Nefrotoksičnost inhibitora imunološke kontrolne tačke: Analiza disproporcionalnosti od 2013. do 2020.
Feb 02, 2024
Rezultati
Deskriptivna analiza
A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) bio veći od onih koji nisu stariji (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotoksičnost povezana sa ICI.
U tabeli 2 prikazane su kliničke karakteristike pacijenata satoksičnost bubregakoristeći ICI i bilo koje druge droge. Prikazani su broj i procenat. *Nedostaje vrijednost u bazi podataka FAERS. AE, neželjeni događaji; IC025, donji kraj intervala pouzdanosti od 95% IC; ROR025, donja granica 95% intervala pouzdanosti ROR-a; Prazne ćelije; nema dovoljno podataka za izračunavanje.
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
Međutim, uočene su razlike u različitim specifičnim nefrotoksičnim neželjenim efektima u svim režimima ICI. Među svim prijavama neželjenih dejstava nefrotoksičnosti, akutne povrede bubrega (2,404, 33,37%), zatajenja bubrega (1,128, 15,66%), oštećenja bubrega (778, 10,8%), tubulointersticijski nefritis (617%), 508. 4.86%) i poremećaj bubrega (299, 4,15%) su najčešće prijavljivani (tabela 5). Ovi izvještaji čine 77,47% svih izvještaja. Ostali izvještaji o AE nefrotoksičnosti smatraju se rijetkima.
Spektar nefrotoksičnih neželjenih reakcija se razlikuje u režimima imunoterapije.
Kada je urađena dalja analiza, postojala je značajna razlika između AE povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumaba ukupno (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), ali ne i ostali ICI (tabela 6). Jedanaest preferiranih termina (PT) je značajno povezano s liječenjem atezolizumabom, u rasponu od fofrenitisa (ROR025=1.20, IC025=0.07) do hroničnog glomerulonefritisa (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab je bio sa najširim spektrom bubrežnih AE sa 26 PT detektovanih kao signali, u rasponu od anurije (ROR025=1.02, IC025=-0.03) do autoimunog nefritisa (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Dvadeset i jedan PT bio je značajno povezan s liječenjem pembrolizumabom, u rasponu od renalne tubularne nekroze (ROR025=1.06, IC025=0.04) do imunološki posredovanog bubrežnog poremećaja (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Devet PT je značajno povezano s liječenjem ipilimumabom, u rasponu od nefrotskog sindroma (ROR025=1.08, IC025=-0.04) do autoimunog nefritisa (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Za durvalumab je otkriveno 7 signala disproporcionalnosti, u rasponu od biotičke mikroangiopatije (ROR025= 1.97, IC025=0.77) do autoimunog nefritisa (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Prijavljen je mali broj ostalih signala. Ali pronađeni su neki vrlo jaki signali. Avelumab je bio mnogo snažniji povezan sa pijelonefritisom (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab je bio mnogo jači povezan s autoimunim nefritisom (ROR025=375.35, IC025=0.83) i odbacivanjem transplantata bubrega (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab je bio mnogo snažniji povezan sa nefritisom (ROR025=27.90, IC025=2.83) itd (slike 1 i 2).
Diskusija
Statističke analize su korisni alati
Tabela 6 prikazuje informacije o ukupnom i specifičnom broju ICI-a u 2*2 kontingentnim tabelama i rezultate proračuna analizom disproporcionalnosti. Font će biti podebljan ako je ROR025 veći od 1 ili IC025 veći od 0. (a) Broj zapisa sa AE bubrega prijavljenih za ICI. (b) Broj zapisa sa bilo kojim drugim AE prijavljenim za ICI. (c) Broj zapisa sa bilo kojim neželjenim efektima bubrega za druge lijekove. (d) Broj evidentiranih drugih AE za druge lijekove. ROR, omjer izvještavanja; ROR025, donji kraj intervala pouzdanosti od 95% ROR-a; IC, informacijska komponenta; IC025, donji kraj 95% intervala pouzdanosti IC-a.
u pomaganju detekcije signala u sistemima spontanog izvještavanja. U prethodnoj studiji, ROR je odabran kao neodgovarajući algoritam za analizu nacionalnosti za karakterizaciju spektra, učestalosti i kliničkih karakteristika neželjenih događaja povezanih s ICI (Raschi et al. 2019). Međutim, nijedan individualni pristup detektovanju signala nije adekvatan i istovremena upotreba drugih metoda je neophodna (van Puijenbroek et al. 2002). Stoga su u ovoj studiji korištene dvije metode, ROR i BCPNN. Treba obratiti pažnju na odabir vremenskih intervala. U prethodnoj studiji, disproporcionalnost i Bayesova analiza korišteni su u prikupljanju podataka za skrining sumnjivih štetnih efekata na bubrege nakon primjene različitih ICI, na osnovu FAERS-a od januara 2004. do septembra 2019. (Chen et al. 2020). Međutim, ICI-jevo relativno veće tržište, ipilimumab, uvršteno je na listu 2011. Suvišni podaci povećavaju rezultate analize u greškama vjerovatnoće. Naša studija je farmakovigilancijska studija o toksičnosti neph povezanih sa ICI zasnovanom na više od 50 miliona zapisa u odgovarajućem periodu. Ovo čini naš zaključak stabilnijim u odnosu na zaključke drugih studija.
Većina kliničkih ispitivanja ICI-a procijenila je kliničke efekte osim AE i dat im je samo kratak kratak opis ovih teških ili čak smrtonosnih neželjenih reakcija. Koliko nam je poznato, ova studija je donedavno najsistematičnija i najsveobuhvatnija zbirka za upoređivanje povezanosti nuspojava na bubrege nakon različitih ICI u stvarnoj praksi na osnovu FAERS baze podataka farmakovigilance. Prethodna istraživanja pokazuju da ICI mogu povećati rizik od toksičnosti sistema organa kao što su endokrina, hematološka, toksičnost za uho i labirint (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksičnost je rijetka. Čini 2,47% među svim ICI evidencijama sa najnovijim podacima od 1. januara 2013. do 30. juna 2020. godine.
Nefrotoksičnost na osnovu spola
Značajno, u poređenju sa pacijentima muškog pola, nefrotoksični neželjeni efekti su prijavljeni više nego oni prijavljeni među pacijentima (63,66% naspram 29,96%). Rezultat odražava da su muškarci visoko rizična populacija za nefrotoksične AE nakon liječenja ICI lijekovima. Prethodna istraživanja su to također potvrdila (Chen et al. 2020). Razlog za razliku u učestalosti javljanja nefrotoksičnosti između muškaraca i žena može biti povezan sa nivoom polnih hormona. Muški hormoni imaju štetan učinak u smislu povećanja oksidativnog stresa, aktiviranja sistema renin-angiotenzin i pogoršanja fibroze unutar oštećenog bubrega, ali ženski hormoni imaju renoprotektivni efekat (Valdivielso et al. 2019). Stoga se klinička primjena ICI lijekova treba fokusirati na pojavu nefrotoksičnosti kod muških pacijenata.
Povezanost ukupne nefrotoksičnosti u ukupnoj upotrebi ICI
Bubrezi su vitalni organ za proizvodnju urina, regulaciju elektrolita i vode, te homeostazu nutrijenata i metabolita u tijelu (Liu et al. 2019). Lijekovi su relativno čest uzrok oštećenja bubrega (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste5 i dr.). 201. Nefrotoksičnost izazvana lijekovima češća je kod hospitaliziranih pacijenata, posebno pacijenata na odjelima intenzivne njege (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), a na nju utiče inherentni nefrotoksični potencijal lijeka, osnovne karakteristike pacijenta koje povećavaju rizik od ozljede bubrega, te metabolizam i izlučivanje potencijalno štetnog agensa putem bubrega (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Kontrolna grupa može imati veći udio bubrežne toksičnosti. Isto tako, ICI zapisi mogu izraziti previše toksičnosti drugih organa, što može rezultirati iskazivanjem nema značajne povezanosti između bubrežnih AE i ICI.
Nefrotoksičnost i atezolizumab
Bubreg se sastoji od glomerula i tubula. U grupi atezolizumaba nije vidljiva tendencija toksičnosti svakog dijela (tabela 7), što se može pripisati mehanizmu ovog lijeka. Atezolizumab je konstruirano humanizirano monoklonsko IgG1 antitijelo koje se selektivno vezuje za PD-L1 i sprječava njegovu interakciju sa PD-1 i B7.1 dok poštedi interakciju između PD-L2 i PD-1. U određenoj mjeri, atezolizumab može imati veći apetit za PD-L1 receptore koji su rasuti po bubrezima, što bi trebalo potvrditi više empirijskih studija.
Dokazana nefrotoksičnost i ICI
Rezultati pokazuju da akutna povreda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku sa parcijalnim ICI, a neki od ovih signala su jači od drugih (slika 2). Ovo može biti povezano sa mehanizmom ICI. CTLA-4 je dio porodice imunoglobulina B7:CD28 koji se nalazi na površini T-ćelija i prenosi inhibitorni signal na T-ćelije. PD-1 se eksprimira na T-ćelijama i vezuje za svoje ligande PD-L1 i PD-L2 koji se eksprimiraju u ćelijama raka i drugim imunim ćelijama. Antitijela protiv PD-1, kao što su nivolumab, pembrolizumab i palivizumab, ili PD-L1, kao što su MEDI4736 i MPDL3280A povećavaju antitumorski T-ćelijski odgovor blokiranjem interakcije PD1 i PD-L1 kako bi se spriječilo T -ćelijska inaktivacija (Curran et al. 2010). Akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis su složene bolesti s mnogo podtipova, a uzroci bolesti su brojni (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Prethodna istraživanja nisu mogla razraditi patološki mehanizam. Ali ono što je sigurno jeste da će promene u imunološkom sistemu uticati na druga tkiva, što je u skladu sa karakteristikama ljudskog organizma.
Autoimuni nefritis i ICI
Rezultati pokazuju da su autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani, uključujući atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nije spominjano u prethodnim studijama. Autoimuni nefritis je bolest uzrokovana oštećenjem autoimunog sistema. Gore spomenuti medicinski mehanizam ICI-a je vrlo relevantan za autoimuni nefritis. Stoga medicinsko osoblje mora obratiti pažnju na fizičko stanje takvih pacijenata u kliničkoj upotrebi.
Zaključak
Ova studija je sveobuhvatno procijenila povezanost ICI-a i potencijalne nefrotoksičnosti iz stvarne prakse. Sve u svemu, nije otkrivena značajna povezanost između ICI-a i nuspojava bubrega, dok je postojala značajna razlika između AE povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumaba ukupno. I nefrotoksičnosti specifične za klasu otkrivene su u nekoliko strategija ICI imunoterapije. Djelomični rezultati bili su u skladu s prethodnom literaturom. Rezultati pokazuju da akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI. Istovremeno su se pojavila i otkrića. Autoimuni nefritis i različiti lijekovi su povezani, uključujući atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab i pembrolizumab. U kliničkoj primjeni ICI, pažnju treba posvetiti pacijentima, posebno pacijentima muškog pola i starijim pacijentima saakutna povreda bubrega, nefritis, autoimuni nefritis, idrugi nefrotoksičniAEs. Kliničari moraju podsjetiti na povezane neželjene efekte nefrotoksičnosti.
PriznanjaOvu studiju su finansirale Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (81303315) i Fondacija za prirodne nauke provincije Liaoning (20180550342).
Sukob interesaAutori izjavljuju da nema sukoba interesa
Reference
Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020.) Neželjeni efekti na bubrege nakon upotrebe različitih režima inhibitora imunološke kontrolne tačke: farmakoepidemiologija iz stvarnog svijeta studija podataka postmarketinškog nadzora.
Cancer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,
Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Kliničkopatološke karakteristike akutne povrede bubrega povezane sa inhibitorima imunološke kontrolne tačke.Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010.) PD-1 i CTLA-4 blokada kombinacije proširuje infiltrirajuće T ćelije i smanjuje regulatorne T i mijeloične ćelije unutar B16 tumora melanoma .Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,
Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab u uznapredovalom karcinomu pluća nemalih stanica.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,
PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologija akutne ozljede bubrega kod kritično bolesnih pacijenata: multinacionalna AKI-EPI studija.
Intenzivna njega Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toksičnost uha i lavirinta izazvana inhibitorima imunoloških kontrolnih tačaka: analiza disproporcionalnosti od 2014. do 2019.Imunoterapija, 12, 531-540.
