Molekularni mehanizmi astaksantina kao potencijalnog neuroterapeutskog agensa 1. dio

Abstract

Neurološki poremećaji su bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema koje pogađaju milione ljudi, a njihov broj postepeno raste. U patogenezi neurodegenerativnih bolesti razjašnjene su uloge mnogih signalnih puteva; međutim, tačna patofiziologija neuroloških poremećaja i mogući efikasni terapijski lijekovi još uvijek nisu precizno identificirani. To zahtijeva razvoj višeciljnih tretmana, koji bi istovremeno modulirali neuroinflamaciju, apoptozu i oksidativni stres. Ovaj pregled ima za cilj istražiti potencijalnu terapijsku upotrebu astaksantina (ASX) kod neuroloških i neuroinflamatornih bolesti. Utvrđeno je da je ASX, član grupe ksantofila, obećavajući terapeutski protuupalni agens za mnoge neurološke poremećaje, uključujući cerebralnu ishemiju, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, autizam i neuropatski bol. Efikasan sistem za isporuku lekova ASX-a treba da se razvije i dalje testira odgovarajućim kliničkim ispitivanjima.

ključne riječi

astaksantin; neuroprotektivno sredstvo; oksidativni stres; neuroinflamacija; neurološke bolesti;Cistancheovi efekti.

Kliknite ovdje da saznateprednosti Cistanchea

Uvod

Morski karotenoidi su visoko antioksidativni, reparativni, antiproliferativni i antiinflamatorni i mogu se primijeniti kao foto-zaštitna koža za inhibiranje štetnih efekata ultraljubičastog zračenja [1,2]. Nefotosintetske morske vrste nisu u stanju proizvoditi karotenoide de novo, osim morskih autotrofnih organizama [3]. Nekoliko studija je već objavilo da morske životinje mogu ili akumulirati karotenoide direktno iz hrane ili ih djelomično modificirati putem metaboličkih puteva [4,5]. Posljedično, karotenoidi dobiveni iz nekoliko morskih vrsta djeluju na različite puteve, uključujući pretvaranje metalnih derivata u bezopasne molekule, pretvaranje hidroperoksida u stabilnije spojeve, djelujući kao gasitelji singletnog molekulskog kisika i sprječavaju stvaranje slobodnih radikala kroz blok slobodnih radikalne oksidacijske reakcije i inhibicija lančane reakcije autooksidacije [3,6,7].

Astaksantin (ASX) je jedan od morskih karotenoida, koji su Kuhn i Sorensen izvorno izolirali iz jastoga [8]. ASX postoji svuda u prirodi; međutim, posebno je prisutan kao crveno-narančasti pigment u nekoliko morskih životinja, uključujući salmonide, škampe i rakove [9,10]. Dok biljke, mikrobi i mikroalge također mogu proizvesti ASX, poznato je da klorofitne alge Haematococcus pluvialis imaju najveći potencijal za akumulaciju ASX [11–14]. Danas postoji mnogo sintetičkih ASX; ipak, pojavile su se zdravstvene zabrinutosti u vezi sa upotrebom sintetičkog ASX-a u medicinske svrhe. ASX je blisko povezan sa drugim karotenoidima, uključujući zeaksantin, lutein i -karoten; stoga dijeli mnoge slične biološke funkcije [3,15,16]. Ranije je objavljeno da je ASX biološki aktivniji od gore navedenih karotenoida [17-19]. Ranije je prijavljeno da ASX ima terapeutske antikancerogene, antidijabetičke, antiinflamatorne i antioksidativne aktivnosti, te neuro-, kardiovaskularne, okularne i zaštitne efekte na kožu [20].

Što se tiče neuroloških zaštitnih učinaka, mnoge studije spominju ulogu ASX-a u neurološkim poremećajima, uključujući cerebralnu ishemiju, Parkinsonovu bolest (PD), Alchajmerovu bolest (AD), autizam i neuropatsku bol, o čemu ćemo raspravljati u sljedećim odjeljcima [ 21–23]. U ovom pregledu imali smo za cilj da istražimo potencijalnu terapijsku upotrebu ASX-a u neurološkim i neuroinflamatornim bolestima.

Cistanche pilule

Bioraspoloživost i farmakokinetika astaksantina

Primjena ASX-a s dijetalnim uljima, posebno ribljim uljem, može potaknuti apsorpciju ASX-a i povećati fagocitnu aktivnost neutrofila [19,24]. Studije su pokazale povećanu bioraspoloživost i antioksidativne efekte ASX-a kada se davao uz maslinovo ulje kod pacova [25,26]. Štaviše, Otton i njegove kolege [27] izvijestili su da primjena ASX-a s ribljim uljem smanjuje proizvodnju dušikovog oksida (NO) i povećava oslobađanje kalcija, superoksid dismutaze (SOD), katalaze i glutation peroksidaze (GPx). Zbog lipofilne prirode ASX-a, smatralo se da se ASX metabolički transformiše u tkivima pacova prije nego što se ekstrahira [28].

Uočeno je da dijeta sa visokim sadržajem holesterola može poboljšati apsorpciju ASX kod ljudi, koji se transportuje u jetru preko limfnog sistema. Otapanje matriksa i integracija miješanih micela su dva bitna koraka koji vode do membranske apsorpcije [24]. Treba ga ugraditi u hilomikrone nakon što ga apsorbiraju stanice crijevne sluznice kako bi se transportirale u jetru. Nakon toga, ASX se integriše i lipoproteinima prenosi u tkiva [29]. Okada i dr. [30] izvijestili su da pušenje može značajno smanjiti poluvrijeme ASX-a, što ukazuje da pušenje pospješuje metabolizam i eliminaciju ASX-a. Ovaj nalaz su potvrdili mnogi istraživači koji su pokazali da pušenje značajno utiče na poluživot karotenoida [31,32]. Prijavljeno poluvrijeme ASX u plazmi kretalo se između 16 i 21 h [28,33]. U pogledu podnošljivosti, Odeberg et al. [34] izvijestili su da se pojedinačna doza od 40 mg za zdrave dobrovoljce dobro podnosi.

Astaksantin za neurološke poremećaje

1. Alchajmerova bolest

AD je kronična i ozbiljna neurodegenerativna bolest koju karakterizira oštećenje pamćenja i kognitivnih funkcija. Poslednjih decenija prevalencija AD je značajno porasla [35,36]. To može imati ogroman utjecaj i prepreke na dobrobit i sposobnost vođenja zdravog života oboljelih pacijenata [37,38]. Prekomjerna akumulacija -amiloidnog proteina (A) u moždanoj kori i hipokampusu jedna je od glavnih karakteristika AD [39]. A doprinosi stvaranju oksidativnog stresa formiranjem reaktivnih vrsta kisika i dušika [40]. Mnogi štetni efekti povezani su s proizvodnjom oksidativnog stresa, uključujući formiranje neurofibrilarnih spletova, upalu, apoptozu, oksidaciju proteina i peroksidaciju lipida [41,42]. Kao rezultat ovih poremećaja, može se razviti smanjenje kognitivnih funkcija kao odgovor na značajno oštećenje neuralnih veza između moždane kore i hipokampusa [43]. Mnogi istraživači su predložili dodatak antioksidansima kako bi se spriječili štetni efekti oksidativnog stresa jačanjem endogene oksidativne odbrane [44–46]. Prethodne studije su pokazale potencijalnu efektivnu ulogu koju ASX može imati u upravljanju AD. Prethodna studija Taksima et al. [47], gdje su autori koristili ASX prah dobijen iz ljuske škampa (Litopenaeus vannamei), pokazalo je da su Wistar pacovi sa AD značajno poboljšali nivoe svojih kognitivnih sposobnosti. ASX je značajno poboljšao prostornu i neprostornu memoriju i smanjio neurodegeneraciju, procijenjeno testom prepoznavanja objekata i nivoom A plaka [47]. Smatralo se da ASX može poboljšati aktivnost GPx-a, za koju je uočeno da je potisnuta zbog mitohondrijalne disfunkcije i akumulacije A [47,48].

Cistanche suplementi

Štaviše, ASX učestvuje u smanjenju nivoa proteina karbonila i malondialdehida (MDA), koji nastaju kao rezultat uništavanja polinezasićenih masnih kiselina od strane reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i deluju na izazivanje propadanja neurona [49,50]. Isto tako, prijavljena je uloga ASX-a u eliminaciji superoksidnog anjona [51]. U AD, mnogi izvještaji povezuju proizvodnju ROS-a i neuronske smrti zbog formiranja senilnih plakova [52,53]. U poređenju sa grupom koja je primala vehikulum-AD, pokazao je značajno smanjenje gubitka hipokampusa i kortikalnog neurona u oralnoj ASX grupi [47,54]. U istom kontekstu, Che et al. [55] su izvijestili da su nakon primjene sintetiziranog ASX-a njihovi dvostruki transgeni miševi (APP/PS1) pokazali poboljšane kognitivne sposobnosti smanjenjem neuroinflamacije i povezanog oksidativnog distresa, što je glavni uzrok koji može inaugurirati mehanizam i utjecati na prognozu AD. [56,57]. Studija je pokazala da je broj referenci i grešaka radne memorije značajno smanjen u APP/PS1 tretiranom ASX. Štaviše, ASX je poboljšao ponašanje APP/PS1, smanjio hipokampalne i kortikalne A brojeve i smanjio nivoe rastvorljivih i nerastvorljivih A 40 i A 42 [55]. Ove promjene su bile praćene značajnim povećanjem nivoa superoksid dismutaze (SOD) i značajnim padom nivoa azot oksida (NO) i azot oksid sintaze (NOS). Zanimljivo je da je objavljeno da ASX može izazvati značajnu supresiju p-Tau ekspresije; međutim, to nije uticalo na regulaciju ekspresije p-GSK-3 [58]. ASX posjeduje moćno protuupalno djelovanje koje ukida ekspresiju medijatora upale, uključujući TNF-, PGE2 i IL-1, i inhibira razvoj dušikovog oksida (NO) kao i signalizaciju zavisnu od NF-κB put [36,59].

Druge studije su opisale slične protuupalne učinke astaksantina korištenjem različitih laboratorijskih modela. ASX, u dozi od 50 µM, odbija oslobađanje upalnih medijatora u aktiviranim ćelijama mikroglije (BV-2 ćelijska linija) putem regulacije NF-κB faktora kaskade (npr. p-IKK, p-IκB i p-NF-κB p65, IL-6 i MAPK) [60].

Što se tiče citokina, ASX je subretinalno smanjio nivo TNF-a, ali ne i IL- 1 [55,61]. Nadalje, prijavljeno je da je ASX efikasan u smislu supresije apoptoze kod APP/PS1 miševa, jer potiskuje ekspresiju kaspaze-9 i kaspaze-3 proteina [55]. Povoljni efekti ASX-a u smanjenju bilo kakvog potencijalno prisutnog oksidativnog stresa duguju se sposobnosti da prođe krvno-moždanu barijeru kiše, omogućavajući mu da izvrši svoje povoljne efekte. Tačan mehanizam koji objašnjava protuupalno djelovanje ASX-a nije dobro shvaćen. Međutim, mnoge studije su objavile neka zapažanja koja bi mogla pomoći u razumijevanju. Prethodna istraga koju su sproveli Wang et al. [62] izvijestili su da ASX značajno smanjuje oksidativni stres i smanjuje prisutnu ishemiju, koja je nastala kao posljedica ozljede mozga. Putem ERK1/2, ASX je također inducirao ekspresiju enzima Ho-1 (koji ima antioksidativna svojstva), smanjujući ćelijsku smrt i štiteći ćelije neuroblastoma koje su bile osjetljive na ozljede [62]. Povoljni efekti ASX-a su takođe demonstrirali Wen et al. [63], koji je pokazao neuroprotektivnu ulogu koju ovo jedinjenje ima u HT22 ćelijama hipokampusa njihovih miševa, također povećavajući ekspresiju Ho{17}} antioksidativnih aktivnosti. Drugi mehanizam za poboljšanje kognitivne sposobnosti kod pacova sa AD je inhibicija ćelijske smrti izazvane glutationom, za koju je ranije objavljeno da učestvuje u prognozi i težini AD [64,65]. Štaviše, ASX je pokazao zaštitne efekte na dvostruki membranski sistem mitohondrija tako što je pojačao efikasnu proizvodnju energije [9,66]. Konkretno, ASX je zaštitio mitohondrije kultiviranih nervnih ćelija od toksičnih napada i povećao mitohondrijalnu aktivnost kroz povećanu potrošnju kiseonika bez povećane proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika [66–68], što ukazuje na njegovu potencijalnu efikasnost u upravljanju i mogućoj prevenciji neurodegenerativnih bolesti i neuroinflamacija [9 ,69].

Dry Cistanche

Hongo et al. [58] koristili su novi AD model, AppNL-GF model miševa, koji je povezan sa blagim padom memorije, formiranjem mikroglija, povećanim nivoom p-Tau i akumulacijom A 42 u hipokampusu. Njihovi nalazi su pokazali da ASX značajno smanjuje taloženje A 42, p-Tau i Iba1 frakciju. S druge strane, povećao je biosintezu glutationa, što je dovelo do povećanja gustine hipokampalnog parvalbumin-pozitivno-pozitivnog neurona, koji igra značajnu ulogu u proizvodnji gama oscilacija [70]. Prema nedavnoj studiji, optogenetska ili senzorna aktivacija gama oscilacija dovela je do opadanja A peptida u hipokampusu AD mišjeg modela (5XFAD miš) zbog mikroglijalne aktivacije i rezultirajućeg povećanja apsorpcije A mikroglija [71]. Smanjenje Iba1 frakcije može se pripisati smanjenju precipitacije A 42 kod AppNL-GF miševa hranjenih ASX-om jer se mikroglija akumulira oko taloženja A [72]. Što se tiče efekta ASX-a na p-Tau, predložena su dva puta: teorija amiloidne kaskade i degradacija posredovana autofagijom [73]. P-Tau frakcija je bila u pozitivnoj korelaciji sa frakcijom A 42, što podržava teoriju amiloidne kaskade [58]. Promocija nuklearnog faktora eritroidnog 2-povezanog faktora 2 (Nrf2)/elementa antioksidativnog odgovora (ARE) od strane ASX, što je rezultiralo smanjenjem p-Tau, sugeriralo je učinak ASX na autofagiju [74]. Kod modela pacova sličnih AD, koji su inducirani korištenjem hidratiziranog rastvora aluminijum hlorida (AlCl3.6H2O), Hafez i njene kolege su pokazale da ASX značajno smanjuje dispoziciju A 1-42, nivo MDA, aktivnost acetilholinesteraze i monoamin oksidaza, i ekspresija enzima 1 koji cijepa protein prekursora amiloida (BACE1). Štaviše, ASX je značajno povećao ekspresiju miRNA-124, povećanje regulacije Nrf2 i sadržaj serotonina i acetilholina [75]. Slika 1 sumira gore pomenute mehanizme ASX-a u AD.

Reference

1. Maoka, T. Karotenoidi u morskim životinjama. Mar. Drugs 2011, 9, 278–293.

2. Attal, N.; Cruccu, G.; Baron, R.; Haanpää, M.; Hansson, P.; Jensen, TS; Nurmikko, T. EFNS smjernice o farmakološkom liječenju neuropatskog bola: revizija 2010. godine. EUR. J. Neurol. 2010, 17, e1113–e1188.

3. Galasso, C.; Corinaldesi, C.; Sansone, C. Karotenoidi iz morskih organizama: biološke funkcije i industrijske primjene. Antioksidansi 2017, 6.

4. Chuyen, HV; Eun, JB Morski karotenoidi: bioaktivnosti i potencijalne koristi za ljudsko zdravlje. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 2600–2610.

5. Maoka, T.; Akimoto, N.; Tsushima, M.; Komemushi, S.; Mezaki, T.; Iwase, F.; Takahashi, Y.; Sameshima, N.; Mori, M.; Sakagami, Y. Karotenoidi u morskim beskičmenjacima koji žive duž obale Kuroshio struje. Mar. Drugs 2011, 9, 1419–1427.

6. Brotosudarmo, THP; Limantara, L.; Setiyono, E.; Heriyanto. Strukture astaksantina i njihove posljedice za terapijsku primjenu. Int. J. Food Sci. 2020, 2020, 2156582.

7. Phaniendra, A.; Jestadi, DB; Periyasamy, L. Slobodni radikali: Svojstva, izvori, mete i njihova implikacija u raznim bolestima. Indijac J. Clin. Biochem. IJCB 2015, 30, 11–26.

8. Davinelli, S.; Nielsen, ME; Scapagnini, G. Astaksantin u zdravlju, popravljanju i bolesti kože: sveobuhvatan pregled. Nutrients 2018, 10, 522.

9. Kidd, P. Astaksantin, nutrijent za ćelijsku membranu sa različitim kliničkim prednostima i potencijalom protiv starenja. Altern. Med. Rev. A J. Clin. Ther. 2011, 16, 355–364.

10. Mezzomo, N.; Ferreira, Funkcionalnost SRS karotenoida, izvori i obrada superkritičnom tehnologijom: Pregled. J. Chem. 2016, 2016, 3164312.

11. Zhang, C.; Chen, X.; Također, HP mikrobna biosinteza astaksantina: nedavna dostignuća, izazovi i izgledi za komercijalizaciju. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020, 104, 5725–5737.

12. Mularczyk, M.; Michalak, I.; Marycz, K. Astaksantin i drugi nutrijenti iz Haematococcus pluvialis-Multifunkcionalne primjene. Mar. Droge 2020, 18.

13. Khoo, KS; Lee, SY; Ooi, CW; Fu, X.; Miao, X.; Ling, TC; Show, PL Nedavni napredak u biorafineriji astaksantina iz Haematococcus Pluvialis. Bioresour. Technol. 2019, 288, 121606.

14. Shah, MM; Liang, Y.; Cheng, JJ; Daroch, M. Zelena mikroalga Haematococcus pluvialis koja proizvodi astaksantin: od jedne ćelije do visokovrijednih komercijalnih proizvoda. Front. Plant Sci. 2016, 7, 531.

15. Higuera-Ciapara, I.; Félix-Valenzuela, L.; Goycoolea, FM Astaksantin: Pregled njegove hemije i primjene. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2006, 46, 185–196.

16. Martín, JF; Gudiña, E.; Barredo, JL Konverzija beta-karotena u astaksantin: dva odvojena enzima ili bifunkcionalni protein hidroksilaza-ketolaza? Microb. Fabrike ćelija 2008, 7, 3.

17. Sztretye, M.; Dienes, B.; Gönczi, M.; Czirják, T.; Csernoch, L.; Dux, L.; Szentesi, P.; Keller-Pintér, A. Astaksantin: Potencijalni antioksidativni tretman usmjeren na mitohondrije kod bolesti i starenja. Oksid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 3849692.

18. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Dargahi, L.; Jorjani, M. Astaksantin: Mehanistički pregled njegovih bioloških aktivnosti i zdravstvenih prednosti. Pharmacol. Res. 2018, 136, 1–20.

19. Ambati, RR; Phang, SM; Ravi, S.; Aswathanarayana, RG Astaksantin: Izvori, ekstrakcija, stabilnost, biološke aktivnosti i njegove komercijalne primjene – pregled. Mar. Drugs 2014, 12, 128–152.

20. Yuan, JP; Peng, J.; Yin, K.; Wang, JH Potencijalni efekti astaksantina na zdravlje: visokovrijedni karotenoid uglavnom iz mikroalgi. Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, 150–165.

21. Wang, M.; Deng, X.; Xie, Y.; Chen, Y. Astaksantin ublažava neuroinflamaciju kod Status Epilepticus pacova regulacijom ATP-P2X7R signala. Drug Des. Dev. Ther. 2020, 14, 1651–1662.

22. Xu, L.; Zhu, J.; Yin, W.; Ding, X. Astaksantin poboljšava kognitivne deficite od oksidativnog stresa, sintaze dušikovog oksida i upale kroz povećanje PI3K/Akt kod dijabetesnih pacova. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 6083–6094.

23. Lu, Y.; Wang, X.; Feng, J.; Xie, T.; Si, P.; Wang, W. Neuroprotektivni efekat astaksantina na novorođenčad pacova izloženih prenatalnim napadima majke. Brain Res. Bik. 2019, 148, 63–69.

24. Barros, MP; Marin, DP; Bolin, AP; de Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Polotov, TG; Vardaris, C.; Mattei, R.; et al. Kombinovani dodatak astaksantina i ribljeg ulja poboljšava redoks ravnotežu na bazi glutationa u plazmi štakora i neutrofilima. Chem. Biol. Interakcija. 2012, 197, 58–67.

25. Ranga Rao, A.; Raghunath Reddy, RL; Baškaran, V.; Sarada, R.; Ravishankar, GA Karakterizacija karotenoida mikroalgi masenom spektrometrijom i njihova bioraspoloživost i antioksidativna svojstva razjašnjena u modelu štakora. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 8553–8559.

26. Rao, AR; Sindhuja, HN; Dharmesh, SM; Sankar, KU; Sarada, R.; Ravishankar, GA Djelotvorna inhibicija raka kože, tirozinaze i antioksidativnih svojstava astaksantina i astaksantin estera iz zelene alge Haematococcus pluvialis. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 3842–3851.

27. Otton, R.; Marin, DP; Bolin, AP; De Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Leite, JR; Barros, MP; Mattei, R. Kombinovana suplementacija ribljeg ulja i astaksantina modulira funkciju limfocita štakora. EUR. J. Nutr. 2012, 51, 707–718.

28. Page, GI; Davies, SJ Astaksantin i kantaksantin ne induciraju enzime koji metaboliziraju ksenobiotike u jetri ili bubrezima u kalifornijskoj pastrmci (Oncorhynchus mykiss Walbaum). Comp. Biochem. fiziologija. Toxicol. Pharmacol. CBP 2002, 133, 443–451.

29. Olson, JA Apsorpcija, transport i metabolizam karotenoida kod ljudi. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1011–1016.

30. Okada, Y.; Ishikura, M.; Maoka, T. Bioraspoloživost astaksantina u ekstraktu alge Haematococcus: Efekti vremena na ishranu i navike pušenja. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009, 73, 1928–1932.

31. Kelly, GS Interakcija pušenja cigareta i antioksidansa. Dio I: Dijeta i karotenoidi. Altern. Med. Rev. A J. Clin. Ther. 2002, 7, 370–388.

32. Kvaavik, E.; Totland, TH; Bastani, N.; Kjøllesdal, MK; Tell, GS; Andersen, LF Da li pušenje i unos voća i povrća posreduju u vezi između socio-ekonomskog statusa i karotenoida u plazmi? EUR. J. Javno zdravlje 2014, 24, 685–690.

33. Østerlie, M.; Bjerkeng, B.; Liaaen-Jensen, S. Izgled u plazmi i distribucija astaksantina E/Z i R/S izomera u lipoproteinima plazme muškaraca nakon primjene jedne doze astaksantina. J. Nutr. Biochem. 2000, 11, 482–490.

34. Mercke Odeberg, J.; Lignell, A.; Pettersson, A.; Höglund, P. Oralna bioraspoloživost antioksidansa astaksantina kod ljudi je poboljšana ugradnjom formulacija na bazi lipida. EUR. J. Pharm. Sci. Isključeno. J. Eur. Fed. Pharm. Sci. 2003, 19, 299–304.

35. Karlawish, J.; Jack, CR, Jr.; Rocca, WA; Snyder, HM; Carrillo, MC Alchajmerova bolest: Sljedeći frontier-Specijalni izvještaj. Alchajmerov dement. 2017, 13, 374–380.

36. Uddin, MS; Kabir, M.T.; Rahman, M.S.; Behl, T.; Jeandet, P.; Ashraf, GM; Najda, A.; Bin-Jumah, MN; El-Seedi, HR; AbdelDaim, MM Ponovno razmatranje hipoteze o amiloidnoj kaskadi: od anti-A terapeutika do povoljnih novih načina za Alchajmerovu bolest. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5858.

37. Sayed, A.; Bahbah, EI; Kamel, S.; Barreto, GE; Ashraf, GM; Elfil, M. Omjer neutrofila i limfocita u Alchajmerovoj bolesti: Trenutno razumijevanje i potencijalne primjene. J. Neuroimmunol. 2020, 349, 577398.

38. Bahbah, EI; Fathy, S.; Negida, A. Da li je Alchajmerova bolest povezana sa infekcijom virusom Herpes simplex tip 1? Mini-pregled molekularne korelacije i mogućih veza bolesti. Clin. Exp. Neuroimmunol. 2019, 10, 192–196.

39. Uddin, MS; Kabir, MT; Tewari, D.; Mamun, AA; Mathew, B.; Aleya, L.; Barreto, GE; Bin-Jumah, MN; Abdel-Daim, MM; Ashraf, GM Ponovno razmatranje uloge mozga i periferne A u patogenezi Alchajmerove bolesti. J. Neurol. Sci. 2020, 416, 116974.

40. Butterfield, DA; Swomley, AM; Sultana, R. Amiloid -peptid (1-42)-induciran oksidativni stres kod Alchajmerove bolesti: važnost u patogenezi i progresiji bolesti. Antioksid. Redox Signal. 2013, 19, 823–835.

41. Elhelaly, AE; AlBasher, G.; Alfarraj, S.; Almeer, R.; Bahbah, EI; Fouda, MMA; Bungau, SG; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Zaštitni efekti hesperidina i diosmina protiv oksidativnog oštećenja jetre, bubrega i mozga izazvanog akrilamidom kod štakora. Environ. Sci. Pollut Res. Int. 2019, 26, 35151–35162.

42. Abdel-Daim, MM; Abushouk, AI; Bahbah, EI; Bungau, SG; Alyousif, MS; Aleya, L.; Alkahtani, S. Fucoidan štiti od subakutnog oksidativnog oštećenja izazvanog diazinonom u srčanom, jetrenom i bubrežnom tkivu. Env. Sci. Pollut. Res. Int. 2020, 27, 11554–11564.

43. Bui, TT; Nguyen, TH Prirodni proizvod za liječenje Alchajmerove bolesti. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 2017, 28, 413–423.

44. Nakajima, A.; Ohizumi, Y. Potencijalne prednosti nobiletina, citrusnog flavonoida, protiv Alchajmerove i Parkinsonove bolesti. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

45. Hatziagapiou, K.; Kakouri, E.; Lambrou, GI; Bethanis, K.; Tarantilis, PA Antioksidativna svojstva Crocus Sativus L. i njegovi sastojci i značaj za neurodegenerativne bolesti; Fokusirajte se na Alchajmerovu i Parkinsonovu bolest. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 377–402.

46. ​​Wojsiat, J.; Zoltowska, KM; Laskowska-Kaszub, K.; Wojda, U. Neravnoteža oksidansa/antioksidansa u Alchajmerovoj bolesti: terapeutski i dijagnostički izgledi. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 6435861.

47. Taksima, T.; Chonpathompikunlert, P.; Sroyraya, M.; Hutamekalin, P.; Limpawattana, M.; Klaypradit, W. Efekti astaksantina iz ljuske škampa na oksidativni stres i ponašanje u životinjskom modelu Alchajmerove bolesti. Mar. Droge 2019, 17.

48. Shichiri, M. Uloga peroksidacije lipida u neurološkim poremećajima. J. Clin. Biochem. Nutr. 2014, 54, 151–160.

49. Hritcu, L.; Noumedem, JA; Cioanca, O.; Hancianu, M.; Kuete, V.; Mihasan, M. Metanolni ekstrakt plodova Piper nigrum poboljšava oštećenje pamćenja smanjenjem moždanog oksidativnog stresa u amiloidnom beta(1-42) modelu Alchajmerove bolesti štakora. Cell. Mol. Neurobiol. 2014, 34, 437–449.

50. Dalle-Donne, I.; Rossi, R.; Giustarini, D.; Milzani, A.; Colombo, R. Proteinske karbonilne grupe kao biomarkeri oksidativnog stresa. Clin. Chim. Acta Int. J. Clin. Chem. 2003, 329, 23–38.

52. Kuedo, Z.; Sangsuriyawong, A.; Klaypradit, W.; Tipmanee, V.; Chonpathompikunlert, P. Efekti astaksantina iz Litopenaeus Vannamei na edem izazvan karagenanom i bolno ponašanje kod miševa. Molecules 2016, 21, 382.

52. Zhang, YY; Fan, YC; Wang, M.; Wang, D.; Li, XH atorvastatin smanjuje proizvodnju IL-1, IL-6 i TNF- u hipokampusu amiloidnog 1-42-indukovanog modela Alchajmerove bolesti štakora. Clin. Interv. Starenje 2013, 8, 103–110.

53. Asadbegi, M.; Yaghmaei, P.; Salehi, I.; Komaki, A.; Ebrahim-Habibi, A. Istraživanje efekta timola na učenje i oštećenje pamćenja izazvanog intrahipokampalnom injekcijom amiloidnog beta peptida kod pacova hranjenih visokom masnoćom. Metab. Brain Dis. 2017, 32, 827–839.

54. Rahman, SO; Panda, BP; Parvez, S.; Kaundal, M.; Hussain, S.; Akhtar, M.; Najmi, AK Neuroprotektivna uloga astaksantina u hipokampalnoj inzulinskoj rezistenciji izazvanoj A peptidima u životinjskom modelu Alchajmerove bolesti. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2019, 110, 47–58.

55. Che, H.; Li, Q.; Zhang, T.; Wang, D.; Yang, L.; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, C.; Chang, Y.; Wang, Y. Efekti astaksantina i astaksantina dokozaheksaenskom kiselinom aciliranog na Alchajmerovu bolest kod APP/PS1 dvostruko transgenih miševa. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 4948–4957.

57. Kim, HA; Miller, AA; Drummond, GR; Thrift, AG; Arumugam, TV; Phan, TG; Srikant, VK; Sobey, CG Vaskularna kognitivna oštećenja i Alchajmerova bolest: Uloga cerebralne hipoperfuzije i oksidativnog stresa. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2012, 385, 953–959.

57. Padurariu, M.; Ciobica, A.; Lefter, R.; Serban, IL; Stefanescu, C.; Chirita, R. Hipoteza oksidativnog stresa kod Alchajmerove bolesti. Psychiatr. Danub. 2013, 25, 401–409.

58. Hongo, N.; Takamura, Y.; Nishimura, H.; Matsumoto, J.; Tobe, K.; Saito, T.; Saido, TC; Nishijo, H. Astaksantin je poboljšao parvalbumin-pozitivne neuronske deficite i patološku progresiju uzrokovanu Alchajmerovom bolešću u hipokampusu App(NL-GF/NL-GF) miševa. Front. Pharmacol. 2020, 11, 307.

59. Solomonov, Y.; Hadad, N.; Levy, R. Kombinovani antiinflamatorni efekat astaksantina, Lyc-O-Mato i karnozičke kiseline in vitro i in vivo u mišjem modelu peritonitisa. J. Nutr. Food Sci. 2018, 8.

60. Kim, YH; Koh Hk Fau-Kim, D.-S.; Kim, DS Smanjenje regulacije proizvodnje IL-6 astaksantina putem ERK-, MSK- i NF-κB posredovanih signala u aktiviranoj mikrogliji. Int. Immunopharmacol. 2010, 10, 1560–1572.

61. Landon, R.; Gueguen, V.; Petite, H.; Letourneur, D.; Pavon-Djavid, G.; Anagnostou, F. Utjecaj astaksantina na patogenezu dijabetesa i kronične komplikacije. Mar. Drugs 2020, 18, 357.

62. Wang, HQ; Sunce, XB; Xu, YX; Zhao, H.; Zhu, QY; Zhu, CQ astaksantin povećava ekspresiju heme oksigenaze-1 putem ERK1/2 puta i njegov zaštitni efekat protiv citotoksičnosti izazvane beta-amiloidom u SH-SY5Y ćelijama. Brain Res. 2010, 1360, 159–167.

63. Wen, X.; Huang, A.; Hu, J.; Zhong, Z.; Liu, Y.; Li, Z.; Pan, X.; Liu, Z. Neuroprotektivni efekat astaksantina protiv citotoksičnosti izazvane glutamatom u HT22 ćelijama: Uključivanje Akt/GSK-3 puta. Neuroscience 2015, 303, 558–568.

64. Kim, GH; Kim, JE; Rhie, SJ; Yoon, S. Uloga oksidativnog stresa u neurodegenerativnim bolestima. Exp. Neurobiol. 2015, 24, 325–340.

65. Zhang, Y.; Wang, W.; Hao, C.; Mao, X.; Zhang, L. Astaksantin štiti ćelije PC12 od neurotoksičnosti izazvane glutamatom putem višestrukih signalnih puteva. J. Funct. Foods 2015, 16, 137–151.

67. Wolf, AM; Asoh, S.; Hiranuma, H.; Ohsawa, I.; Iio, K.; Satou, A.; Ishikura, M.; Ohta, S. Astaksantin štiti mitohondrijalno redoks stanje i funkcionalni integritet od oksidativnog stresa. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 381–389.

67. Lu, YP; Liu, SY; Sun, H.; Wu, XM; Li, JJ; Zhu, L. Neuroprotektivni efekat astaksantina na neurotoksičnost izazvanu H(2)O(2) in vitro i na fokalnu cerebralnu ishemiju in vivo. Brain Res. 2010, 1360, 40–48.

68. Kim, JH; Choi, W.; Lee, JH; Jeon, SJ; Choi, YH; Kim, BW; Chang, HI; Nam, SW Astaksantin inhibira H2O2- posredovanu apoptotičku smrt ćelija u neuralnim progenitor ćelijama miša putem modulacije P38 i MEK signalnih puteva. J. Microbiol. Biotechnol. 2009, 19, 1355–1363.

70. Barros, MP; Poppe, SC; Bondan, EF Neuroprotektivna svojstva morskog karotenoida astaksantina i omega{1}} masnih kiselina i perspektive za prirodnu kombinaciju oboje u ulju krila. Nutrients 2014, 6, 1293–1317.

70. Nakamura, T.; Matsumoto, J.; Takamura, Y.; Ishii, Y.; Sasahara, M.; Ono, T.; Nishijo, H. Odnosi između parvalbumin imunoreaktivne gustine neurona, fazno zaključanih gama oscilacija i autističnih/šizofrenih simptoma kod PDGFR-nok-out i kontrolnih miševa. PLOS ONE 2015, 10, e0119258.

72. Iaccarino, HF; Singer, AC; Martorell, AJ; Rudenko, A.; Gao, F.; Gillingham, TZ; Mathys, H.; Seo, J.; Kritskiy, O.; Abdurrob, F.; et al. Uvlačenje gama frekvencije smanjuje opterećenje amiloida i modificira mikrogliju. Priroda 2016, 540, 230–235.

72. Hellwig, S.; Masuch, A.; Nestel, S.; Katzmarski, N.; Meyer-Luehmann, M.; Biber, K. Mikroglija prednjeg mozga iz divljeg tipa, ali ne i odraslih 5xFAD miševa sprečava stvaranje amiloidnog plaka u organotipskim kulturama hipokampalnih kriški. Sci. Rep. 2015, 5, 14624.

73. Zhu, X.; Chen, Y.; Chen, Q.; Yang, H.; Xie, X. Astaksantin potiče Nrf2/ARE signalizaciju za ublažavanje bubrežnog fibronektina i kolagena IV akumulacije kod dijabetičkih štakora. J. Diabetes Res. 2018, 2018, 6730315.

74. Jo, C.; Gundemir, S.; Pritchard, S.; Jin, YN; Rahman, I.; Johnson, GV Nrf2 smanjuje nivoe fosforiliranog tau proteina indukcijom autofagijskog adapterskog proteina NDP52. Nat. Commun. 2014, 5, 3496.

75. Hafez, HA; Kamel, MA; Osman, MY; Osman, HM; Elblehi, SS; Mahmoud, SA Meliorativni efekti astaksantina na moždana tkiva u modelu sličnom Alchajmerovoj bolesti: Unakrsni razgovori između mikroRNA specifične za neurone-124 i srodnih puteva. Mol. Cell. Biochem. 2021.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Ud. , i Isus Simal-Gandara 11,

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Medicinski fakultet, Univerzitet Zagazig, Zagazig 44519, Egipat; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Department of Pharmacy, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladeš; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Odsjek za biologiju, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudijska Arabija; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Odsjek za farmakologiju, Veterinarski fakultet Univerziteta u Sueskom kanalu, Ismailia 41522, Egipat; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Odsjek za farmaciju, Jugoistočni univerzitet, Daka 1213, Bangladeš

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladeš

11 Grupa za ishranu i bromatologiju, Odsjek za analitičku i prehrambenu hemiju, Fakultet prehrambenih nauka i tehnologije, Univerzitet u Vigu—Ourense Campus, E32004 Ourense, Španija