Molekularni mehanizmi astaksantina kao potencijalnog neuroterapeutskog agensa 2. dio
Apr 26, 2023
2. Parkinsonova bolest
PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 godina) do 3 posto [78,79]. PD nastaje uglavnom zbog motoričkih i nemotornih disfunkcionalnih poremećaja, koji se mogu pripisati gubitku dopaminergičkih neurona, devastaciji ne-dopaminergičkih i akumulaciji alfa-sinukleina, koji je glavna komponenta Lewyjevih tijela. i igra značajnu ulogu u razvoju i napredovanju PD [80,81]. Postoje jaki dokazi da prvo utječe na motorno jezgro nerva vagusa, olfaktorne lukovice, jezgro, zatim na locus coeruleus i, na kraju, na substantia nigra. Kortikalni regioni mozga kasnije su oštećeni. Oštećenja ovih specifičnih neuralnih struktura rezultat su brojnih patofizioloških promjena koje ne utiču samo na motorni sistem, već i na neurološke i neuropsihološke sisteme [82]. Iako su mnogi modaliteti liječenja trenutno odobreni za liječenje PD-a, mnogi neželjeni događaji su povezani, i stoga su napravljeni mnogi pristupi da se otkriju novi modaliteti višestrukog ciljanja za pravilno liječenje PD. U posljednjoj deceniji, brojne miRNA su prepoznate i predložene kao ključni regulatori ekspresije gena u ljudskim stanicama [83].
Uočeno je da su gotovo svi geni povezani s PD posredovani miRNA, uključujući alfa-sinuklein (SNCA), LRRK2 i nekoliko faktora transkripcije i rasta [84]. Utvrđeno je da MiR-7 utiče na akumulaciju SNCA i da je povezan sa etiologijom PD [85]. MiR-7 smanjenje SN područja poznato je kao terapeutski indikator PD, ne samo što uključuje akumulaciju SNCA već i gubitak dopaminergičkih neurona i miR-7 zamjensku terapiju [86]. Na to su ukazali Shen et al. [87], koji su izvijestili da ASX može smanjiti prethodno izazvan stres u endoplazmatskom retikulumu djelovanjem na os miR-7/SNCA kako bi smanjio potencijalno oštećenje nerava koje može biti uzrokovano PD. SNCA je glavni gen koji je obično odgovoran za razvoj i rano započinjanje PD. Tokom inicijacije i razvoja višestrukih neurodegenerativnih poremećaja kao što je PD, miRNA su predstavljene prostorno i vremenski, sugerirajući da miRNA igraju ključnu ulogu u patogenezi PD. In vivo, također su otkrili da ASX ima potencijalni zaštitni efekat protiv neuronske ozljede izazvane 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) preko miR-7/SNCA ose. S druge strane, povoljni događaji ASX nisu prijavljeni u studiji na životinjama Grimmiga et al. [88] koji su izvijestili da je djelotvornost spoja bila ograničena kod starijih životinja sa PD jer nije bio u stanju da se suprotstavi toksičnosti MPTP-a. Međutim, otkrili su da je ASX spriječio neuronsko oštećenje u značajnoj nigri i kod mladih i kod starijih miševa. Stoga su predložili da sve kliničke preporuke za PD trebaju uzeti starenje kao važan faktor. Prethodne studije su istraživale potencijalne efekte koje modificirani ASX spojevi mogu imati na PD. Ova jedinjenja uključuju dokozaheksaensku kiselinu (DHA)-acilirani ASX ester i ASX u kombinaciji sa neesterifikovanim ASX i DHA.
Kliknite ovdje za kupovinuCistanche suplementi
Dokazi pokazuju da je efikasnost prvog spoja bila značajno bolja od potonjeg u smanjenju razvoja MPTP-induciranog PD kod miševa [89]. Wang et al. [89] je također dokazao da DHA-ASX može značajno smanjiti progresiju PD smanjenjem apoptotičkih fenomena dopaminskih neurona djelovanjem kroz P38 MAPK i JNK puteve (slika 2). Iako su tri spoja izvedena iz ASX-a pokazala povoljne događaje u smanjenju oksidativnog stresa, DHA-ASX je bio jedino značajno jedinjenje koje može ograničiti napredovanje PD smanjenjem apoptoze ćelije. Prethodna studija je također ukazala na sposobnost ASX-a da inhibira aktivnosti protein kinaze aktivirane mitogenom i P13K/AKT, što bi moglo pogodovati njegovom djelovanju na mnoge neurološke bolesti, kao što je PD [90]. Štaviše, naznačeno je da ASX također ima antioksidativni stres koji se može pripisati MPP mehanizmima u PC12 ćelijama djelovanjem putem NOX2/HO-1 i NR1/SP1 puteva [91,92]. Prethodne studije su ukazale na povoljne događaje ASX koji su pokazali da je primena ASX povezana sa smanjenom sintezom reaktivnih vrsta kiseonika, smanjenom disfunkcijom mitohondrija i smanjenom ćelijskom apoptozom [93,94].
3. Neuropatski bol i povrede centralnog nervnog sistema
Neuropatski bol se razvija kada se poremećaj ili povreda javi unutar somatosenzornog puta, stimulirajući osnovne zahvaćene neurone [95]. Razvoj neuropatskog bola je ranije objašnjen mnogim mehanizmima i putevima, uglavnom zavisnim od efektorskog medijatora. Mnogi inflamatorni medijatori, kao što su prostaglandini, citokini i reaktivne vrste kiseonika, pored neuromodulatora, koji uglavnom uključuju glutamat, često su primećeni u takvim bolnim događajima [96–99]. Ovi faktori mogu uzrokovati bol kroz apoptozu, aktiviranje neurona i utjecaj na mnoge strukture i procese, kao što su mikroglija, astrociti i jonske struje [100]. Iako se mnogi modaliteti liječenja mogu koristiti za upravljanje neuropatskom boli, pristup za dobivanje povoljnih modaliteta koji mogu imati više prednosti je od suštinskog značaja za poboljšanje kvalitete skrbi. Jedan od modaliteta liječenja koji je u posljednje vrijeme pokazao uspješne rezultate je suzbijanje neuroinflamatornog procesa. Gugliandolo et al. [101] su otkrili da je poništavanje neuroinflamacije zaštitno od ozljede perifernih živaca i neuropatskog bola u eksperimentalnoj studiji. U smislu eksperimentalnih studija na ASX, Keudo et al. [51] su izvijestili da su povoljni efekti smanjenja bola kod bolova izazvanih karagenanom i edema kod miševa značajno povezani sa ASX-om koji je također dobiven od Litopenaeus vannamei i bio je efikasan u smanjenju bolnih senzacija i upale. Sharma et al. [102] su to potkrijepili zaključkom da ASX smanjuje oksidativni stres koji je rezultirao promjenama u ponašanju i kemijskim promjenama in vivo i in vitro eksperimentima, gdje su objekti patili od induciranog neuropatskog bola.
Štaviše, djelotvorni protuupalni efekti ASX-a dodatno su dokazani njegovom sposobnošću da smanji kronični bol smanjenjem potencijalne termalne hiperalgezije i mogućeg prisustva simptoma depresije kod oboljelih miševa [103]. Drugi izvještaj Fakhrija et al. [104] su pokazali da ASX može značajno inhibirati ERK1/2 i aktivirati protein kinazu B (AKT), koja je, zauzvrat, odgovorna za pokretanje hemijskih i termalnih bolnih senzacija. Drugi potencijalni mehanizam djelovanja ASX-a je da blokira upalne signale i reducira pridružene medijatore kao glutamatergično-foto-p38- mitogen-aktiviranu protein kinazu (p-p38MAPK) i NR2B [105]. Dugotrajno izlaganje neurona glutamatu doprinosi smrti ćelije [106]. Postoje mnogi štetni efekti koji se pripisuju izlaganju neurona glutamatu, uključujući oštećenje neurona izazvano L-glutamatom, smrt ganglijskih stanica retine zbog glutamatnog stresa i citotoksičnost HT22 stanica, koja je posredovana mitohondrijalnom disfunkcijom, inaktivacijom kaspaze i disregulacijom AKT/GSK-3b signalni put [107–110]. Na sreću, ASX pruža neuroprotektivne efekte protiv svih ovih štetnih efekata. U slučajevima povrede kičmene moždine (SCI), poznato je da NMDARs podjedinice poput NMDARs 2B (NR2B) i glutamata učestvuju u neuropatskom bolnom putu [99,111]. NR2B je katjonski kanal koji je neophodan za mnoge oblike sinaptičke plastičnosti i posreduje neurotransmisiju glutamata i mnoge druge aspekte razvoja i sinaptičke transmisije kod neuropatskog bola [112].
Cistanche tubulosaiDry Cistanche
Međutim, aktivacija NR2B može biti toksična za kičmenu moždinu. Predloženo je da ASX učestvuje u smanjenju neuropatskog bola inhibiranjem signalnog puta iniciranog glutamatom smanjenjem ekspresije NR2B i p-p38MAPK [2,105,113]. Štaviše, ASX inhibira MIF, p-p38MAPK, p-ERK i AKT puteve i stimuliše puteve p-AKT i ERK [114]. MIF pojačava NR2B; stoga se može smatrati glavnim medijatorom neuropatskog bola, a pokazalo ga je nekoliko ćelijskih linija u perifernom i centralnom nervnom sistemu, posebno unutar ćelija koje se nalaze u senzornim transmisionim regionima [115]. Nadalje, kao odgovor na oštećenje tkiva i stres, on je dramatično povišen, često dostižući koncentracije oko 1000 puta veće od ostalih citokina koji uzrokuju bol [116]. Općenito, s obzirom na njegove antioksidativne, protuupalne i antiapoptotske mehanizme, ASX se može smatrati novom perspektivom za smanjenje neuropatskog bola na životinjskim modelima. Smanjenje NR2B i MIF, koji su vrlo značajni u pojavi neuropatskog bola nakon SCI, može biti dijelom uključeno (Slika 3).
4. Autizam
Prevalencija autizma je u posljednje vrijeme porasla, s mnogim društvenim, bihevioralnim i komunikacijskim opterećenjima za pogođene pacijente i pojedince u okruženju [117–119]. Osim što su mnogi neurodegenerativni događaji uključeni u njegov mehanizam [120–122], autizam je također povezan s povećanim nivoima i učestalošću sinteze i oslobađanja različitih proinflamatornih medijatora [123]. Gastrointestinalni (GI) simptomi su česti među pacijentima s autizmom. Mikrobiota crijeva reguliše neuropsihološke funkcije, crijevnu homeostazu i funkcionalne GI poremećaje kroz osovinu mikrobiota-crijeva-mozak [124]. Štaviše, prethodne studije su sugerirale da pacijenti s autizmom mogu imati osnovni stepen oksidativnog stresa [125–128]. Shodno tome, prethodne studije su pokazale da ASX može imati potencijalnu ulogu u smanjenju upalnog stanja i oksidativnog stresa koji bi mogao biti prisutan kod autističnih pacijenata [129,130]. Nadalje, vjerovalo se da ASX može značajno smanjiti bakterijsko opterećenje i ublažiti upalu želuca kod miševa inficiranih H. pylori, te povećati proizvodnju stanica koje luče IgA antitijela u tankom crijevu miševa. Stoga bi ASX mogao imati potencijal u prevenciji ili liječenju disbioze i povezanih bolesti poput autizma, AD i PD [131].
Fernández i dr. [132] je ranije predložio primjenu karotenoida kao rutinske hrane kod pacijenata s autizmom kako bi se smanjio potencijalni oksidativni stres i upalno stanje. Al-Amin i dr. [133] je također objavio da ASX smanjuje djelovanje aktivnosti katalaze, ograničava peroksidaciju lipida i smanjuje nivoe dušikovog oksida, koji su uključeni u razvoj oksidativnog stresa. Ovo je dovelo do značajnog poboljšanja procijenjenih parametara ponašanja i značajnog povećanja procijenjene latencije povlačenja šape kod proučavanih miševa koji su patili od autizma, što je posljedica indukcije valproične kiseline [133].
5. Cerebralna ishemija
Produžena cerebralna ishemija može dovesti do razvoja nepovratnih nuspojava. Prethodna istraživanja su pokazala potencijalni uticaj ASX karotenoida na smanjenje ozbiljnosti cerebralne ishemije i potenciranje šansi za oporavak moždanog tkiva. Xue et al. [134] izvijestili su da je ASX bio značajno u stanju da smanji ishemiju i poboljša kognitivne sposobnosti i sposobnosti učenja u njihovom modelu miševa koji su bili podvrgnuti ponovljenoj cerebralnoj ishemiji smanjenjem apoptoze i oštećenja hipokampusa. Neki mehanizmi mogu objasniti prevenciju moždanih poremećaja ASX-om povećanjem stope reperfuzije nakon ishemije. To uključuje aktivaciju Nrf2–ARE puta, smanjenje nivoa reaktivnih vrsta kiseonika, smanjenje apoptoze i poboljšanje regeneracije nerava [135].
Štaviše, dokazi pokazuju da ASX ima suštinsku ulogu u obezbeđivanju neophodne oksigenacije za apoptotičko moždano tkivo putem GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt puteva [136]. Wang et al. [135] su to potvrdili ukazujući da je ASX bio u stanju poboljšati prognozu i motoričke funkcije putem cAMP/protein kinaze A (PKA)/cAMP odgovornog elementa koji vezuje protein (CREB). Prethodne studije su također pokazale da ASX ima zaštitnu ulogu kod akutnih cerebralnih infarkta i ozljeda mozga [137,138].
Cistanche pilule
Potencijal astaksantina u suzbijanju neuroinflamacije
Ogromna literatura podržava ulogu ASX-a u prevenciji neuroinflamacije, što ga čini potencijalnim kandidatom za daljnja ispitivanja kod različitih neuroloških poremećaja, gdje neuroinflamacija igra ključnu ulogu u patologiji i napredovanju bolesti, uključujući AD, PD, ozljede živaca, cerebralnu ishemiju. i autizam.
Na primjer, Che et al. [55] prijavili su poboljšane kognitivne sposobnosti kod AD transgenih miševa smanjenjem neuroinflamacije i povezanog oksidativnog distresa [56,57], a Kidd et al. [9] prijavili su slične povoljne rezultate na mitohondrije i mikrocirkulaciju [69]. Gugliandolo et al. [101] su također izvijestili da je poništavanje neuroinflamacije učinkovito u zaštiti od ozljeda perifernih živaca i neuropatskog bola. Slično, nedavno se pokazalo da suzbijanje neuroinflamacije poboljšava oporavak na eksperimentalnim modelima Parkinsonove bolesti [139]. Impellizzeri et al. također su izvijestili da je poništavanje neuroinflamacije alternativna strategija za liječenje cerebralne ishemije, a posebno vaskularne demencije.
Na osnovu gore navedenih ASX mehanizama djelovanja, obećavajućih nalaza u eksperimentalnim studijama i činjenice da neuroinflamacija igra ključnu ulogu u AD, PD, ozljedama živaca, cerebralnoj ishemiji i autizmu, podržavamo napredak ovog neuroterapeutskog kandidata za daljnja testiranja. u kliničkim ispitivanjima.
Sigurnost astaksantina
Mnoge studije su objavile da je ASX siguran i da nema nuspojava ili toksičnih efekata kada se akumulira u životinjskim ili ljudskim tkivima [26]. Međutim, prekomjerna konzumacija ASX-a može dovesti do promjene pigmentacije kože životinja [24]. Akumulacija ASX je takođe primećena u očima pacova [140]. Primjena ASX bila je povezana s povećanjem antioksidativnih enzima i smanjenim krvnim tlakom kod hipertenzivnih pacova [141]. Kao dodatak hrani za životinje, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je ASX do 80 mg/kg, dok je Europska agencija za sigurnost hrane (EFSA) odobrila do 100 mg/kg [142].
Što se tiče dnevnog unosa, objavljeno je da je 0.034 mg/kg/dan prirodnog ASX prihvatljiv dnevni unos kod ljudi [143]. Međutim, nedavna klinička ispitivanja su izvijestila o povoljnim ishodima s višim dozama do 8 mg dnevno ili čak i više [144,145]. U sigurnosnom izvještaju, istraživači su procijenili više od 80 kliničkih ispitivanja kako bi otkrili nuspojave i zabrinutost za sigurnost ASX-a [146]. Njihovi nalazi su naglasili da nije bilo ozbiljnih nuspojava prijavljenih ni u jednoj od evaluiranih studija, čak ni u studijama koje su davale visoke doze ASX-a (do 45 mg) [147]. Zabilježeni su neki blagi neželjeni događaji kao što je povećana učestalost pražnjenja crijeva [148]. Štaviše, nije bilo vidljivih promjena u parametrima jetre [149].
Ekstrakt Cistanche
Zaključci
ASX, ketokarotenoid ekstrahovan iz morskih karotenoida, pruža različite zdravstvene prednosti za širok spektar bolesti. Kao multi-ciljano neuroprotektivno sredstvo, ASX se bavi patofiziologijom neurodegenerativnih bolesti kroz antioksidativne, protuupalne i antiapoptotičke mehanizme. Štaviše, zahvaljujući svojstvima rastvorljivosti u mastima, ASX bi mogao efikasno da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Stoga se čini da je ASX odličan kandidat za više procjene neuroprotektivnih svojstava, što bi na kraju rezultiralo time da ASX postane novi neuroterapeutski agens. Iako trenutni dokazi podržavaju neuroprotektivne farmakološke efekte ASX-a, postoji nedostatak efikasnog sistema za isporuku lijekova u prethodnim studijama. Stoga bi trebalo provesti buduća klinička ispitivanja kako bi se ispitale moguće metode isporuke. Štaviše, postoji potreba da se dalje istraže precizni patofiziološki putevi uključeni u neurodegeneraciju i mogući neuroprotektivni mehanizmi ASX kod ljudi.
Reference
77. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansour, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Nemotorički simptomi kod esencijalnog tremora, akinetičkih rigidnih i tremor-dominantnih podtipova Parkinsonove bolesti. PLOS ONE 2021, 16, e0245918.
77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Utjecaj opstruktivne apneje u snu na kognitivne i motoričke funkcije kod Parkinsonove bolesti. pon. Disord. 2021, 36, 570–580.
78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinsonova prevalencija procijenjena državnim registrom. pon. Disord. Isključeno. J. Mov. Disord. Soc. 2004, 19, 318–323.
79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologija Parkinsonove bolesti. J. Neural Transm. 2017, 124, 901–905.
80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitacija kod Parkinsonove bolesti. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.
81. Shtilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkeri u Parkinsonovoj bolesti: ažuriranje. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465.
82. Kwan, LC; Whitehill, TL Percepcija govora kod osoba s Parkinsonovom bolešću: Pregled. Parkinsonova bolest 2011, 2011, 389767.
83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410 ispoljava neuroprotektivne efekte u ćelijskom modelu Parkinsonove bolesti izazvane 6-hidroksidopaminom putem inhibicije PTEN/AKT/mTOR signalnog puta. Exp. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.
84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA u Parkinsonovoj bolesti: od patogeneze do novih dijagnostičkih i terapijskih pristupa. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2698.
85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. Gubitak regulacije mikroRNA-7 dovodi do akumulacije -sinukleina i dopaminergičkog gubitka neurona in vivo. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2017, 25, 2404–2414.
86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR{5}} Nadomjesna terapija kod Parkinsonove bolesti. Curr. Gene Ther. 2018, 18, 143–153.
87. Shen, DF; Qi, HP; Ma, C.; Chang, MX; Zhang, WN; Pjesma, RR astaksantin potiskuje stres endoplazmatskog retikuluma i štiti od oštećenja neurona kod Parkinsonove bolesti regulacijom miR-7/SNCA ose. Neurosci. Res. 2020.
88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaksantin je neuroprotektivan u modelu Parkinsonove bolesti kod starijih miševa. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.
89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Dokozaheksaenska kiselina-acilirani astaksantin ester pokazuje superiorne performanse u odnosu na neesterificirani astaksantin u prevenciji poremećaja u ponašanju zajedno s apoptozom kod MPTP-indukovanih miševa s Parkinsonovom bolešću. Funkcija hrane. 2020, 11, 8038–8050.
90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Ma, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, DC; Fu, XY; Fan, CD Poništavanje neurotoksičnosti izazvane homocisteinom u neuronima hipokampusa pacova astaksantinom: dokaz mitohondrijalne disfunkcije i preslušavanja signala. Cell Death Discov. 2018, 4, 50.
91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin potiskuje MPP( plus )-indukovano oksidativno oštećenje u PC12 ćelijama putem Sp1/NR1 signalnog puta. Mar. Drugs 2013, 11, 1019–1034.
92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin štiti od MPP( plus )-indukovanog oksidativnog stresa u PC12 ćelijama preko HO-1/NOX2 ose. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.
93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaksantin inhibira ćelijsku toksičnost posredovanu reaktivnim vrstama kiseonika u dopaminergičkim SH-SY5Y ćelijama putem zaštitnog mehanizma ciljanog na mitohondrije. Brain Res. 2009, 1254, 18–27.
94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Zaštitni efekti astaksantina na apoptozu izazvanu 6-hidroksi dopaminom u ćelijama humanog neuroblastoma SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.
95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Neuropatski bol: ažurirani sistem ocjenjivanja za istraživanje i kliničku praksu. Pain 2016, 157, 1599–1606.
96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Neuropatski bol nakon traumatske ozljede kičmene moždine: modeli, mjerenje i mehanizmi. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.
97. Lampert, A.; Hains, BC; Waxman, SG Upregulacija perzistentne i naglo natrijumske struje u neuronima dorzalnih rogova nakon ozljede kičmene moždine. Exp. Brain Res. 2006, 174, 660–666.
99. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Uloga mikroglije i astrocita u centralnom bolnom sindromu nakon elektrolitičke lezije na spinotalamičnom traktu kod pacova. J. Mol. Neurosci. Mn 2013, 49, 470–479.
99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Neuropatski bol nakon ozljede kičmene moždine: Što znamo o mehanizmima, procjeni i upravljanju. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013, 17, 3257–3261.
100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algoritam za liječenje neuropatskog bola: Prijedlog zasnovan na dokazima. Pain 2005, 118, 289–305.
102. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siracusa, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Efekat PEA-OXA na neuropatski bol i funkcionalni oporavak nakon prignječenja išijadičnog živca. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.
103. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaksantin poboljšava ponašanje i biohemijske promjene u in-vitro i in-vivo modelu neuropatskog bola. Neurosci. Lett. 2018, 674, 162–170.
103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Hronični tretman trans-astaksantinom ispoljava antihiperalgetički efekat i koriguje komorbidno depresivno ponašanje kod miševa sa hroničnim bolom. Neurosci. Lett. 2018, 662, 36–43.
104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Efekti astaksantina na senzorno-motornu funkciju u kompresijskom modelu ozljede kičmene moždine: Uključivanje ERK i AKT signalnog puta. EUR. J. Pain 2019, 23, 750–764.
106. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantin ublažava neuroinflamaciju koja je doprinijela neuropatskom bolu i motornoj disfunkciji nakon kompresijske ozljede kičmene moždine. Brain Res. Bik. 2018, 143, 217–224. [CrossRef]
106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Song, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dva N-metil-Daspartat receptora u ganglijama dorzalnog korijena štakora s različitim sastavom i lokalizacijom podjedinica. J. Comp. Neurol. 2002, 446, 325–341.
108. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Stanja koja utječu na početak, težinu i progresiju spontanog ponašanja nalik boli nakon ekscitotoksične ozljede kičmene moždine. J. Pain 2001, 2, 229–240.
108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Efekti agmatina, interleukina-10 i ciklosporina na ponašanje spontanog bola nakon ekscitotoksične ozljede kičmene moždine kod pacova. J. Pain 2003, 4, 129–140.
109. Hains, BC; Waxman, SG Ekspresija natrijumskih kanala i molekularna patofiziologija bola nakon SCI. Prog. Brain Res. 2007, 161, 195–203.
110. Ji, RR; Woolf, CJ Neuronska plastičnost i transdukcija signala u nociceptivnim neuronima: Implikacije za iniciranje i održavanje patološkog bola. Neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.
112. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoidi i faktor inhibicije migracije makrofaga (MIF) su neuroendokrini modulatori upale i neuropatskog bola nakon ozljede kičmene moždine. Semin. Immunol. 2014, 26, 409–414.
112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakološko liječenje neuropatskog bola nakon ozljede kičmene moždine. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.
114. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Neuroprotektivni efekti astaksantina: terapeutski ciljevi i klinička perspektiva. Molecules 2019, 24, 2640.
114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotektivni efekat astaksantina protiv smrti ganglijskih ćelija retine pacova pod različitim stresovima koji induciraju apoptozu i nekrozu. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.
115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Blokada NMDA receptora i apoptotička neurodegeneracija u mozgu u razvoju. Science 1999, 283, 70–74.
117. Alexander, JK; Cox, GM; Tian, JB; Zha AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Zhu, MX; et al. Inhibicijski faktor migracije makrofaga (MIF) je bitan za upalni i neuropatski bol i pojačava bol kao odgovor na stres. Exp. Neurol. 2012, 236, 351–362.
117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analiza statusa poremećaja autističnog spektra kod djece s intelektualnim teškoćama u Bangladešu. Biomed. Pharmacol. J. 2018, 11, 689–701.
118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, LA; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendovi u prevalenciji smetnji u razvoju kod američke djece, 1997-2008. Pedijatrija 2011, 127, 1034–1042.
120. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Dokazi neurodegeneracije kod poremećaja iz autističnog spektra. Transl. Neurodegener. 2013, 2, 17.
120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologija infantilnog autizma. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1998, 57, 645–652.
121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Court, J.; Jaroš, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Abnormalnosti nikotinskih receptora u malom mozgu kod autizma. Mozak A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.
122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Mapiranje ranog razvoja mozga kod autizma. Neuron 2007, 56, 399–413.
123. Li, X.; Chauhan, A.; Sheikh AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brown, T.; Malik, M. Povišeni imunološki odgovor u mozgu autističnih pacijenata. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.
124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Čevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metaboliti crijevne mikrobiote kod autistične djece: epigenetska perspektiva. Heliyon 2021, 7, e06105.
125. Granot, E.; Kohen, R. Oksidativni stres u djetinjstvu – u zdravstvenim i bolesnim stanjima. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.
127. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Fenotip autizma pokazuje izrazito lokaliziranu modifikaciju nusproizvoda moždanih proteina oksidacije lipida izazvane slobodnim radikalima. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 61–72.
127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Oksidativni stres kod autizma: povišeni nivoi 3-nitrotirozina u malom mozgu. Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008, 4, 73–84.
128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Promjene specifične za regiju mozga u oksidativnom stresu i nivoima neurotrofina kod poremećaja iz autističnog spektra (ASD). Cerebellum 2011, 10, 43–48.
129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Milanova, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Koncentracije odabranih antioksidanata u plazmi kod autistične djece i adolescenata. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.
130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Prevencija ili ublažavanje simptoma sličnih autizmu kod životinjskih modela: hoće li nas to približiti liječenju ASD-a kod ljudi? Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1074.
132. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Dodavanje karotenoida i retinoična kiselina u imunoglobulinu A regulacija disbioze crijevne mikrobiote. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.
132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Komponente hrane s potencijalom da se koriste u terapijskom pristupu mentalnih bolesti. Curr. Pharm. Biotechnol. 2019, 20, 100–113.
133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaksantin poboljšava poremećaj ponašanja i oksidativni stres kod prenatalnog mišjeg modela autizma izazvanog valproinskom kiselinom. Behav. Brain Res. 2015, 286, 112–121.
134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Zaštitni učinak astaksantina na deficite učenja i pamćenja i oksidativni stres u mišjem modelu ponovljene cerebralne ishemije/reperfuzije. Brain Res. Bik. 2017, 131, 221–228.
135. Wang, YL; Zhu, XL; Sun, MH; Dang, YK Efekti astaksantina na regeneraciju aksona putem cAMP/PKA signalnog puta kod miševa sa fokalnim cerebralnim infarktom. EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 135–143.
136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neuroprotektivni efekti astaksantina protiv oštećenja zbog nedostatka kiseonika i glukoze putem signalnog puta PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.
137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Zaštitni učinak astaksantina na akutni cerebralni infarkt u pacova. Hum. Exp. Toxicol. 2018, 37, 929–936.
139. Cakir, E.; Čakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Povoljni efekti astaksantina na oštećenje mozga uslijed ishemijsko-reperfuzijske ozljede. Comb. Chem. Ekran visoke propusnosti. 2020, 23, 214–224.
139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MKF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Suprotstavljanje neuroinflamaciji kod eksperimentalne Parkinsonove bolesti pogoduje oporavku funkcije: Efekti davanja Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.
140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Procjena sigurnosti biomase mikroalgi bogate astaksantinom: Studije akutne i subkronične toksičnosti kod pacova. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res. vanr. 2008, 46, 3030–3036.
142. Hussein, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Antihipertenzivni i neuroprotektivni efekti astaksantina u eksperimentalnih životinja. Biol. Pharm. Bik. 2005, 28, 47–52.
142. EFSA panel za dijetetske proizvode, N. Alergije. Naučno mišljenje o sigurnosti sastojaka bogatih astaksantinom (AstaREAL A1010 i AstaREAL L10) kao novih sastojaka hrane. EFSA J. 2014, 12, 3757.
143. Aditivi, EPO; Feed, POSUIA Znanstveno mišljenje o sigurnosti i djelotvornosti sintetičkog astaksantina kao dodatka hrani za losos i pastrmku, druge ribe, ukrasne ribe, rakove i ukrasne ptice. EFSA J. 2014, 12, 3724.
144. Imai, A.; Oda, Y.; Ito, N.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Efekti dijetetskih suplemenata astaksantina i sezamina na dnevni umor: randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, dvosmjerna unakrsna studija. Nutrients 2018, 10, 281.
145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH astaksantin poboljšava metabolizam glukoze i snižava krvni pritisak kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.
146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaksantin: Koliko je previše? Sigurnosni pregled. Phytother. Res. 2019, 33, 3090–3111.
148. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Studija o sigurnosti primjene visokih doza astaksantina. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.
149. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Efikasnost prirodnog antioksidansa astaksantina u liječenju funkcionalne dispepsije kod pacijenata sa ili bez infekcije Helicobacter pylori: prospektivna, randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana studija. Phytomedicine Int. J. Phytother. Phytopharm. 2008, 15, 391–399.
149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Procjena subkronične toksičnosti prirodnog ekstrakta karotenoida bogatog astaksantinom Paracoccus carotinifaciens kod pacova. Toxicol. Rep. 2014, 1, 582–588.
Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Ud. i Isus Simal-Gandara 11
1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com
2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com
3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com
4 Medicinski fakultet, Univerzitet Zagazig, Zagazig 44519, Egipat; ahmed.said.negida@gmail.com
5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladeš; talhabmb@bgctub.ac.bd
6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com
7 Odsjek za biologiju, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudijska Arabija; gmalbadrani@pnu.edu.sa
8 Odsjek za farmakologiju, Veterinarski fakultet Univerziteta u Sueskom kanalu, Ismailia 41522, Egipat; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg
9 Odsjek za farmaciju, Jugoistočni univerzitet, Daka 1213, Bangladeš
10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladeš
11 Grupa za ishranu i bromatologiju, Odsjek za analitičku i prehrambenu hemiju, Fakultet prehrambenih nauka i tehnologije, Univerzitet u Vigu—Ourense Campus, E32004 Ourense, Španija
