Kako melatonin može imati neuroprotektivnu ulogu u mitohondrijama?

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 i James L. Kennedy1,2,3

Abstract

Melatoninje drevna molekula koja je vidljiva u visokim koncentracijama u različitim tkivima u cijelom tijelu. Može se razdvojiti u dva bazena; od kojih se jedan sintetizira u epifizi i može se naći u krvi, a drugi u raznim tkivima i prisutan je u tim tkivima. Nivo melatonina u epifizi pokazuje cirkadijalni ritam, dok melatonin u tkivu ne pokazuje. Već decenijama, melatonin je uključen u promicanje i održavanje sna. U novije vrijeme, dokazi pokazuju da također igra važnu ulogu u neuroprotekciji. Na početku našeg pregleda će se sažeti ova literatura. Kao amfifilni, pleiotropni indoleamin, melatonin ima i direktna dejstva i efekte posredovane receptorima. Na primjer, melatonin ima utvrđene efekte kao antioksidans i hvatač slobodnih radikala i in vitro i na životinjskim modelima. Ovo je takođe evidentno u istaknutoj ulozi melatonina u mitohondrijima, što je recenzirano u sledećem odeljku. Melatonin se sintetiše, preuzima i koncentriše u mitohondrijima, elektrani ćelije. Mitohondrije su također glavni izvor reaktivnih vrsta kisika kao nusproizvoda mitohondrijalnog oksidativnog metabolizma. Završni dio našeg pregleda rezimira potencijalnu ulogu melatonina u starenju i psihijatrijskim poremećajima. Nivoi melatonina u epifizi i tkivu opadaju s godinama. Pinealni melatonin opada kod osoba koje pate od psihijatrijskih poremećaja. Sposobnost melatonina da djeluje kao neuroprotektant otvara nove puteve istraživanja molekule jer može biti potencijalni tretman za slučajeve neurodegenerativne bolesti.

cistanche tubolosa zdravstvene prednosti

Uvod

Melatoninje pleiotropni indoleamin koji je amfifilan tako da može lako prijeći iz krvi ili cerebralne spinalne tekućine (CSF) u tkiva i stanice, kao i kroz krvno-moždanu barijeru.

Već godinama kružimelatoninje dobro poznato da promoviše san, održava san, resetuje cirkadijalni sat i pokreće cirkadijalne ritmove slobodnog trčanja1–7. Kako god,melatonini sada je poznato da njegovi derivati ​​imaju veoma moćne efekte kao hvatači slobodnih radikala i antioksidansi8. Melatonin je vrlo široko prisutan u tijelu.

Dopisivanje: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Odjel za istraživanje molekularnog mozga, Institut za istraživanje mentalnog zdravlja porodice Campbell, Centar za ovisnost i mentalno zdravlje, Toronto, ON, Kanada

2Institut medicinskih nauka, Univerzitet u Torontu, Toronto, ON, Kanada Potpuna lista informacija o autoru dostupna je na kraju članka tkiva i u gotovo svim njima sintetiziraju enzimi arilalkilamin N-acetiltransferaza (AANAT) i acetilserotonin O-metiltransferaza (ASMT) su pronađeni9. Budući da su mitohondriji snaga tijela, sintetizirajući ATP putem oksidativne fosforilacije, prisustvomelatoninje tražena i pronađena u organeli10. U stvari, mitohondrije iz oocita majke glodavaca mogu sintetiziratimelatoniniz serotonina, što je u skladu sa činjenicom da su mitohondriji majčinski izvedeni11,12. Stoga, ovaj moćni antioksidans ima značajno zaštitno prisustvo u glavnom izvoru slobodnih radikala u tijelu13–15.

Cilj nam je pružiti kratak pregledmelatoninand itsneuroprotektivniulogu, s naglaskom na mitohondrijski melatonin. Zbog mnoštva dokaza koji impliciraju mitohondrije u proces starenja, kao i psihijatrijske poremećaje16, pružit ćemo sažetu raspravu omelatoninapotencijalna uloga faktora i markera starenja i psihijatrijskih poremećaja da se zatvori ovaj pregled.

cistanche phelypaes

Istorijat i pregled melatonina

Melatoninje drevni molekul koji se nalazi u bakterijama, biljkama i plijesni17. Kod raznih vrsta, prije bilo kakvog nagoveštaja hormonske uloge, imao je lokalnu regulatornu funkciju18. Kod gmizavaca i ptica bio je prisutan na nekoliko lokacija uključujući i oči. Treće parijetalno oko koje je služilo kao senzor za prisustvo svjetlosti bilo je jedno od onih očiju koje sadrže melatonin19.

Postoje dokazi da je primitivno treće oko evoluiralo u epifizu kod sisara20. Ostao je povezan sa sistemom senzora svetlosti neuralnom vezom, ali zatim tu informaciju prenosi neuroendokrinim signalom,melatonin. U tjelesnim tkivima, nalazi se u visokim koncentracijama u brojnim tkivima, uključujući tvrdu žlijezdu, retinu, hipotalamus, jetru, debelo crijevo, cijeli gastrointestinalni trakt i imunološki sistem9,19,21-25. Ova dva sistema, hormonski i tkivni su odvojeni bazeni. Od 1980. godine poznato je da su nivoi gastrointestinalnog tkiva nezavisni od nivoa u krvi; pinealektomija ne snižava nivoe tkiva, ali ukida gotovo sve nivoe u krvi23,26. Jedan bazen se sintetiše u epifizi, drugi je prisutan u gotovo svačijem tkivu9,27–29. Zakup tkivnog melatonina je daleko veći (10-400×) od onog koji se dobija iz epifize26,30,31.

PinealmelatoninNivoi u plazmi i serumu pokazuju cirkadijalni (oko 24 h) ritam u kojem su nivoi nestajući nizak tokom dana i povećavaju se tokom mračnog perioda, dostižući vrhunac oko 2-4 sata ujutro prije nego što ponovo padaju32-34. Sinteza i izlučivanjemelatoninkontrolira suprahijazmatsko jezgro (SCN), glavni sat tijela. SCN sadrži skup gena koji stupaju u interakciju u samostalnu petlju negativne povratne sprege transkripcije-translacije sa labavim 24-h ciklusom35,36. Lezija SCN eliminiše ritmičnost endogenog melatonina i proizvodi nemogućnost egzogenog melatonina da resinhronizuje sistem37,38. Ovaj ritam je sinkroniziran s ciklusom svjetlo-tama (LD) putem ulaza iz retine preko retinohipotalamičnog trakta, koji proizlazi iz malog skupa urođenih fotosenzitivnih ganglijskih ćelija (IPGC). Ovi IPGC sadrže fotopigment melanopsin, koji je posebno osjetljiv na svjetlost u plavom spektru. Ovi neuroni prenose informacije o LD ciklusu do SCN-a, do regiona koji regulišu reakcije zjenica, kao i do sistema spavanja i buđenja39. Projekcija na epifizu je u početku multisinaptička na autonomni dio paraventrikularnog jezgra hipotalamusa, a zatim vodi do projekcije na gornji torakalni intermedijolateralni stupac stanica. Odatle, preganglijska simpatička noradrenergička vlakna putuju do gornjeg cervikalnog ganglija koji šalje postganglijska vlakna u epifizu i tako pokrećumelatoninsinteza. Postoji izuzetno brz odgovor u AANAT-u na proizvodnju N-acetilserotonina, koji se povećava 10- 100- puta tokom noći40. Ta supstanca se zatim pretvara u melatonin pomoću enzima ASMT [ranije nazvanog hidroksi indol O-metil transferaza (HIOMT)]41.Melatoninse ne skladišti, izlučuje se direktno u krvotok gdje je velikim dijelom vezan za bjelančevine.

Melatoninmjerenje u likvoru pokazuje da sadržaj u trećoj komori nije samo veći nego u lateralnoj komori već i veći nego u plazmi, što ukazuje da je vjerojatan direktan ulaz iz epifize u likvor, a ne samo iz krvi u horoidni pleksus42, 43.

Dva G{0}}proteina povezanamelatoninpoznati su receptori MT1 i MT244,45. Kao i drugi receptori vezani za G1-protein (GPCR), oni se često povezuju kao dimeri; heterodimer MT1/MT2 je jednako čest kao homodimer MT1, dok je homodimer MT2 skoro 4-put rjeđi. Treći receptor, GPR-50, ima sekvencu koja je 45 posto povezana, ali se neće vezatimelatonin. Međutim, formiraće heterodimere sa MT1 koji se poništavaju

obavezujuće i stoga mogu biti funkcionalno značajne. Ipak, četvrti srodni sisarmelatoninvezno mjesto je pronađeno. Ima nanomolarni a ne pikomolarni afinitet za melatonin i sada je okarakterisan kao analog kinon reduktaze tipa 2 u bubrezima hrčka46. I MT1 i MT2 receptori su prisutni u SCN. MT1 inhibira paljenje, dok oba mogu uzrokovati fazni pomak i različito regulirati GABAA funkciju47,48. I MT1 i MT2 receptori su široko rasprostranjeni u mozgu i čini se da imaju različite funkcije u brzom pokretu očiju (REM) u odnosu na ne-REM spavanje, anksioznost i budnost49–53. Oba receptora se također nalaze u mnogim drugim dijelovima tijela i pokazalo se da posreduju/aktiviraju neke od melatoninaneuroprotektivniefekti54,55.

cistanche iskustvo

Melatonin i neuroprotekcija

Postoje brojni dokazi u prilog tomemelatoninauloga u neuroprotekciji. Koncept su prvi uspostavili Tan et al. (1993)56 koji je in vitro otkrio njegovu sposobnost uklanjanja slobodnih radikala, tačnije hidroksilnih radikala56. Koncept da melatonin može da se oslobodi slobodnih radikala dalje je prikazan i in vitro i na životinjskim modelima57,58. Zapravo, studije na životinjama su otkrile da je melatonin efikasan u uklanjanju slobodnih radikala tokom postishemične reperfuzije i nakon traume glave59,60. Treba napomenuti da je vrijeme odmelatoninadministracija je kritična pri liječenju traume glave. Melatonin samo smanjuje malondialdehid, marker oksidativnog stresa, kada je melatonin primijenjen u prva dva sata nakon traume. Ako se da 8 h ili čak 48 h nakon povrede, ondamelatoninsamo povećava nivo malondialdehida, iako razlog zašto ostaje nejasan60,61. Zanimljivo, Zang et al. (1998)62 nisu bili u stanju da repliciraju rezultate sa hidroksilnim radikalima. Oni pretpostavljaju da je ovaj negativan nalaz bio zato što su svi izvedeni eksperimenti bili u prisustvu vodikovog peroksida, za koji je melatonin čistač ovisan o dozi 62. Međutim, povećanje nivoa melatonina uzrokuje veće sposobnosti hvatača62.

Serummelatonintakođer se pokazalo da pokazuje antioksidativni kapacitet, pa prema tome, vrhunac antioksidativnog kapaciteta ovisi o porastu melatonina63. Antioksidativni kapacitet takođe može imati važne implikacije na neurokogniciju kod osoba sa depresivnim poremećajem64–66.

Melatoninse također može naći u cijelom imunološkom sistemu i sada je poznato da je također imunomodulator, onaj sa dvostrukim djelovanjem67. S jedne strane, podiže imunitet protiv invazije stranih tijela, dok s druge strane modulira reakcije tkiva, smanjujući upalne i antiinflamatorne citokine koji reguliraju nagore.Melatoninpokazalo se da poboljšava morbiditet i mortalitet i kod sepse kod životinja i kod djece68. Također se pokazalo da ima vrlo veliku sigurnosnu granicu i kod životinja primjena nikada nije bila fatalna kada se daje oralno ili supkutano, stoga je LD50 navedeno kao beskonačan68,69.

U nedavnom opsežnom pregledu je istaknutomelatonindjeluje i putem receptora zavisnih i nezavisnih puteva za zaštitu od neurodegeneracije55. Na primjer, agomelatin, nespecifični agonist MT1/2 receptora, koristi se za liječenje velikog depresivnog poremećaja (MDD), a također poboljšava obrasce spavanja i normalizira cirkadijalne ritmove54,70,71. Osim toga,

administracijamelatonindo MT1/2 nokaut miševa nakon perfuzije mozga (da bi se izazvala fokalna cerebralna ishemija) dovela je do određene neuroprotekcije, mjereno smanjenjem volumena infarkta72. Receptori melatonina također mogu igrati vitalnu ulogu u zaštiti od neurodegeneracije. U ljudskoj ćelijskoj liniji SH-SY5Y (koja ima ekspresiju proteina sličnu onoj kod Alchajmerove bolesti), pokazano je da primjena melatonina inhibira enzim 1 koji cijepa APP na mjestu sekretaze.

(BACE1) i Presenilin 1 (PS1) ekspresija uz povećanje dezintegrina i metaloproteinaze 10

(ADAM10), od kojih je svaki uključen u formiranje amiloidnih peptida povezanih s Alchajmerom. Sve promjene pronađene u BACE1, PS1 i ADAM10 bile su posredovane receptorima; davanje inhibitora G proteina prijemelatonintretman ukinuo efekte melatonina. Ovo naglašava važnostmelatoninreceptore u inhibiciji neurodegeneracije putem aktivacije melatonina73. Međutim, postoji obilje receptora posredovanihneuroprotektivniefekti koji su nedavno opširno pregledani na drugim mjestima (pogledajte reference 74,75) tako da će ostatak pregleda biti fokusiran na akcije posredovane mitohondrijima.

prednosti pustinjske čistoće

Melatonin i mitohondrije

Važno je damelatonindisplejineuroprotektivniefekte na mitohondrije putem njegovih sposobnosti uklanjanja slobodnih radikala. Na primjer, pokazalo se da primjena melatonina štiti od oštećenja mitohondrijalne DNK (mtDNA) koja je potencijalno izazvana ROS76. Primjena melatonina trudnoj majci pacovima također povećava aktivnost glutation (GSH) peroksidaze, antioksidantnog markera, u mozgu fetusa77. Mitohondrije koje se nalaze u mozgu i jetri sadrže velike količine melatonina23,78. Martin et al. (2000)79 otkrili su da doza od 100 nanomolarnih melatonina koja se daje mitohondrijskim membranama iz mozga i jetre štakora proizvodi intramitohondrijalne nivoe koji su 100 puta veći od nivoa u plazmi. S obzirom na ulogu mitohondrija u proizvodnji ROS-a, logično je da bi najveća koncentracija melatonina bila u mitohondrijima, tj.

mjesto mitohondrijalnog oksidativnog metabolizma. To znači da se najveća količina ROS-a i oksidativnog stresa javlja na mjestu gdje je melatonin najveći, te je stoga u idealnoj poziciji da djeluje kao čistač ovih slobodnih radikala23.

Pretpostavlja se da se visoki nivoi melatonina u mitohondrijima mogu pripisati (1) transporterima oligopeptida (PEPT1/2) i/ili (2) mitohondrijama koje sintetiziraju vlastitemelatonin78. U stvari, nedavna studija je otkrila da su dva enzima uključena umelatoninsinteza, AANAT i ASMT su bili prisutni u mitohondrijama mozga10,12,13,80. Međutim, također je važno napomenuti da se čini da nivoi melatonina u mitohondrijima dostižu tačku zasićenja23. Ako melatonin može dostići zasićenje, znači li to da njegova aktivnost uklanjanja slobodnih radikala također može dostići maksimum? Prema našim saznanjima, ovo tek treba da se istraži.

Osim antioksidativnog djelovanja,melatoninpodstiče aktivnosti antioksidativnih enzima i smanjuje prooksidativne enzime78. Jedan primjer antioksidativnog enzima je GSH čiju sintezu stimulira melatonin81. Aktivnost enzima antioksidansa, superoksid dismutaze 2 (SOD2) se pojačavamelatoninkroz promociju aktivnosti sirtuina 3 (SIRT3) koji deacetilira SOD2 i tako ga aktivira82,83. Treba napomenuti da je vrijeme poluraspada visoko reaktivnih ROS vrlo, vrlo kratko (npr. za –OH, 10 −9 s) tako da putuju izuzetno kratke udaljenosti prije nego što oksidiraju susjedne molekule81. Stoga je suprotstavljanje antioksidansa i čistača sa mjestom proizvodnje ROS-a u mitohondrijima, kao što je slučaj s melatoninom i njegovim sekundarnim efektima, od suštinskog značaja da bi oni bili visoko efikasni.

Melatoninefekti na mitohondrije mogu biti direktno posredovani preko MT1/2 receptora. Na primjer, liječenje štakora agomelatinom nakon cerebralne ishemije dovelo je do smanjene proizvodnje ROS u mozgu, većih antioksidativnih svojstava i manje neuronske apoptoze zbog povećanja faktora 2 (NRF2) povezanog s nuklearnim faktorom eritroidom 2-84.Melatoninaktivira NRF2, koji se smatra odbrambenim mehanizmom protiv ROS-a jer kontrolira ekspresiju kolekcije gena uključenih u antioksidantnu odbranu i upalne odgovore85-88. Tretman melatoninom sprječava apoptozu i oštećenje mitohondrija uzrokovano vodikovim peroksidom u pigmentiranim epitelnim stanicama retine putem aktivacijemelatoninpreko MT1 receptora89. Zanimljivo je da je također pokazano da je melatoninski receptor MT1 prisutan na vanjskim membranama mitohondrija i da melatonin djeluje na taj receptor tako da inhibira oslobađanje citokroma C posredovano stresom, naglašavajući na taj način drugoneuroprotektivnisvojstvo melatonina10.

Nivo melatonina kao potencijalni biomarker?

nažalost,melatoninnivoi ne ostaju konstantni tokom života ili se mogu promeniti. Ovo se vidi tokom starenja i kod osoba sa psihijatrijskim poremećajima90–92. O njima će biti riječi u nastavku.

ekstrakt cistanche: čisti slobodni radikali

Starenje i kognitivni pad povezan sa starenjem

Ogromna literatura je to pokazalamelatoninpoznato je da nivoi opadaju sa godinama 92-96. Pretpostavljeni efekti koji se pripisuju ovim promjenama mogu stoga biti povezani s promjenama u bilo kojoj grupi melatonina97,98. Analize mokraće otkrile su, u prosjeku, osobe između 20 i 39 godina starosti izlučuju oko 12 mikrograma 6- sulfa-melatonina (6SMT), primarnog metabolita melatonina, i da je to stalno opadalo na oko 6 ug kod nekih osoba. preko 8094. U stvari, pronađeno je tog danamelatoninnivoi u likvoru padaju za otprilike polovinu između 15. i 5092. godine. Gledajući kroz cijeli životni vijek, noćni nivoi melatonina u serumu izgledaju niski tokom prvih 6 mjeseci života, a zatim dostižu vrhunac u dobi od 1-3 godine. Do 15-20 godina starosti pojedinci već doživljavaju, u prosjeku, pad nivoa melatonina za 80 posto i ovaj pad se nastavlja u starosti (70-90 godina)95. Mlađe osobe također doživljavaju svoj maksimum lučenja melatonina kasnije u snu nego starije osobe99,100. Možda je to zato što je lučenje melatonina u korelaciji sa uobičajenim vremenom spavanja učesnika, što je kasnije za mlađe odrasle osobe99. Druga studija je pokazala da se noćni nivoi melatonina u serumu značajno razlikuju među pojedincima<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Postoje i slučajevi u kojima je korelacija izmeđumelatoninnivoa i starenja uopšte nije primećeno. Zeitzer et al. (1999)101 postuliraju da su njihovi negativni nalazi u plazmi bili zato što su i mlađi i stariji učesnici prošli opsežan medicinski pregled i nisu imali dijagnoze, lijekove, nikotin, alkohol i kofein, korake koji nisu dokumentirani drugim studijama. Studija Zeitzera et al. (1999)101 je također uključio samo pojedince između 18 i 81 godine, dok je većina drugih studija uključivala osobe izvan tog starosnog raspona93,94,96. Jedna stvar koju treba napomenuti u vezi sa svim ovim istraživanjima je da nivoi melatonina variraju od osobe do osobe i sve ove studije koriste dizajn poprečnog presjeka102-105. Ova varijacija od osobe do osobe može se djelomično objasniti genetikom106.

Studije na životinjama su također otkrile da promjene vezane za dob nisu samo umelatoninpotiče iz epifize, ali i iz melatonina tkiva. Smanjena aktivnost mRNA AANAT i ASMT pronađena je in situ107. Smanjen AANAT

Nivoi mRNA bili su evidentni u slezeni i jetri pacova starih 12- mjeseci (u poređenju sa 3-mjesečnim pacovima), dok su smanjeni nivoi ASMT bili prisutni samo u slezeni. U srcu je pronađen povećan nivo ekspresije mRNA oba enzima. Štaviše, povećana aktivnost enzima AANAT pronađena je u jetri i bubrezima, što autori sugeriraju da bi mogao biti kompenzacijski mehanizam107.

Prema Teoriji starenja slobodnih radikala koju je predložio Harman, reakcije slobodnih radikala proizvode slobodne radikale, kao što je ROS, koji doprinose procesu starenja putem oksidativnih promjena uključujući oštećenje nuklearne DNK i mtDNA108. mtDNA je tri puta podložnija oksidativnom stresu koji može dovesti do mitohondrijalne disfunkcije i apoptoze109. To je zato što mtDNK nema histone i zbog njene blizine lancu transporta elektrona110. Antioksidansi kao nprmelatonina drugi koji se nalaze u mitohondrijama (npr. GSH peroksidaza) su obrambene snage koje su razvijene tokom vremena kako bi se ili direktno uklonile slobodne radikale ili indirektno metabolizirale njih ili njihove međuproizvode da bi ih neutralizirali, čime se sprječavaju štetni efekti koje mogu uzrokovati110-113. Iako drugi faktori, kao što je mitohondrijski transkripcijski faktor A, također mogu biti važni15. Nažalost, starenje također dovodi do pada ukupnog antioksidativnog kapaciteta paralelno sa padom melatonina63.

Još jedna česta posljedica starenja je kognitivni pad. Ovaj pad kognicije povezan je i s povećanjem oksidativnog stresa i smanjenjem epifize.melatoninnivoa. Na primjer, nedavna studija je otkrila smanjene razine GSH na početku, što ukazuje na veći oksidativni stres i pad izvršnog funkcioniranja tijekom 4 godine114. U drugoj studiji, osobe s demencijom iskusile su spljoštavanje cirkadijalne krivulje plazmemelatoninnivoa u poređenju sa mentalno zdravim osobama iste dobi115. Nadalje, noćna plazmamelatoninvrhunac je bio značajno povezan sa kognitivnim oštećenjem, kako je utvrđeno Mini-Mental State Examination116. Prijavljene su i razlike u pljuvačkimelatoninnivoa. Waller et al. (2016.) 117 odvojenih pojedinaca na osnovu njihovih obavještajnih rezultata odbora Nacrta; pojedinci koji su postigli izrazito visok rezultat klasifikovani su kao grupa sa visokim kognitivnim funkcijama, a oni koji su postigli nizak rezultat su klasifikovani kao grupa sa kognitivnim oštećenjima. Koristeći uzorke pljuvačke koji su sakupljeni tokom perioda od 24- h, primijetili su da je srednji noćni odgovor na melatonin u 4 ujutro bio značajno niži u grupi sa kognitivno oštećenim. Međutim, nije bilo značajnih razlika u bilo kojoj drugoj vremenskoj tački117. Postavlja se pitanje: da li bi egzogeni melatonin bio od koristi? Iako se na pitanje ne može direktno odgovoriti, imamo neke uvide iz životinjskih modela. Na primjer, miševi izloženi formaldehidu pate od kognitivnih oštećenja i doživljavaju povećanje oksidativnog stresa, kao što je zabilježeno višim nivoima ROS, 50 posto smanjenjem GSH i smanjenim endogenim melatoninom.

Kako god,melatonintretman je bio u stanju da poboljša smanjenje GSH, vrati nivoe melatonina i poboljša kognitivno funkcionisanje118. Uzeti zajedno, ovi dokazi podržavaju pad melatonina i povećanje oksidativnog stresa tokom kognitivnog pada, neovisno o dobi. To također sugerira da egzogeni melatonin može biti koristan u borbi protiv ovih promjena, ali je dodatno istraživanje ovog pitanja opravdano. U novijoj studiji, melatonin i nikotinamid mononukleotid (NMN) odvojeno ili zajedno preokrenuli su kognitivna oštećenja povezana sa starenjem i smanjili mitohondrijski ROS proizveden u prefrontalnom korteksu i hipokampusu pacova koji su stari119. NMN je prekursor nikotinamid adenin dinukleotida, koji igra ključnu ulogu u OXPHOS-u. Sve u svemu, literatura sugerira da je odnos između smanjenog melatonina i povećanog oksidativnog stresa složen i zahtijeva daljnje proučavanje.

prednosti cistanche tubolosa

Psihijatrijski poremećaji

Ovaj dio daje pregled literature o epifizimelatonin. Koliko nam je poznato, do sada nije bilo studija o nivoima melatonina u tkivu kod bilo kojeg psihijatrijskog poremećaja.

Veliki depresivni poremećaj

Decenijama se smanjuje noćni životmelatoninnivoi su prijavljeni i u serumu i u plazmi, što implicira niže noćno lučenje kod osoba sa MDD120–123. Međutim, postoji nedosljednost u jutarnjim nivoima jer je jedna studija pokazala da su i oni smanjeni, dok je druga studija pokazala da su zapravo povećani kod osoba sa MDD121,124. Kod zdravih osoba, smanjeni noćni nivoi melatonina su povezani sa lošijim kvalitetom sna, uključujući promjene u REM spavanju125. Zanimljivo je da su ovi izmijenjeni obrasci spavanja prisutni i kod pacijenata sa MDD126.

Bez izmena umelatoninnivoi u likvoru su dentifikovani kod pacijenata sa MDD2124

Shizofrenija

Nekoliko studija, uključujući nedavnu meta-analizu, objavilo je da osobe sa šizofrenijom imaju smanjen noćni melatonin u serumu i plazmi, bez obzira na to da li su bili na psihotropnom tretmanu127-131. Smanjenje srednjih nivoa u serumu je očigledno tokom čitavih 24 h128. Kada se porede nivoi preefikasne i postefikasne terapije antipsihoticima, antipsihotici nisu promenili noćni režim.melatoninsekrecija129. Treba napomenuti da su tri od četiri pozitivne studije uključivale samo osobe s kroničnom šizofrenijom. Jedna studija koja je uključivala i osobe s kroničnom šizofrenijom i one koji su tek počeli iskusiti psihotične simptome otkrila je da je grupa čiji su simptomi tek počeli imala povećanu noćnu sekreciju u odnosu na osobe koje su bile kronično bolesne127. Četvrta studija, Afonso et al. (2011)132, koji je imao negativne nalaze, nije naveo da li grupa osoba sa shizofrenijom boluje od

(1982)127 je istakao da tjelesna težina također igra ulogumelatoninsekrecija. U stvari, kada je tjelesna težina korištena kao kovarijanta, razlika u razinama melatonina između slučajeva i kontrola postala je beznačajna127. Zanimljivo je da kada se porede noćni nivoi u plazmi između osoba sa šizofrenijom i MDD, otkriveno je da su nivoi u MDD niži od onih koji se vide kod šizofrenije130. Nije bilo razlika u nivoima melatonina u CSF133. S obzirom na ulogu melatonina u snu i izmijenjene obrasce spavanja koje doživljava do 78 posto osoba sa šizofrenijom, istraživanje melatonina u kontekstu šizofrenije može biti kritično125,134.

bipolarni poremećaj (BD)

Rane studije o koncentracijama melatonina u plazmi kod pacijenata sa BD sugerirale su da nije bilo promjena135. Međutim, preliminarni dokazi sada upućuju na smanjenje nivoa melatonina u serumu kod pacijenata sa BD u svim vremenskim tačkama unutar 24-h vremenskog perioda. Kada su proučavani u različitim stanjima raspoloženja, prijavljen je značajan pad nivoa melatonina kod osoba sa BD u njihovom depresivnom stanju u poređenju sa zdravim kontrolama u 1 ujutro (vršni početak melatonina) i rano ujutro. Nivoi melatonina su smanjeni samo kod eutimičnih pacijenata u poređenju sa zdravim kontrolnom populacijom u 1 ujutro, ali nisu pronađene promjene kada se upoređuju manični pacijenti i zdrave kontrolne skupine. Nisu zabilježene promjene u nivou melatonina u urinu ni na osnovu nivoa 6SMT136. Novije studije potvrđuju smanjenje večernjeg nivoa melatonina u pljuvački i likvoru, ali studije nisu mogle ponoviti rezultate u krvi124,137.

U stvari, lučenje melatonina u pljuvački bilo je skoro dva puta niže tokom uobičajenog spavanja kod adolescenata i mladih odraslih osoba sa BD u poređenju sa MDD137. Smanjeni nivoi melatonina se mogu delimično objasniti

povećani nivoi interleukina{0}}, proinflamatornog citokina, koji indukuje monoamin oksidazu A, što dovodi do povećanja razgradnje serotonina, prekursora melatonina138,139.

Iako se to ne može sa sigurnošću reći, jedno od mogućih objašnjenja za smanjenje melatonina među tri psihijatrijska poremećaja o kojima se raspravlja moglo bi biti genetske razlike. Tačnije, genetikamelatoninsinteza. Dva važna gena su AANAT i ASMT, koji kodiraju enzime odgovorne za pretvaranje serotonina u melatonin. Soria et al. (2010)140 identificirali su dva markera AANAT, rs3760138 i rs4238969, od kojih oba imaju razlike u distribuciji alela i genotipa (dominantni model) između depresivnih pacijenata (uključujući unipolarne i bipolarne osobe) i zdravih kontrola. Identificirana su i tri haplotipa, od kojih su dva bila zaštitna od depresije i jedan koji je bio haplotip osjetljivosti140. U drugim studijama, markeri ASMT su takođe povezani sa depresijom, kao što su 'AA' genotip rs4446909 i 'GG' genotip rs5989681 koji su zaštitni genotipovi u dva uzorka pojedinaca poljskog porekla141,142. Studija je takođe prijavila različite nivoe ekspresije mRNA u krvi za ASMT, tako da su slučajevi depresije koji su imali 'G'alel za rs4446909 ili 'G' alel za rs5989681 imali smanjene nivoe ekspresije mRNA141. U BD, utvrđene su alelne razlike između slučajeva i kontrola za markere ASMT ('G' od rs4446909, 'G' od rs5989681 i 'A' od rs56690322) iako je samo nalaz za rs4446909 nezavisan uzorak ostao nezavisan. Identificiran je i zaštitni haplotip koji koristi tri već spomenuta markera i rs6644635. Osobe sa 'GG' genotipom rs4446909 pokazale su nižu enzimsku aktivnost i nivoe mRNA143.

U ovom trenutku nije jasno koje studije tkivamelatoninmože otkriti kod ovih grupa pacijenata i možemo samo nagađati o njihovom potencijalnom kliničkom značaju. Međutim, moglo bi se očekivati ​​da će promjene sintetičkih gena melatonina utjecati na oba poznata skupa genamelatoninna sličan način.

Zaključak

U to nema sumnjemelatoninje izuzetno svestran indoleamin, s različitim ulogama i funkcijama koje ima u tijelu. Osim njegove dobro poznate uloge hormona, izneseno je mnoštvo dokaza u prilog njegovoj ulozi neuroprotektanta, imunomodulatora, pa čak i antioksidansa za mozak i tijelo. Dali smo kratak pregled nekih od ovih studija. Radi jednostavnosti, napravili smo dijagram (slika 1) da sumiramoneuroprotektivnisvojstvamelatoninrecenzirano u ovom radu. Theneuroprotektivniefekti prikaza melatonina su slični između receptor-nezavisnih i zavisnih puteva. Oba puta mogu promovirati antioksidativnu odbranu, imaju sposobnost uklanjanja slobodnih radikala i mogu zaštititi mitohondrije.Melatoninprimjena također može izazvati njegove efekte na receptor nezavisan ili zavisan način. Štaviše, zbog ove novije otkrivene uloge melatonina, važno je istražiti implikacije koje on može imati kao biomarker u različitim okolnostima.

Na osnovu ogromne količine literature, smanjena epifiza i tkivomelatoninČini se da je biomarker starenja. Čini se da je smanjenje melatonina epifize biomarker psihijatrijskih poremećaja, barem tri o kojima se raspravlja u ovom pregledu (MDD, shizofrenija i BD), i može ukazivati ​​na prisustvo neurodegenerativnih procesa analognih starenju144.

Od zabrinutosti za psihijatriju, dijagnostički kriterijumi trenutno grupišu pacijente u kategorije sa različitim patološkim karakteristikama. Podtipizaciju ovih poremećaja treba uraditi kako bi se uzeli patofiziološki sistemi uključujućimelatoninuzeti u obzir kako bi se poboljšao i prilagodio tretman. Postoje najmanje tri uzroka smanjenjamelatonin: promjene u ključnim sintetičkim genima melatonina kao što je gore navedeno; smanjena dostupnost serotonina zbog povećanog stresa i proinflamatornih citokina koji usmjeravaju triptofan niz kinureninski put i povećavaju izloženost svjetlu tokom normalnog vremena spavanja65. Ovo bi moglo smanjiti neuroprotekciju uočenu kod nekih pacijenata. Kako bi se izbjegla štetna degeneracija, melatonin bi se mogao dati kao tretman za obnavljanje neuroprotekcije.

Kao takvi, preporučujemo da buduća istraživanja ispitaju varijacije u genima uključenim umelatoninsintezu (na primjer ASMT), posebno u vezi s pojavom kognitivnih deficijencija u ovoj psihijatrijskoj populaciji140–143. Osim toga, mjera nivoa 6SMT preko noći također bi mogla biti relevantna za procjenu ukupnog noćnog životamelatoninputem njegove proizvodnje i odlaganja. Ovo se može postići uzimanjem uzorka urina prvog jutra i određivanjem nivoa 6SMT i normalizacijom na koncentraciju kreatinina. Nadalje, pokusi liječenja mogu se lako provesti na onima sa smanjenim melatoninom s ciljem da se spriječi pogoršanje neuroprotekcije.

Konačno, nivoi melatonina u mitohondrijama su oko 100 puta veći od nivoa pronađenih u krvi. Kadamelatonin, a nakon toga izostaju njegova zaštitna djelovanja, oksidativna oštećenja su izuzetno visoka79. Stoga bi polje trebalo uložiti više truda u ovu moćnu ulogumelatoninu kontroli oksidativnog metabolizma ispitivanjem, na primjer, korelacije između nivoa metabolita melatonina i markera za mitohondrijalnu disfunkciju ili oksidativni stres145.

Cistanche ima neuroprotektivni efekat

Priznanja

Frederick Banting i Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larry i Judy Tanenbaum Family Foundation.

Autor pojedinosti

1Odjel za istraživanje molekularnog mozga, Institut za istraživanje mentalnog zdravlja porodice Campbell, Centar za ovisnost i mentalno zdravlje, Toronto, ON, Kanada. 2Institut medicinskih nauka, Univerzitet u Torontu, Toronto, ON, Kanada. 3Odjel za psihijatriju, Univerzitet u Torontu, Toronto, ON, Kanada

Sukob interesa

Autori izjavljuju da nema suprotstavljenog interesa