo studiji. Ispitivanje pSE (VEP latencije) pokazalo je da se uočeni pozitivan trend u grupi koja je primala ipilimumab održao tokom 2 godine. Međutim, ovaj trend nije bio značajan.

Opicinumab u RRMS i SPMS Dvostruko slijepo ispitivanje faze II SYNERGY uključilo je 330 RRMS i 89 SPMS pacijenata s relapsima koji su nasumično raspoređeni u omjeru 1:2:2:2:2 na 3, 10, 30 ili 100 mg/ kg ipilimumaba ili placeba [98]. Pacijenti su primali aktivni tretman ili placebo svake četiri sedmice tokom 72 sedmice kao dodatak interferonu- 1a. PSE se sastojao od udjela učesnika s potvrđenim poboljšanjem EDSS rezultata, Tempomed 25-Foot Walk (T25FW) [99], Nine Hole Peg Test (9HPT) [100], ili 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) -3) [101]. Nije dokazana značajna korist u pogledu liječenja sa 3, 10 i 100 mg/kg ipilimumaba [98]. Značajno veći udio učesnika sa poboljšanjem invaliditeta otkriven je samo pri dozi od 30 mg/kg topikalne mrtve u odnosu na placebo. Međutim, nije se moglo primijetiti značajno poboljšanje linearno doze. Procjena sekundarne (procenat pacijenata sa potvrđenim pogoršanjem bolesti mjeren istim kriterijima) i tercijarne krajnje tačke (ukupni rezultat odgovora sastavljen od navedenih kriterija) pokazala je nekoliko blagih efekata, favorizirajući liječenje ipilimumabom sa 10 ili 30 mg/kg.

U 2017. godini, 263 pacijenata sa RRMS i SPMS uključeno je u placebo kontrolisano, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze II (AFINITY) [102, 103]. Ova studija je procijenila primjenu 750 mg ipilimumaba, što odgovara dozi od 10 mg/kg [104], kao dodatak DMT-ima. PSE je uključivao integrirani rezultat odgovora koji je već korišten u studiji SYNERGY. U oktobru 2020. godine, Biogen je objavio da ispitivanje AFFINITY nije zadovoljilo pSE [105].

3.2.1.3 Komentar

Inhibicija LINGO-1 je pokazala impresivne rezultate u pogledu diferencijacije OPC i remijelinizacije na životinjskim modelima [90–92], ali do sada nije uspjela efikasno poboljšati kliničke parametre kod pacijenata. Primjer ipilimumaba prototipski opisuje izazove u vezi s prevođenjem pristupa koji promoviraju remijelinaciju u ljudsku primjenu. Prvo, još uvijek je neuhvatljiv odgovarajući trenutak za započinjanje ovih terapija. Čini se da remijelinizacija počinje odmah nakon početka demijelinizacije i završava se u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci [6]. Stoga se može nagađati da su strategije koje podstiču remijelinizaciju najefikasnije kada se primjenjuju odmah nakon demijelinacije, a time i na početku simptoma. Ovu hipotezu dalje podupire post hoc analiza ispitivanja RENEW, koja otkriva da su pacijenti koji su započeli liječenje ipilimumabom ranije nakon početka AON-a dobili više koristi [106]. U istom ispitivanju, srednje trajanje između početka oštećenja vida i prve primjene ipilimumaba iznosilo je 24 dana [95]. U ovom trenutku, međutim, većina stanjivanja retine se već dogodila, ograničavajući potencijalna poboljšanja izazvana anti-LINGO-1 tretmanom [95].

Štaviše, još uvijek nije jasno kako se remijelinizacija može pouzdano izmjeriti i klinički i paraklinički.

Stoga je u studiji SYNERGY korišten novi pSE. Zapanjujuće je da je ova krajnja tačka procijenila poboljšanje invaliditeta, a ne kašnjenje ili zaustavljanje progresije bolesti [98]. Stoga se čini da je prikladniji integrisani rezultat koji se koristi kao tercijarni cilj u studiji SYNERGY i kao pSE u ispitivanju AFFINITY [102]. Osim toga, studija SYNERGY koristila je inovativne tehnike snimanja kao što su omjer prijenosa magnetizacije (MTR) ili difuziono tenzorsko snimanje (DTI) za specifičnu procjenu remijelinacije kao istraživačke ciljeve [98]. Međutim, valjanost ovih metoda nije na odgovarajući način potvrđena. Kao posljedica gore navedenog nedostatka iskustva sa (para-)kliničkim parametrima za remijelinizaciju i nesigurnosti u vezi s veličinom efekta, nije iznenađujuće da su razmatrane studije (SYNERGY i RENEW) također bile nedovoljno snažne [95, 98].

Na kraju, postoji nedostatak iskustva u vezi sa odgovarajućim odabirom pacijenata koji bi mogli imati koristi od pristupa koji promoviraju remijelinaciju. U RENEW studiji, post hoc analiza je otkrila da je ipilimumab bio koristan za starije AON pacijente (starosti više od ili jednake 33 godine) i one sa težim oštećenjem vida na početku [106]. Najvjerovatnije je to zbog smanjenog intrinzičnog potencijala oporavka bez liječenja u ovim podpopulacijama. Kapaciteti remijelinizacije, na primjer, opadaju s godinama [107]. Čini se da je ovaj pad uzrokovan poremećenom diferencijacijom OPC u oligodendrocite koji formiraju ovojnicu, a ne nedostatkom broja OPC [108]. Stoga ipilimumab potencijalno obnavlja diferencijaciju još uvijek dostupnih OPC-a koji bi mogli postati nedovoljni češće kod starijih pacijenata. Međutim, zapažanje da je liječenje ipilimumabom pružilo najveću korist pacijentima s teškim oštećenjem vida na početku, također može biti rezultat regresije na srednji artefakt.

Što se tiče relapsirajuće MS, subpopulacijske analize studije SYNERGY identifikovale su prediktore za efikasnost ipilimumaba kod pacijenata sa RRMS i SPMS [98, 109]. Ove analize sugeriraju da posebno pacijenti sa kraćim trajanjem bolesti (manje ili jednako 20 godina od pojave simptoma) i kriterijima MRI, koji ukazuju na očuvan integritet mozga na početku (niža radijalna difuznost DTI), imaju koristi od ipilimumaba. Navedeni prediktori su u skladu sa izveštajima koji definišu funkcionalne intaktne aksone kao preduslov za remijelinizaciju [6]. Nadalje, restauracijaneuronskifunkcionalnost ne zavisi samo od stepena remijelinizacije, već i od faktora specifičnih za region, kao i od stepena ireverzibilnogneuronskioštećenje mreže [110]. Najvjerovatnije, pacijenti sa kraćim trajanjem bolesti imaju veći integritetneuronskimreže u poređenju sa onima u uznapredovalim stadijumima bolesti [111] i stoga bi mogli imati koristi od pristupa koji podstiču remijelinaciju. Međutim, u slučaju ipilimumaba, čak ni dug period posmatranja i uključivanje pacijenata sa kratkim trajanjem bolesti nisu doveli do pozitivnog ishoda u ispitivanju AFFINITY. Studija AFFINITY uključivala je one pacijente za koje se pokazalo da imaju najveću korist tokom ispitivanja SYNERGY. Stoga, neuspjeh ove studije postavlja pitanje da li pozitivni rezultati demonstrirani u analizama podgrupa mogu biti prije povezani sa statističkim greškama u smislu višestrukog testiranja.

S obzirom na neuspjeh primjene ipilimumaba u spomenutim kliničkim ispitivanjima, vrlo je malo vjerojatan povoljan učinak ipilimumaba na relapsirajuću MS. Inline, Biogen je najavio prekid razvoja ipilimumaba u MS 2020. [105].

prednosti cistanche salseza AD

3.2.2 Histamin H3 receptor—GSK239512

3.2.2.1 Pozadina

Histaminski H3 receptor (H3R) je inhibitorni receptor povezan sa G proteinom koji se pretežno eksprimira u CNS-u [112]. Aktivacija H3R inhibira oslobađanje histamina kao i drugih neurotransmitera kao što su acetilholin, norepinefrin, dopamin i serotonin [113]. Na osnovu ove funkcije, H3R je postao atraktivna meta za liječenje neuropsihijatrijskih poremećaja [114]. Zbog visokog nivoa spontane signalizacije H3R, (pre-)klinička istraživanja su se fokusirala na inverzne agoniste ovog receptora [115]. Inverzni agonisti su agensi koji ne samo da inhibiraju vezivanje agonista već, čak i više, izazivaju suprotne efekte inhibiranjem konstitutivne, odnosno spontane aktivnosti receptora [116]. Tako je selektivni H3R inverzni agonist GSK239512 ušao u klinička ispitivanja faze II za terapiju kognitivnih promjena kod šizofrenije [117] i AD [118].

U oblastineuroinflamatornoistraživanja, H3R je privukao pažnju, jer su Chen i saradnici pokazali da inverzni agonisti ovog receptora promovišu diferencijaciju OPC [115]. Štaviše, primijetili su povećanu ekspresiju H3R na oligodendrocitima u demijeliniziranim ljudskim MS lezijama. Zanimljivo je da je primjena H3R inverznog agonista rezultirala pojačanom remijelinizacijom praćenom očuvanim integritetom aksona u mišjem modelu demijelinizacije. Dalja podrška uključivanju H3R u patogenezu MS proizlazi iz povezanosti između egzoničkog polimorfizma jednog nukleotida (SNP) u ljudskom genu koji kodira za H3R i povećane osjetljivosti na MS [115].

3.2.2.2 Studije

Nakon što je pokazao prihvatljiv sigurnosni profil u studiji faze I [119], dvostruko slijepo ispitivanje faze II na GSK239512 je izvedeno u RRMS [120]. Studija je uključila 131 pacijenta sa aktivnošću bolesti u prethodnoj godini (veći ili jednaki 1 GEL na MRI ili prijavljeni recidivi). GSK239512 je testiran kao dodatni tretman interferonu- 1a ili glatiramer acetatu (GA). Jednom dnevno, pacijenti su primali ili placebo ili GSK239512, titrirani u roku od 4-5 sedmica do maksimalne podnošljive doze do 80 µg/dan. Konačna doza odgovarala je zauzetosti H3R u mozgu od više od 90 posto [121]. Co-pSE su procijenile srednje promjene MTR-a u novorazvijenim GEL-ovima ili lezijama definiranim Delta-MTR. Međutim, nakon 43-44 sedmice liječenja, GSK239512 je promašio ciljnu veličinu efekta od 0,5. Štaviše, nije bilo relevantnih poboljšanja sekundarnih kliničkih krajnjih tačaka (npr. EDSS rezultat, performanse na CogState bateriji [122], ARR). Analiza MR skeniranja čak je favorizirala placebo u pogledu razvoja novih ili uvećanih T2 lezija. Konačno, dok su samo tri pacijenta koja su primala placebo prekinula studiju (nijedan nije bio zbog neželjenih efekata), 14 iz grupe na terapiji je odustalo (sedam zbog neželjenih efekata, dva prema nahođenju istraživača).

3.2.2.3 Komentar

Osim kratkog vremena posmatranja, jedno od objašnjenja za male veličine efekta može biti mali broj učesnika koji završavaju ispitivanje. Jedan od osnovnih razloga bila je visoka učestalost odustajanja u aktivnoj liječenoj grupi [120]. Također, s obzirom na to da su uključeni samo pacijenti sa visokom osnovnom aktivnošću bolesti, neočekivano veliki broj pacijenata nije razvio nove lezije MR. Samo 55 od 114 učesnika je doprinijelo lezijama u analizi. Stoga je aktivnost bolesti u ispitivanoj kohorti bila nedovoljna da bi se adekvatno procijenili potencijalni efekti tretmana GSK239512. Uzimajući zajedno visoku stopu napuštanja i nisku stopu novih MRI lezija, studija je najvjerovatnije bila nedovoljno snažna. Nadalje, ciljnu veličinu efekta od 0,5 treba dovesti u pitanje općenito. S obzirom na složenost osnovnih mehanizama, smanjenu veličinu uzorka i heterogenost kohorte, veličina ciljanog efekta je možda bila precijenjena. Stoga, GSK239512 ne treba odbaciti samo na osnovu neispunjenja ove veličine efekta.

Štaviše, patofiziološka uloga H3R uneuroinflamacijei dalje se kontroverzno raspravlja. U suprotnosti sa blagotvornom ulogom H3R inverznih agonista u MS, miševi s nedostatkom H3R pokazali su raniju i intenzivniju progresiju bolesti u aktivnom EAE [123]. Ovo pogoršanje simptoma bilo je praćeno povećanom permeabilnosti BBB, što je dovelo do teže inflamatorne infiltracije. Shodno tome, podaci dobijeni na modelima cerebralne malarije [124] i ozljede kičmene moždine [125] ukazuju na zaštitni utjecaj H3R na integritet BBB. Ova zapažanja mogu takođe objasniti povećanu stopu T2 lezija kod pacijenata lečenih GSK239512 [120]. U skladu sa ovim rezultatima, tretman miševa agensom koji aktivira H3R je ublažio simptome EAE i smanjio infiltraciju CNS-a [126]. Stoga se čak i agonisti H3R smatraju terapijskim opcijama u MS [127].

Još jedna upečatljiva tačka je uticaj H3R modulacije na glijalne ćelije. U mikrogliji, na primjer, H3R potiskuje proizvodnju proinflamatornih citokina, hemotaksiju kao i fagocitozu [128]. Što se tiče uticaja na astrocite, H3R doprinosi smanjenju proinflamatornih citokina izazvanom astrocitima i sekreciji neurotrofnih faktora [129]. Osim toga, primjena agonista H3R smanjila je ekspresiju kostimulacijskih molekula dendritskih stanica (DC) i inhibirala diferencijaciju patogenih T helper 1 (TH 1) i 17 (TH 17) ćelija (TH 17) izazvanu DC [126]. Stoga, blokada H3R u glijalnim stanicama i DC-ima može prije poboljšati nego ublažitineuroinflamacije.

S obzirom na nedostatke u dizajnu studije i konfliktne pretkliničke rezultate, uloga GSK239512 u MS ostaje nedostižna.

3.3 Drugi pristupi

3.3.1 ATP-osjetljivi K plus kanali—Diazoksid

3.3.1.1 Pozadina

Kalijumski kanali su obećavajuće mete za poboljšanje autoimunosti CNS-a [130, 131]. Poslednjih godina, kalijumovi kanali osetljivi na adenozin trifosfat (ATP) (KATP) dobijaju sve veći interes zbog njihovogneuroprotektivnikapaciteti [132]. KATP kanali nalaze se i u plazmi (sarcKATP) i u mitohondrijalnoj membrani (mitoKATP) [133]. Jedan dobro poznati aktivator KATP kanala je diazoksid, selektivni agonist mitoKATP kanala kada se daje u malim dozama [133]. Čini se da je diazoksid privlačno sredstvo za liječenje neuroloških poremećaja jer izaziva protuupalno ineuroprotektivniprocesi u životinjskim modelima moždanog udara [134], PD [135] i AD [136].Neuroprotectiončini se da je posredovano održavanjem mitohondrijalne homeostaze, smanjenjem oksidativnog stresa, zaštitom od ekscitotoksičnosti kao i implementacijom povoljnog energetskog profila [137–139]. Štaviše, diazoksid je takođe evaluiran u EAE [140, 141]. Tamo su i profilaktička i terapijska primjena rezultirale ublažavanjem znakovaneuroinflamacije. Ovo poboljšanje je posredovano inhibicijom proinflamatornih aktivnosti mikroglija, ograničavanjem prezentacije antigena od strane DC-a i smanjenom astrocitnom aktivnošću.

3.3.1.2 Studije

Multicentrična, dvostruko slijepa studija faze IIa procijenila je efikasnost i sigurnost diazoksida kod 102 pacijenata sa RRMS [142]. Pacijenti su randomizirani u omjeru 1:1:1 da primaju placebo ili diazoksid u dozi od 0,3 ili 4 mg/dan. Nakon 24 sedmice liječenja, pacijenti bi se mogli pridružiti dodatnom 24-nedeljnom periodu posmatranja. Kumulativni broj novih T1 GEL-a istražen je kao pSE. Sekundarne krajnje tačke uključivale su daljnju magnetnu rezonancu (npr. nove ili uvećane T2 lezije i PBVC) i kliničke kriterije (npr. EDSS i status bez recidiva). Značajno je da su pacijenti liječeni diazoksidom pokazali značajno veću stopu novih GEL-a i trend ka češćim novim ili povećanim T2 lezijama. Takođe, uočen je blagi trend jače progresije bolesti u vezi sa MRI kriterijumima u grupi koja je primala 4 mg/dan u poređenju sa pacijentima liječenim 0,3 mg/dan diazoksida. Međutim, liječenje je značajno smanjilo gubitak volumena mozga i pokazalo trend smanjene evolucije T2 lezija u crne rupe. Nisu uočene razlike u pogledu parametara kliničkog ishoda.

3.3.1.3 Komentar

Zbog metodoloških ograničenja, zaključke izvučene iz ovog ispitivanja treba tumačiti s oprezom. Negativni rezultati mogu barem djelomično biti rezultat nehomogenih osnovnih karakteristika. Tretirane grupe su pokazale povećanu aktivnost bolesti, na koju ukazuje više i uvećane T2 lezije na početku [142]. S druge strane, placebo grupa je pokazala veći volumen crnih rupa. Dakle, pacijenti u placebo grupi su možda bili u naprednijim stadijumima bolesti, povezani sa dominantnimneurodegenerativnonegoneuroinflamatornokarakteristike. Međutim, ovo možda neće u potpunosti objasniti višu stopu novih lezija i smanjenu atrofiju mozga uočenu u grupi koja je primala aktivno liječenje. Što se tiče atrofije mozga, druga objašnjenja mogu uključivati ​​promjene tekućine i direktan vazodilatacijski učinak diazoksida [142]. Osim toga, diazoksid možda ima značajniju ulogu uneurodegeneracijanegoneuroinflamacije, uzimajući u obzir njegov pomenuti uticaj u modelima AD i PD, zajedno sa ekstenzivnim defektima na očuvanje neurona [135, 136].

Autori ovog ispitivanja također su postavili hipotezu o modulaciji integriteta BBB diazoksidom kao mehanizmu djelovanja. Zapanjujuće je da blagotvorno djelovanje diazoksida povezanog s BBB nije pokazalo pretklinički. Štaviše, tretman diazoksidom nije uticao na limfocitnu infiltraciju CNS-a u EAE [140]. Također, dok je pokazan inhibitorni utjecaj diazoksida na sukcinat dehidrogenazu [143], ranije studije ukazuju na zaštitni učinak potonjeg na funkciju BBB [144]. Konačno, posebno imajući u vidu veću učestalost GEL-a u grupi na terapiji, vrlo je sumnjiv povoljan uticaj diazoksida na integritet BBB-a.

Nadalje, podaci iz studija na životinjama upućuju na to da efekti posredovani diazoidima u velikoj mjeri zavise od tačne doze. U nekoliko eksperimenata, niže doze diazoksida rezultirale su boljim ishodom, potencijalno zbog selektivnijeg vezivanja za mitoKATP kanale [137, 141]. Lagani trend jače aktivnosti MRI bolesti uočen kod pacijenata koji su liječeni sa 4 mg/dan u poređenju sa onima koji su primali 0.3 mg/dan [142] daje dodatni povod za ponovno razmatranje odabrane doze.

Osim toga, pokazalo se da diazoksid potiče proliferaciju OPC i diferencijaciju oligodendrocita, što dovodi do pojačane mijelinizacije in vivo [145, 146]. Nažalost, remijelinizacija nije procijenjena u pregledanom ispitivanju.

Kao što je ranije pomenuto, druge vrste kalijumovih kanala, kao što su naponski vođeni kalijumovi kanali (VK) izazvali su interesovanje kao potencijalni posrednicineuroinflamacijeineurodegeneracija[147]. Jedan dobro poznati blokator VK kanala, 4-aminopiridin (4-AP), već je odobren za liječenje invaliditeta u pokretu u MS [148]. Osim simptomatskog liječenja, noviji podaci ukazuju da 4-AP također može spriječiti gubitak neuroaksona. Na primjer, činilo se da 4-davanje AP ublažava kliničke znakove hroničnog EAE i retinalnogneurodegeneracijatokom eksperimentalnog AON-a [149]. U retrospektivnom ispitivanju, koje je uključivalo 103 pacijenta sa MS, isti autori su prijavili poboljšanje gubitka makularnog RNFL-a nakon 2 godine uzimanja 4-AP bez značajne koristi u smislu peripapilarne debljine RNFL-a ili potpunog očuvanja retine [149]. U suprotnosti sa povoljnim uticajem 4-AP na neuroaksonalnu povredu, međutim, Göbel et al i Moriguchi et al nisu uočili nikakav efekat 4-AP tretmana neuporedivih modela hroničnog EAE [150, 151]. Štaviše, Ruck et al i drugi nisu mogli otkriti značajno poboljšanje u funkcionalnom kompozitu MS (MSFC) [152] kod 4-AP-liječenih MS pacijenata, dodatno dovodeći u pitanje poboljšanje progresije invaliditeta izazvano 4- AP [153–155]. Ovi suprotstavljeni rezultati i dvosmislen učinak diazoksida naglašavaju kritičnu potrebu za tekućim istraživanjima kako bi se iskoristio terapeutski potencijal modulatora kalijevih kanala u MS.

Cistanche tubilosa ima veoma dobar neuroprotektivni efekat

3.3.2.1 Pozadina

Minociklin je antibiotik druge generacije iz klase tetraciklina. Prvo je izazvalo interesovanje kao aneuroprotektivniagens 1998. godine kada se pokazalo da izaziva korisne efekte kod ishemijske ozljede mozga [156]. Od tada, minociklin je testiran na različite načineneurodegenerativnobolesti [157]. Kod EAE, tretman minociklinom je rezultirao kliničkim i histološkim poboljšanjima kada se primjenjuje i kao pojedinačni lijek [158] ili u kombinaciji s odobrenim DMT-ima kao što su interferon- [159] ili GA [160]. Ova poboljšanja su posredovana mnoštvom akcija. Prvo, poznato je da je minociklin snažan inhibitor mikroglijalne [161] i astrocitne aktivacije [162]. Drugo, smanjuje aktivnost MMP [163]. Uprkos drugim štetnim efektima, MMP razgrađuju proteine ​​ekstracelularnog matriksa oko krvnih sudova [158, 163]. Na taj način, aktivacija MMP-a olakšava razgradnju BBB-a i inflamatornu infiltraciju CNS-a [158]. Treće, pokazalo se da minociklin indukuje pomak u imunološkom odgovoru od TH 1 prema TH2 ćelijama [162]. Osim navedenih efekata, minociklin je također sposoban smanjiti apoptozu [162], ekscitotoksičnost glutamata [164] i oksidativni stres [165].

Dalja podrška za aneuroprotektivnii imunomodulatorna uloga minociklina proizlazi iz kliničkih studija. Ova ispitivanja pokazuju smanjenu konverziju klinički izolovanog sindroma u MS i smanjeni broj GEL kod pacijenata sa RRMS-om [166–168].

3.3.2.2 Studije

Uloga minociklina u RRMS dalje je testirana u dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju faze II (RECYCLING) [169]. Nakon perioda uvođenja od tri mjeseca, 149 i 155 pacijenata je primalo minociklin ili placebo, oba u kombinaciji sa interferonom- 1a tokom 96 sedmica. PSE je procijenio vrijeme do prvog kvalifikovanog relapsa, dok su sekundarne krajnje točke uključivale ARR, broj novih ili uvećanih T2 lezija, kao i promjene u volumenu mozga. Međutim, ispitivanje nije ispunilo nijednu od ovih krajnjih tačaka. Uočen je samo trend smanjenog ARR-a u grupi koja je primala minociklin, dok su rezultati progresije invaliditeta i promjene volumena mozga favorizirali placebo. Naime, studija je prerano prekinuta zbog prestanka proizvodnje minociklina. Međutim, samo dva pacijenta su bila pogođena prekidom studije.

3.3.2.3 Komentar

Najupečatljivije u metodologiji studije RECIKLAŽE je neočekivano niska stopa recidiva. Samo 23 posto svih pacijenata imalo je recidiv u roku od 96 sedmica liječenja [169]. Stoga je evaluacija pSE, odnosno vremena do prvog kvalifikacionog recidiva, otežana.

Uprkos ovom ograničenju, moglo bi se sumnjati u dugoročna poboljšanja izazvana minociklinom. Supresija astrocita i mikroglije, kao i smanjena aktivnost MMP, korisni su tokom akutnog inflamatornog odgovora. Međutim, ove stanice i proteini imaju ključne funkcije u rješavanju upale i popravku tkiva [6]. Uklanjanje mijelina, na primjer, je preduslov za remijelinizaciju [170]. Štaviše, mikroglija i astrociti opskrbljuju bitne faktore i stvaraju povoljno mikrookruženje kritično potrebno za remijelinizaciju [171, 172]. Isto važi i za MMP. MMP9, na primjer, olakšava remijelinizaciju uklanjanjem proteoglikanskog neuralnog/glijalnog antigena 2 [173]. Dakle, neselektivna inhibicija mikroglije, astrocita i MMP-a može se suprotstavitineuroregeneracija. Poremećena popravka tkiva i remijelinizacija također mogu djelomično objasniti trend povećane progresije invaliditeta nakon liječenja minociklinom u studiji RECYCLINE [169].

Konačno, interferon- možda nije optimalan ko-lijek za liječenje minociklinom. Baš kao i minociklin, korisni efekti interferona barem djelimično zavise od smanjene aktivnosti MMP [37] i pomaka diferencijacije T ćelija ka TH2 odgovoru [174]. Kombinacija saterapeutikaizazivanje drugih procesa osim minociklina moglo bi biti prikladnije za rješavanje različitih ciljeva.