Dio Ⅰ Molekularni mehanizmi i terapeutski potencijal - i -asarona u liječenju neuroloških poremećaja

Abstract

Neurološki poremećaji su važni uzroci morbiditeta i mortaliteta širom svijeta. Sve veća prevalencija neuroloških poremećaja, povezanih sa starenjem stanovništva, pojačala je društveni teret povezan s ovim bolestima, za koje trenutno ne postoje učinkovite strategije liječenja. Stoga je hitno potrebno identifikacija i razvoj novih terapijskih pristupa koji bi mogli zaustaviti ili poništiti gubitak neurona ciljanjem na temeljne uzročne faktore koji dovode do neurodegeneracije i smrti neuronskih stanica. Biljke i drugi prirodni proizvodi su istraženi kao izvori sigurnih, prirodnih sekundarnih metabolita s potencijalnim neuroprotektivnim svojstvima. Sekundarni metaboliti - i -asarone mogu se naći u visokim količinama u rizomima ljekovite biljke Acorus calamus (L.). - i -asaron pokazuju višestruka farmakološka svojstva uključujući antioksidativno, protuupalno, antiapoptotično, antikancerogeno i neuroprotektivno djelovanje. Ovaj rad ima za cilj dati pregled dosadašnjih istraživanja o terapijskom potencijalu - i -asarona u liječenju neuroloških poremećaja, posebno neurodegenerativnih bolesti poput Alchajmerove bolesti (AD), Parkinsonove bolesti (PD), kao i cerebralne ishemijske bolesti. i epilepsiju. Trenutna istraživanja pokazuju da - i -asaron imaju neuroprotektivne efekte ublažavanjem oksidativnog stresa, abnormalne akumulacije proteina, neuroinflamacije, deficita neurotrofnog faktora i promicanja preživljavanja neuronskih stanica, kao i aktiviranjem različitih neuroprotektivnih signalnih puteva. Iako su korisni efekti - i -asarona dokazani kroz in vitro i in vivo studije na životinjama, potrebna su dodatna istraživanja kako bi se laboratorijski rezultati preveli u sigurne i efikasne terapije za pacijente s AD, PD i drugim neurološkim i neurodegenerativnim bolestima.

Ključne riječi

-asarone; -asarone; neuroprotekcija; neuroinflamacija; molekularna uloga; terapeutski; neurološki poremećaji;Cistanche koristi.

Kliknite ovdje da dobijetekoja je prednost Cistanchea

Uvod

Nervni sistem, složena mreža nerava i specijalizovanih ćelija, odgovoran je za kontrolu tela i komunikaciju među njegovim delovima. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), neurološki poremećaji se definišu kao bolesti centralnog i perifernog nervnog sistema [1]. Neurološki poremećaji mogu utjecati na mozak, kranijalne živce, periferne živce i kičmenu moždinu i uključuju neurotraumatske bolesti, kao što su moždani udar i ozljeda kičmene moždine; neurodegenerativne bolesti, kao što su Alchajmerova bolest (AD) i Parkinsonova bolest (PD); kao i neuropsihološki poremećaji, kao što su depresija i šizofrenija [2]. Općenito, neurološke poremećaje karakterizira akutna i progresivna degeneracija neurona, koja u konačnici rezultira disfunkcijom mozga i smrću neuronskih stanica [3]. Osnovni molekularni mehanizmi neurodegeneracije uključuju promjene u metabolizmu fosfolipida, nakupljanje lipidnih peroksida, mitohondrijalnu disfunkciju, pogrešno savijanje proteina, abnormalnu agregaciju proteina, smanjene nivoe ćelijske energije, poremećeni kalcij (Ca).^{2 plus}) homeostaza, ekscitotoksičnost, oksidativni stres, neuroinflamacija, disregulisana hormonska signalizacija i apoptoza [4–6].

AD, jednu od najčešćih neurodegenerativnih bolesti, karakterizira progresivno pogoršanje učenja, pamćenja i drugih kognitivnih funkcija s godinama. Na ćelijskom nivou, AD je povezan sa formiranjem ekstracelularnih plakova koji se sastoje od amiloid-beta (A) i neurofibrilarnih čvorova koji dovode do velikog gubitka neurona. Smanjenjem nivoa stanične energije i povećanjem oksidativnog stresa, upale i apoptoze, ovi "senilni" plakovi i agregati dovode do smrti neuronskih ćelija [7-9].

PD, druga najčešća neurodegenerativna bolest, patološki je karakterizirana progresivnim gubitkom dopaminergičkih neurona u substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Ovaj nigralni neuronski gubitak posljedično rezultira nedostatkom dopamina (DA) u striatumu (ST), što je u korelaciji s motoričkim deficitima kao što su tremor, ukočenost, bradikinezija, posturalna nestabilnost i oštećenje hoda [12]. Smrt dopaminergičkih ćelija u PD-u povezana je s razvojem intracelularnih sinukleinskih agregata poznatih kao Lewyjeva tijela [13].

Cerebralna ishemijska bolest, čest oblik moždanog udara, peti je vodeći uzrok smrti i invaliditeta koji pogađa milion Amerikanaca svake godine [14]. Uzrokuje ga začepljenje krvnih žila zbog tromba ili embolije [15]. U mirovanju, mozak prima približno 20 posto ukupne tjelesne opskrbe krvlju i stoga je vrlo osjetljiv na ishemijske događaje, pa čak i kratkotrajna ishemija može rezultirati značajnim cerebralnim oštećenjem [15]. Tijekom cerebralne ishemije, dio mozga je lišen kisika i hranjivih tvari, što pokreće kaskadu ćelijskih i metaboličkih događaja koji mogu rezultirati teškim oštećenjem mozga. Značajna količina dokaza ukazuje na to da oslobađanje viška glutamata tokom i nakon ishemijskog inzulta dovodi do hiperaktivnosti glutamatnih receptora, izazivajući štetne intracelularne efekte, uključujući preopterećenje kalcijem i stvaranje reaktivnih vrsta kisika (ROS). Ovaj poremećaj ćelijske homeostaze na kraju dovodi do neurodegeneracije [16,17].

Epilepsija je neurološki poremećaj karakteriziran privremenom abnormalnom električnom aktivnošću u nervnim stanicama [18]. U 2015. godini, oko 70 miliona ljudi ima dijagnozu epilepsije širom svijeta, a 80 posto ovih slučajeva zabilježeno je u zemljama u razvoju [19]. Oksidativni stres, ekscitotoksičnost glutamata i mitohondrijska disfunkcija, između ostalog, uključeni su u patogenezu epilepsije [20].

Predloženo je nekoliko pristupa za liječenje neuronske disfunkcije i stanične smrti povezane s neurološkim poremećajima. Međutim, trenutni pristupi prvenstveno služe za smanjenje ili upravljanje simptomima, a nisu uvedene kurativne terapije koje mogu usporiti, spriječiti ili preokrenuti razvoj bolesti [21].

Dry CistancheiCistanche pilule

Ljekovite biljke, koje se nalaze u cijelom prirodnom okruženju, predstavljaju ogroman izvor bioaktivnih spojeva u obliku sekundarnih metabolita i drugih bioaktivnih sastojaka [22]. Pokazalo se da sekundarni metaboliti dobiveni iz ljekovitog bilja imaju blagotvoran učinak na hemijsku ravnotežu u mozgu utječući na funkciju nekoliko neurotransmiterskih receptora, s pozitivnim ishodom na kognitivne poremećaje [23]. Nedavno je naše istraživanje identificiralo - i -asarone, koji se nalaze u visokim razinama u rizomima ljekovite biljke Acorus calamus (L.), kao važne sekundarne metabolite s potencijalnim terapeutskim prednostima za liječenje AD, PD i drugih neuroloških poremećaja. Mehanizmi koji leže u osnovi neuroprotekcije posredovane - i -asaronom su višestruki i uključuju antioksidativne, antiapoptotičke i anti-neuroinflamatorne efekte, kao i modulaciju različitih ćelijskih i molekularnih ciljeva; ove akcije bi na kraju mogle doprinijeti sposobnosti - i -asarona da ublaže težinu neuroloških poremećaja [24–27] (Slika 1). Neki od specifičnih molekularnih ciljeva uključenih u neuroprotekciju posredovanu - i -azaronom su nedavno počeli da se otkrivaju. Na primjer, prijavljeno je da - i -asarone pospješuju dezintegraciju proteinskih agregata (tau, A i -sinuklein) povezanih s neurodegenerativnim poremećajima [28,29], ublažavaju neuroinflamaciju posredovanu lipopolisaharidom (LPS), promoviraju preživljavanje neuronskih stanica, poboljšavaju motoričke i nemotoričke funkcije, te sprječavaju neurodegeneraciju dopaminergičkih neurona u mozgu (24,25. Opisani su i antidepresivni efekti a- i B-asarona (30l, dok su Pan i dr. [31] pokazali da su B-asaron je zaštitio kortikalne neurone i smanjio volumen infarkta u eksperimentalnom modelu ishemijskog moždanog udara.

Ovdje razmatramo nedavna istraživanja o mehanizmima pomoću kojih a- i p-asaron ispoljavaju neuroprotektivne efekte in vitro i in vivo, kako bismo razjasnili njihova farmakološka svojstva i kritički ocijenili njihov potencijal kao terapeutika za liječenje neuroloških bolesti.

Pojava, bioraspoloživost i farmakokinetika - i -asarona

Sekundarni metaboliti a- i B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoksi-5-prop-1-enilbenzen) su visoko koncentrirani u rizomima Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, i Acorus gramineus Solander, koji pripada porodici biljaka Acoraceae (poznatoj kao "slatka zastava") (32). a-asaron kao aktivna fitokemikalija također je prisutan u kori meksičkog drveta Guatteria gamers Greenman iz porodice Annonaceae [33 A. calamus, bilo sam ili u kombinaciji sa drugim biljkama, ekstenzivno se uzgaja u raznim tropskim i suptropskim regionima širom sveta [32,34,35] i široko se koristi kao tradicionalna medicina vekovima [32]. nekoliko fitokonstituenata, uključujući alkaloide, hlapljiva ulja, tanine, glikozide (ksanton), eterična ulja, flavonoide, monoterpene, steroide, lignin, seskviterpene, saponine, sluz i polifenolna jedinjenja [36,37]. se intenzivno koristi za liječenje brojnih upalnih poremećaja [36,38–40], au Kini, tradicionalni liječnici prepisuju A. calamus za liječenje zatvora, probavnih problema i drugih zdravstvenih problema [41]. A. calamus i njegovi primarni bioaktivni sastojci također smanjuju imunosupresiju izazvanu stresom kod pacova, što rezultira poboljšanom imunološkom funkcijom [42]. I - i -asaron su široko proučavani bioaktivni sekundarni metaboliti, sa širokim spektrom farmakoloških svojstava, uključujući antioksidativna, protuupalna, neuroprotektivna, antidijabetička, antikancerogena, antifungalna, antimikrobna, anti-ulkusna, antialergijska, zacjeljujuća, pesticidna, insekticidna i radioprotektivna svojstva, između ostalog [36,43–47].

Cistanche suplementi

1. Bioraspoloživost i farmakokinetika - i -asarona

Zbog svog lipofilnog karaktera, - i -asaron imaju ograničenu oralnu bioraspoloživost, koja se može poboljšati povećanjem njihove stabilnosti i rastvorljivosti [48,49]. Poluživot -i -asarona u plazmi je relativno kratak zbog brze distribucije ovih agenasa u vitalne organe, kao što su jetra, slezena, srce, bubrezi, pluća i mozak [25,48,5{{16} },51]. Oralna primjena eteričnog ulja (jedna doza od 200 mg/kg) iz A. tatarinowii Schott koje sadrži 11 posto -asarona i 74 posto -asarona pacovima je otkrila da su maksimalne koncentracije u plazmi bile 0,5 µg/mL (tmax=11 min) za -azaron i 2,5 µg/mL (tmax=14 min) za -azaron, sa poluživotom u plazmi od približno 1 h [52]. Važno je da su - i -asaron opsežno raspoređeni po mozgu, što ukazuje na njihovu sposobnost da prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (BBB), što je često ograničavajući faktor pri razvoju tretmana za neurološke poremećaje, uključujući neurodegenerativne bolesti [24,25]. Lu et al. [49] su također prijavili brzu apsorpciju i permeaciju BBB-a od strane -asarona kod pacova. U drugoj studiji, oralna primjena -asarona u dozi od 80 mg/kg rezultirala je 34 posto bioraspoloživosti [53]. Nedavna farmakokinetička studija pokazala je da je intravenska (iv) primjena lipidnih nanočestica napunjenih -azaronom rezultirala značajno povećanim razinama -asarona otkrivenim u mišjoj plazmi i frakcijama parenhima mozga, u usporedbi sa slobodnim -azaronom, potvrđujući sposobnost uspostavljanja i održavanja terapijskog koncentracija -asarona u plazmi koja se može brzo transportovati kroz BBB [54]. U drugoj studiji, intranazalna isporuka -asarona u mozak korištenjem nanočestica metoksi poli(etilen glikol)-poli(laktida) kopolimera (mPEG-PLA) modificiranog laktoferinom pokazala je bolju permeabilnost BBB bez slabe bioraspoloživosti, u poređenju sa iv primjenom. Intranazalna isporuka asarona poboljšala je efikasnost ciljanja mozga i smanjila akumulaciju u jetri [55]. Druga studija je pokazala da je apsolutna bioraspoloživost, efikasnost ciljanja na mozak i postotak nazalno posredovane isporuke nanočestica PLA- -asarona u mozak 74,2 posto, 142,24 posto, odnosno 29,83 posto, a nazalna primjena je smanjila lijek -indukovana hepatotoksičnost [56]. U in vitro BBB modelu, borneol i -asaron, korišteni kao pomoćni agensi, poboljšali su isporuku u mozak lijekova puerarina i tetrametilpirazina u centralni nervni sistem (CNS). Budući da se ovaj efekat može suprotstaviti inhibitorima adenozinskih receptora, autori su zaključili da -asaron može ući u CNS preko adenozinskih receptora (AR), koji predstavljaju važan put za isporuku lijeka. Dodatno, istovremena primjena borneola i -asarona smanjila je ekspresiju zonula occludens 1 (ZO-1), važnog BBB spojnog proteina, ali je povećala ekspresiju A1AR i A2AAR. Farmakokinetička analiza in vivo potvrdila je da istodobna primjena borneola i -asarona značajno povećava koncentraciju puerarina i tetrametilpirazina u mozgu, sugerirajući da niska doza -asarona ne samo da poboljšava oralnu bioraspoloživost puerarina i tetrametilpirazina, već i povećava BBB. permeabilnost, pri čemu -asaron pokazuje superiornije poboljšanje permeabilnosti od borneola [57].

Analiza apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja (ADME) u silikonu otkrila je da -asaron ima dobru oralnu bioraspoloživost i afinitet vezivanja prema dopaminergičkim receptorima [58]. Nadalje, in silico rezultati su pokazali da je vjerovatno da će -asaron stupiti u interakciju s različitim ostacima aminokiselina u D2 i D3 dopaminskim receptorima putem vodoničnih veza [58]. U istoj studiji, toksičnost -asarona je predviđena pomoću Lazara i ProToxa, računskih alata koji se koriste za predviđanje toksičnih svojstava molekula. Lazar je predvideo da je -asaron kancerogen u različitim modelima glodara. Kompjuterska analiza akutne toksičnosti upotrebom ProTox-a pokazala je da -asaron ima visoku LD50 vrijednost (418 mg/kg) i da je vjerovatnoća da jedinjenje mutageno u Salmonella typhimurium iznosi 0,573 [58]. Druga studija je objavila da je poluživot -asarona u malom mozgu, talamusu, moždanom deblu, korteksu, hipokampusu i krvi bio 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 i 1.380 h, respektivno [59].

Preliminarni rezultati farmakokinetičkih studija ukazuju na brzu i značajnu propusnost mozga - i -asarona, za koju se očekuje da će na zadovoljavajući način inducirati značajna neuroprotektivna djelovanja neophodna za postizanje blagotvornog terapeutskog efekta. Međutim, daljnje in vivo studije i dalje su neophodne kako bi se izveli konačni zaključci u vezi sa svojstvima ADME i cjelokupnom sigurnošću - i -asarona.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologija - i -asarona: pretkliničke studije

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg ostaje nejasno. Za dodatne informacije o toksikologiji - i -asarona, upućujemo čitatelja na sljedeće odlične kritike [27,64].

Reference

1. Neurološki poremećaji: Izazovi javnog zdravlja. Dostupno na mreži: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (pristupljeno 5. oktobra 2021.).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Učestalost i životna prevalencija neuroloških poremećaja u prospektivnoj studiji u zajednici u Velikoj Britaniji. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Smrt neuronskih ćelija u neurodegenerativnim bolestima: Ponavljajuće teme oko rukovanja proteinima. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Cell Death via Lipid Peroxidation and Protein Aggregation Diseases. Biologija 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Povezivanje mitohondrijalne disfunkcije, metaboličkog sindroma i signalizacije stresa u neurodegeneraciji. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Uvid u patogenezu neurodegenerativnih bolesti: fokus na mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativni stres. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Neuropatološka dijagnoza Alchajmerove bolesti. Mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amiloid beta: struktura, biologija i terapijski razvoj zasnovan na strukturi. Acta Pharmacol. Sin. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molekularna patogeneza Alchajmerove bolesti: ažuriranje. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsonova bolest: etiologija, neuropatologija i patogeneza. U Parkinsonovoj bolesti: patogeneza i klinički aspekti; Codon Publikacije: Brizbejn, Australija, 2018; str. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Trenutno razumijevanje molekularnih mehanizama kod Parkinsonove bolesti: Ciljevi za potencijalne tretmane. Transl. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Razumijevanje puteva smrti dopaminergičkih ćelija u Parkinsonovoj bolesti. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modeliranje Parkinsonove bolesti sa alfa-sinukleinskim proteinom. Front. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Dijagnoza i liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara: Brzina je kritična. Može. Med. vanr. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arterijski ishemijski moždani udar u djece: faktori rizika i etiologije. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Pathophysiology and Biomarkers in Acute Ischemic Stroke—A Review. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Hoh, B.; et al. Smjernice za rano liječenje pacijenata s akutnim ishemijskim moždanim udarom: ažuriranje 2019. Smjernice za rano liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara iz 2018.: Smjernice za zdravstvene djelatnike iz Američkog udruženja za srce/Američke udruge za moždani udar. Stroke 2019, 50, E344–E418.

18. England, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsija širom spektra: Promoviranje zdravlja i razumijevanja. Sažetak izvještaja Instituta za medicinu. Epilepsy Behav. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditeti epilepsije u zemljama sa niskim i srednjim dohotkom: Sistematski pregled i meta-analiza. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolička disfunkcija i oksidativni stres u epilepsiji. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegenerativne bolesti: regenerativni mehanizmi i novi terapijski pristupi. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Ljekovito bilje i ekološki izazovi. U ljekovitim biljkama i ekološkim izazovima; Springer: Cham, Švicarska, 2017; str. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Prirodne fitokemikalije kao nove terapijske strategije za prevenciju i liječenje Parkinsonove bolesti: trenutno znanje i buduće perspektive. Oksid. Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; More, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-tri metoksi- 1-alil fenil), umanjuje proinflamatorne medijatore inhibirajući NF-κB signalizaciju i JNK put u LPS aktiviranom BV -2 mikroglija ćelija. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; More, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asaron ublažava neuroinflamaciju posredovanu mikrogijom tako što inhibira aktivaciju NF kapa B i ublažava deficite ponašanja izazvane MPTP-om u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Neuropharmacology 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Pozitivni efekti -asarona na transplantirane neuralne progenitorne ćelije u mišjem modelu ishemijskog moždanog udara. Fitomedicina 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologija i toksikologija - i -asarona: Pregled pretkliničkih dokaza. Fitomedicina 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone poboljšava kognitivnu funkciju APP/PS1 miševa i smanjuje A 42, P-tau i neuroinflamaciju, te promovira preživljavanje neurona u hipokampusu. Neuroscience 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; On, Y.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asaron povećava nivoe MEF2D i TH i smanjuje nivo -sinukleina kod 6-OHDA-indukovanih štakora putem regulacije HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1 puta: aktivacija autofagije posredovana šaperonom, makroautofagija inhibicija, i ekspresija HSP70 naviše. Behav. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepresivni efekti eteričnog ulja i asarona, glavne komponente eteričnog ulja iz rizoma Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Efekti -asarona na ishemijski moždani udar kod pacova okluzije srednje cerebralne arterije putem mehanizma koji ovisi o Nrf2- elementima antioksidativnog odgovora (ARE). Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Pregled tradicionalne upotrebe i farmakološkog profila Acorus calamus Linn. (Sweet flag) i druge vrste Acorusa. Fitomedicina 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologija i toksikologija Guatteria gamera i alfa-asarona. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (na španskom)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Naučna validacija ajurvedske tradicije iz prirodnih resursa. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Ljekovita biljka): Pregled njenog medicinskog potencijala, mikropropagacije i očuvanja. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Uloga Vacha (Acorus calamus Linn.) u neurološkim i metaboličkim poremećajima: dokazi iz etnofarmakologije, fitohemije, farmakologije i kliničkih studija. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Profil akutne i subakutne oralne toksičnosti Acorus calamus (Sweet flag) kod glodara. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Smanjujući učinak ekstrakta Acorus calamus kod neuropatskog bola izazvanog kroničnim stezanjem kod pacova: Dokaz antioksidativnih, antiinflamatornih, neuroprotektivnih i inhibitornih efekata kalcijuma. BMC Complement. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Procjena aktivnosti zacjeljivanja rana Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Protuupalna aktivnost vodenog ekstrakta listova Acorus calamus L. na keratinocitnim HaCaT ćelijama. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotanika Acorusa u Kini. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

43. Šarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Zaštitni učinak ekstrakta Vacha rizoma na kroničnu imunodeficijenciju uzrokovanu stresom kod pacova. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones iz Acori tatarinowii Rhizoma stimulišu ekspresiju i lučenje neurotrofnih faktora u kultivisanim astrocitima. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukamath, SM; Gadad, PC Asaron i metformin odgađaju eksperimentalno inducirani hepatocelularni karcinom u dijabetičkom miljeu. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentalni dokazi za upotrebu Acorus calamus (asarone) za hemoprevenciju raka. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungalna aktivnost -Asarone iz rizoma Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone inducira apoptozu ćelija, inhibira ćelijsku proliferaciju i smanjuje migraciju i invaziju ćelija glioma. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetika -asarona kod pacova. Acta Pharm. Sin. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribucija -asarona u mozgu nakon tri različita načina primjene kod pacova. EUR. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone ugrađen u miješane micele pogodne za intravensku primjenu: Formulacija, in-vivo distribucija i studija anafilakse. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analiza distribucije -asarona u hipokampusu pacova, moždanom deblu, korteksu i malom mozgu pomoću gasne hromatografije-masene spektrometrije (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Simultano određivanje hlapljivih sastojaka iz Acorus tatarinowii Schott u plazmi pacova pomoću plinske hromatografije-masene spektrometrije sa selektivnim praćenjem jona i primjenom u farmakokinetičkoj studiji. J. Anal. Methods Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetička studija o primjeni -asarona inhalacijom suhog praha kod pacova. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipidne nanočestice poboljšavaju unos -asarona u moždani parenhim: formulacija, karakterizacija, in vivo farmakokinetika i isporuka mozga. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranazalna isporuka -asarona u mozak sa laktoferinom modificiranim mPEG-PLA nanočesticama pripremljenim emulzifikacijom membrane premiksa. Drug Deliv. Transl. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetika -asarona nakon intranazalne i intravenske primjene nanočestica PLA- -asarona. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (na kineskom)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol i a-asaron kao pomoćni agensi za poboljšanje permeabilnosti krvno-moždane barijere puerarina i tetrametilpirazina aktivacijom adenozinskih receptora. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluacija in Silico anti-parkinsonovog potencijala -asarona. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetika -asarona u krvi kunića, hipokampusu, korteksu, moždanom deblu, talamusu i malom mozgu. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulzivna aktivnost akutnog i kroničnog liječenja a-asaronom iz Acorus gramineus u modelima napadaja. Biol. Pharm. Bik. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Indukcija izmjene sestrinskih hromatida uzrokovana in vivo i in vitro izloženošću alfa-asaronu. Mutat. Res. 1992, 279, 269–273.

62. Evropska komisija. Mišljenje Naučnog odbora za hranu o prisutnosti -asarona u aromama i drugim sastojcima hrane sa aromatičnim svojstvima; Evropska komisija: Brisel, Belgija, 2002; str. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asaron inducira starenje ćelija raka debelog creva indukcijom ekspresije lamina B1. Fitomedicina 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone i -asarone: Trenutni status toksikološke procjene. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 i Dong-Kug Choi 1,2,

1 Odsjek za primijenjene životne nauke, postdiplomska škola, program BK21, Univerzitet Konkuk, Chungju 27478, Koreja; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Odsjek za biotehnologiju, Institut za istraživanje inflamatornih bolesti (RID), College of Biomedical and Health Science, Univerzitet Konkuk, Chungju 27478, Koreja; kis5497@kku.ac.kr

3 Istraživanje i razvoj, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Koreja; seol@sinilpharm.com