Superiornost cistatina C nad kreatininom za ranu dijagnozu akutne povrede bubrega kod pedijatrijske akutne limfoblastne leukemije/limfoblastnog limfoma Ⅱ

Rezultati

Stopa incidencije i težina AKI

Pregledali smo 16 osoba koje su podvrgnute ukupnom of 75 kurseva hemoterapije. Od njih 12 su bili muškarci, a srednja starost je bila 9,4 godine sa interkvartilnim rasponom (IQR) od 7,2 do 13,1 godina. Srednja visina bila je 132,5 cm (IQR, 117,8 do 153,4 cm), a srednja tjelesna težina 28,7 kg (IQR, 19,1 do 42,4 kg). Indeks tjelesne mase bio je 16,3 (IQR, 15,7 do 18,4) kg/m2. Medijan Z-skora za visinu i težinu na osnovu japanskih standarda rasta (Isojima et al. 2016) bio je -0.3 (IQR, -1.0 do {{ 34}}.5) i −0.6 (IQR, −1,1 do 0,3), respektivno (Tabela 1).

Kao što je prikazano u tabeli 3, svih 16 pacijenata razvilo je AKI tokom hemoterapije (100% incidencije) i na kraju se oporavilo. Tokom 75 kurseva, AKI je dijagnosticiran na 58 kurseva pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC (77%: "Rizik" 72%, "Povreda" 4.0%, "Neuspjeh" 1,3%, "Gubitak" 0%) i u 49 kurseva eGFR baziranim na Cr (65%: "Rizik" 61%, "Povreda" 2,7%, "Neuspeh" 1,3%, "Gubitak" 0%). AKI je dijagnosticiran na 42 kursa i eGFR baziranim na CysC i eGFR na bazi Cr (56%), ali nijedanrazvila lizu tumora sindromtokom hemoterapije.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Budući da glukokortikoidi mogu uticati na nivoe CysC u serumu (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), incidencija AKI zasnovanog na eGFR baziranom na CysC uspoređena je prema statusu terapije glukokortikoidima. Nisu nađene značajne razlike u incidenci AKI: 77,4% tokom hemoterapije glukokortikoidima i 77,3% tokom hemoterapije bez glukokortikoida. Učestalost AKI prema tipu kursa hemoterapije prikazana je u tabeli 4. AKI se često javljao u konsolidacionim kursevima koji su uključivali metotreksat. AKI je otkriven u 24 od 25 kurseva konsolidacije (96%) na osnovu eGFR-a zasnovanog na CysC i 22 od 25 kurseva konsolidacije (88%) na osnovu eGFR-a zasnovanog na Cr (Tabela 4).

Utvrđena je razlika u 23 kursa u pogledu incidencije AKI dijagnosticiranih pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC i eGFR-a zasnovanog na Cr: 7 kurseva je dijagnosticirano da imaju AKI samo pomoću eGFR-a zasnovanog na Cr, dok je 16 kurseva dijagnosticirano da imaju AKI samo pomoću CysC- na osnovu eGFR (Tabela 3). Međutim, nije uočena značajna razlika u incidenci AKI bez obzira na to da li je eGFR baziran na CysC ili eGFR baziran na Cru korišten za dijagnozu (p=0.104).

Dana do pojave AKI

Štaviše, za 42 kursa u kojima je AKI dijagnosticiran i pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC i Cr, uporedili smo broj dana od početka svakog tretmana saAKI dijagnoza. Srednje vrijeme do dijagnoze AKI je značajno kraće za eGFR baziran na CysC (8 dana [IQR, 4 do 21 dan]) nego za eGFR baziran na Cr (17 dana [IQR, 10 do 31 dan], p < 0,001) (slika 1). Među 42 kursa u kojima se razvila AKI, bilo je serijskih promjena u stopi smanjenja eGFR-a zasnovanog na CysC i Cr tokom 2 sedmice od početka hemoterapije (slika 2). eGFR baziran na CysC pokazao je raniji pad od eGFR baziran na Cr.

Dugotrajno praćenje Od 16 pacijenata, 13 je praćeno u martu 2021.

Tri pacijenta su izgubljena za praćenje nakon što su se preselili u a

Tabela 3. Incidencija akutne povrede bubrega (AKI) tokom kurseva hemoterapije kod pedijatrijske akutne limfoblastne leukemije/limfoblastnog limfoma (ALL/LBL) udaljeno mesto. Trajanje praćenja nakon reindukcijske terapije kretalo se od 18 do 57 mjeseci (medijan, 29 mjeseci; IQR, 18-45 mjeseci). Nijedan pacijent nije imao značajnu proteinuriju ili je imao eGFR baziran na CysC < 90 mL/min/1,73 m2.

Post hoc analiza snage Post hoc analiza snage provedena je korištenjem G*Power 3.1.9.4 (Univerzitet Heinrich-Heine, Dizeldorf, Njemačka) kako bi se procijenio primarni ishod vremena zaAKI dijagnoza(Faul et al. 2007). Veličina efekta naših podataka bila je 0.609. Kada je nivo značajnosti postavljen na 0,05, snaga je bila 0,855, što je bilo veće od 0,80. Stoga je analiza potvrdila da je veličina uzorka dovoljno velika za statističku analizu (Cohen 1992).

Slika 1. Poređenje dana od početka kemoterapije do dijagnoze akutne ozljede bubrega (AKI). Prosječni broj dana do AKI (manje ili jednako 25% smanjenja eGFR-a zasnovanog na CysC) bio je 8 dana (interkvartilni raspon, 4 do 21 dan), u poređenju sa 17 dana (interkvartilni raspon, 10 do 31 dana) u eGFR baziranom na Cr (p < 0,001). Horizontalne linije u okvirima predstavljaju srednje vrijednosti, a donja i gornja područja polja predstavljaju 25. odnosno 75. percentile. Vertikalne linije se protežu od kutije do 5. i 95. percentila. AKI, akutna povreda bubrega; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, procijenjena brzina glomerularne filtracije.

Diskusija

Naša studija je otkrila da je svaki pacijent iskusio AKI barem jednom tokom liječenja ALL/LBL, a AKI je dijagnosticiran u 77% ukupnog brojakurseve hemoterapijekoristeći eGFR baziran na CysC. Studija je izvijestila o učestalosti od 16,2% u kohorti od 831 pacijenata koji su primali kemoterapiju zbog novonastale pedijatrijske akutne mijeloične leukemije (Fisher et al. 2010). Drugi izvještaj je pokazao 39% učestalosti AKI u studiji na 23 djece sa solidnim tumorima (McMahon et al. 2018). Koliko je nama poznato, nijedna studija nije procijenila incidencu AKI među pedijatrijskim pacijentima sa ALL/LBL. U ovoj studiji, incidencija AKI tokom hemoterapije mogla bi biti veća od očekivanja pedijatrijskih onkologa ili drugih ranije prijavljenih stopa incidencije kod pedijatrijskih pacijenata sa rakom. Ova razlika u učestalosti AKI može se objasniti s nekoliko razloga. Prvo, česta procjena bubrežne funkcije ispodsavete pedijatrijskih nefrologa, provođenje krvnih pretraga najmanje 3 puta sedmično, dovelo je do pažljivijeg promatranja i uspjeli smo dijagnosticirati čak i vrlo blagu AKI. Drugo, u prethodnim studijama korišćeni su različiti kriterijumi. Za dijagnozu AKI, neke studije su koristile smjernice za bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ili pRIFLE kriterije (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015.), dok su drugi koristili Međunarodnu statističku klasifikaciju bolesti i srodnih zdravstvenih problema (Ko et al. 2018). Treće, lijekovi koji se koriste u različitim protokolima mogli su utjecati na rezultate. Četvrto, eGFR baziran na Cr primijenjen je za procjenu bubrežne funkcije u većini studija (McMahon et al. 2018), a eGFR baziran na CysC rijetko je primijenjen (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). Poboljšanja u dijagnostici i liječenju pedijatrijskih pacijenata s rakom dovela su do povećanja broja preživjelih od raka. Međutim, mnogi preživjeli od raka u djetinjstvu razviju zdravstvene probleme godinama kasnije kao rezultat liječenja raka. Kooijmans et al. (2019) pregledali su prethodne studije o disfunkciji bubrega kod preživjelih od raka u djetinjstvu. Oni su izvijestili da se prevalencija CKD kreće od 2,4% do 32%. Druga studija je objavila da je 0,5% od preko 10,000 preživjelih od raka u djetinjstvu liječenih 1970-ih i 1980-ih, razvilo zatajenje bubrega ili im je potrebna dijaliza 18 godina nakon početne dijagnoze raka. Imali su devet puta veći rizik od njihove braće i sestara bez raka (Oeffinger et al. 2006). AKI izazvan kemoterapijom karakterizira nekoliko patoloških stanja kao što su podocitopatija, akutna tubularna ozljeda i kristalna nefropatija (Perazella 2012). Iako oporavak AKI-ja, neprilagođena popravka i ponavljajuće ozljede u većini slučajeva mogu dovesti do tubulointersticijalne fibroze i glomeruloskleroze što rezultira CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naši nalazi sugeriraju da su onkolozi možda previdjeli blage AKI. Pacijenti s rakom obično prolaze kroz nekoliko kurseva kemoterapije, što može dovesti do ponovljenih ozljeda bubrega ipovećan rizik od CKD. Stoga onkolozi zajedno sa nefrolozima moraju pažljivo otkriti čak i blagi AKI tokom hemoterapije.

U ovoj studiji, tokom 75 kurseva, AKI je dijagnostikovan u 58 kurseva pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC (77%) i 49 kurseva pomoću eGFR-a zasnovanog na Cr (65%). Od ovih slučajeva, dijagnoza AKI je pokazala dobro slaganje koristeći dvije mjere procjene u 42 kursa. Nasuprot tome, postojala je razlika u incidenciji AKI dijagnosticiranih pomoću eGFR-a zasnovanog na CysC i eGFR-a zasnovanog na Cr u 23 kursa, iako nije pronađena značajna razlika u incidenci AKI bez obzira da li je eGFR zasnovan na CysC ili eGFR zasnovan na Cr. je korišten za dijagnozu (p=0.104). Predlažemo da sljedeći mehanizmi doprinose ovoj neskladu: Među sedam kurseva kojima je dijagnosticiran AKI samo pomoću eGFR baziranog na Cr, šest pacijenata (86%) je primilo asparaginazu neposredno prije razvoja AKI. Budući da asparaginaza može sniziti nivoe CysC u serumu potiskivanjem nivoa trijodtironina u krvi, koji pospješuju lučenje CysC iz glatkih mišića putem transformacije faktora rasta-beta 1, AKI procijenjen korištenjem eGFR-a zasnovanog na CysC može se zanemariti zbog smanjenih nivoa CysC u serumu kod pacijenata koji primaju asparaginazu ( Ferster i ostali 1992; Kotajima i drugi 2010). U međuvremenu, među 16 kurseva kojima je dijagnosticiran AKI samo upotrebom eGFR baziranog na CysC, većina je imala negativan Z-skor za tjelesnu težinu, što sugerira da su imali smanjenu mišićnu masu. Budući da su nivoi Cr u serumu u velikoj mjeri pod utjecajem mišićne mase, to je moglo rezultirati lažno negativnim rezultatima u dijagnozi AKI na osnovu eGFR-a zasnovanog na Cr. U suštini, Rayar et al. (2013) izvještavaju da su djeca sa ALL-om imala nižu masu skeletnih mišića (srednji Z skor od -0,18) od zdrave djece u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Slika 2. Stopa smanjenja eGFR-a na bazi CysC i eGFR-a na bazi Cra tokom kurseva hemoterapije sa akutnom povredom bubrega (AKI). Prikazana je srednja stopa smanjenja eGFR-a na bazi CysC (puna linija) i eGFR-a na bazi Cr (isprekidana linija) od početka kemoterapije među 42 kursa sa AKI. Horizontalne linije u okvirima predstavljaju srednje vrijednosti, a donja i gornja područja polja predstavljaju 25. odnosno 75. percentile. Vertikalne linije se protežu od kutije do 5. i 95. percentila. AKI, akutna povreda bubrega; Cr, kreatinin; CysC, cistatin C; eGFR, procijenite stopu glomerularne filtracije.

Serum Cr se obično koristi u dijagnozi AKI i praćenjububrežna funkcija. Međutim, njegove razine se možda neće promijeniti sve dok se ne izgubi približno 50% funkcije bubrega (Nguyen i Devarajan 2008). CysC je protein niske molekularne težine koji stalno proizvode i luče ćelije s jezgrom u cijelom tijelu. Slobodno se filtrira u glomerulu i potpuno se reapsorbuje i metabolizira u bubrežnim proksimalnim tubulima; ima obrnutu korelaciju sa GFR mjereno korištenjem radioizotopa (Coll et al. 2000). Zbog ovih bioloških karakteristika, CysC bi potencijalno mogao biti prikladniji za procjenu bubrežne funkcije kod djece (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nedavna meta-analiza je pokazala superiornost CysC nad Cr u dijagnostici AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), što predstavlja prikladnu alternativu tradicionalnim dijagnostičkim mjerama u nefrologiji. Međutim, primjena glukokortikoida kod odraslih pacijenata sa astmom i solidnim tumorima mogla bi povećati serumske razine CysC neovisno o bubrežnoj funkciji, iako tačan mehanizam ostaje nepoznat (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Ovo može rezultirati lažno povećanom incidencom AKI ako se procijeni eGFR baziranim na CysC. Nasuprot tome, postoji kontroverza oko toga da li glukokortikoidi utiču na nivoe CysC u serumu kod pedijatrijskih pacijenata (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Stoga je u ovoj studiji incidencija AKI upoređena odvojeno prema statusu terapije glukokortikom. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku između dva režima u pogledu AKI: prvi je bio 77,4%, dok je drugi bio 77,3% (Tabela 3). Nadalje, serijske promjene u stopi smanjenja eGFR-a zasnovanog na CysC tokom 42 kursa AKI, koji su uključivali 28 kurseva s glukokortikoidima, pokazali su poboljšanje bubrežne funkcije unutar 12 dana uprkos kontinuiranoj primjeni glukokortikoida tokom 2 sedmice. Uzeti zajedno, vjerujemo da glukokortikoidi imaju zanemariv učinak na serumske razine CysC i eGFR bazirane na CysC i da rezultati naše studije sugeriraju da je eGFR baziran na CysC osjetljiviji od eGFR baziran na Cr za procjenu funkcije bubrega kod pacijenata sa ALL/ LBL. Takođe smo uporedili učestalost AKI-ja prema vrsti kursa hemoterapije. AKI se često javljao tokom kurseva konsolidacije, verovatno zbog upotrebe visokih doza metotreksata. Iako nije statistički značajno, u sva četiri tipa kursa, AKI je detektovan češće kada se definiše korišćenjem eGFR zasnovanog na CysC u odnosu na eGFR baziran na Cr, što pokazuje korisnost eGFR zasnovanog na CysC u dijagnostici AKI tokom hemoterapije.

Iako eGFR na bazi CysC i Cr imaju prednosti i nedostatke, otkrili smo definitivnu prednost eGFR baziranog na CysC u odnosu na eGFR baziran na Cr zarana dijagnozaAKI kod pedijatrijskih pacijenata sa ALL/LBL koji su podvrgnuti hemoterapiji. Otkrivanje AKI u ranoj fazi omogućilo bi odgovarajuće zaštitne mjere kako bi se spriječilo dalje oštećenje bubrega. Moguće preventivne terapijske opcije uključujući smanjenje doze lijeka, hidrataciju, primjenu diuretika (Horie et al. 2018) i drugih lijekova koji štite bubrege mogu doprinijeti prevenciji buduće CKD. U ovoj studiji pratili smo pacijente u proseku od 29 meseci nakon reindukcionih kurseva da bismo potvrdili razvoj CKD; nijedan pacijent nije imao smanjen eGFR. Budući da su pacijenti koji imaju AKI izloženi riziku od buduće CKD, nastavit ćemo dalje praćenje.

Ova studija ima neka ograničenja koja treba uzeti u obzir. Prvo, pošto su se svi pacijenti iz studije oporavili prirodnim putem, nije primijenjena nikakva intervencija za rješavanje AKI. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo može li se oporavak ubrzati intervencijama, kao što su smanjenje doze lijekova protiv raka, infuzija velike količine tekućine ili alkalizacija. Štaviše, potrebne su buduće prospektivne studije kako bi se utvrdilo da li rana intervencija može smanjiti rizik od razvoja CKD. Drugo, lekovi iz prethodnih kurseva lečenja mogu imati rezidualni efekat na naredne kurseve. Ipak, budući da je medijan eGFR zasnovan na CysC na početku svakog tretmana bio 160 (IQR, 135 do 181), vjerujemo da je ova mogućnost prilično niska. Treće, veličina uzorka je bila mala. Međutim, veličina uzorka je bila dovoljna za procjenu primarnog ishoda vremena do dijagnoze AKI. Veličina efekta u našoj studiji bila je 0,609, što je dovoljno za neparametarske podatke. Mala veličina uzorka ograničavala je daljnja detaljna istraživanja u vezi s efektima pojedinačnih protokola liječenja ili lijekova. Potrebne su detaljnije studije sa više pacijenata

Zaključno, rezultati naše studije su istakli dva važna aspekta vezana za AKI kod pacijenata koji su podvrgnuti kemoterapiji za pedijatrijski ALL/LBL. Prvo, pokazali smo mogućnost visoke incidencije AKI među pacijentima. Iako je nefrotoksičnost dobro poznata kod kemoterapije upotrebom nekih specifičnih lijekova, nijedan trenutni izvještaj nije procijenio nefrotoksičnost zbog ALL/LBL liječenja kod djece. Česta posmatranja su nam omogućila da otkrijemo čak i blagi AKI. Drugo, eGFR baziran na CysC omogućio je raniju dijagnozu AKI nego eGFR baziran na Cr. Stoga, s obzirom na prednosti i nedostatke eGFR-a zasnovanog na CysC i eGFR-a zasnovanog na Cr u dijagnosticiranju AKI-ja u djetinjstvu tokom kemoterapije, predlažemo čestu procjenu bubrežne funkcije pomoću obje mjere.

Zahvale Željeli bismo zahvaliti Editageu (https://www.editage. com) za uređivanje na engleskom jeziku.

Autorski doprinosi SA, ST i KK dizajnirali su studiju; TY, SA i YA prikupili podatke; TY, SA, YA i SY analizirani podaci; TY, SA, MR i YA napisali su rukopis; i SY, TO, TK i ST dali su tehničku podršku i kritički pregledali rukopis. KK je nadgledao cijeli proces studiranja. Svi autori su pročitali i odobrili konačni rukopis.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modificirani kriteriji RIFLE kod kritično bolesne djece sa akutnom ozljedom bubrega. Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Doboš, E.,

Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferencijalni učinak kortikosteroida na serumski cistatin C kod trombocitetopske purpure i leukemije. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII radna grupa (2016.) Napredak nakon AKI: razumijevanje neprilagođenih procesa popravke radi predviđanja i identifikacije terapijskih tretmana. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697. Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Povećanje proizvodnje cistatina C od strane HeLa ćelija izazvano promotorom, deksametazonom. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA,

Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD i Stoffel-Wagner, B. (2007) Efekat terapije kortikosteroidima na niskomolekularne težine proteinskih markera funkcije bubrega. Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Efekat terapije kortikosteroidima na serumske koncentracije cistatina C i beta{8}}mikroglobulina. Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S.,

Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta, R. & Schlatter, E. (2011) Novi tragovi za nefrotoksičnost izazvanu ifosfamidom: preferencijalna renalna apsorpcija putem ljudski organski katjonski transporter 2. Mol. Pharm., 8, 270-279. Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Sušković, S. & Kos, J. (2000) Serumski cistatin C, moćni inhibitor cistein proteinaza, je povišen kod astmatičara. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.