Metabolizam i metabolička upala ključni su procesi koji utječu i na koje starenje utiče

Za više informacija kontaktirajte oscar.xiao@wecistanche.com

Interakcija metabolizma i imunološkog pamćenja

Metabolizam i metabolička upala ključni su procesi koji utječu i na njih utječe starenje. Metaboličke bolesti kao što su dijabetes melitus tipa 2, kardiovaskularne bolesti i gojaznost takođe se smatraju bolestima povezanim sa starenjem. Ova stanja su praćena kroničnom upalom, nazvanom metaflamacijom, koja je uzrokovana viškom nutrijenata. Iako okidači mogu varirati, mehanizmi koji leže u osnovi metazapaljenja i upale su prilično slični.

Disfunkcija mitohondrija, akumulacija senescentnih ćelija i ćelijskih ostataka, i hiperaktivacija urođenih imunoloških odgovora, kao što je inflamazom, doprinose oba procesa [120]. Stoga je ključno razumjeti međusobnu interakciju između ćelijskog starenja, metabolizma i upale u hronološkom starenju i metaboličkih bolesti povezanih sa starenjem kako bismo ih vratili.

Metabolizam T ćelija

Mirne T ćelije uglavnom koriste kataboličke procese, dok se aktivirane ćelije oslanjaju na anaboličke procese kako bi podržale proizvodnju i proliferaciju proteina. Ćelije treba da aktiviraju kritičnu serin/treonin kinazu, metu rapamicina (mTOR) kod sisara, da induciraju anaboličke puteve [121]. Dok pokreće rast i proliferaciju, mTOR također regulira transport glukoze i glikolizu.cistanche tubulosa doza redditGlikoliza je jedan od glavnih puteva stvaranja energije. Iako nije energetski efikasan ——samo 2 molekule adenozin trifosfata (ATP) mogu se generisati iz jedne molekule glukoze —on generiše energiju veoma brzo, što je korisno za aktivne i proliferirajuće T ćelije[122].Obrada glukoze daje ATP, NADH i piruvat. Piruvat se zatim pretvara u laktat i izvozi kao mliječna kiselina u slučaju glikolize ili se na drugi način transportuje u mitohondrije radi oksidativne fosforilacije (OXPHOS).

Molimo kliknite ovdje da saznate više

OXPHOS je mnogo efikasniji bioenergetski put, koji proizvodi 36 ATP molekula iz svakog molekula glukoze [123]. U ovom slučaju, piruvat se pretvara u acetil-CoA i ulazi u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA ciklus), koji je spojen na lanac transporta elektrona (TCA) preko donora elektrona NADH i FADH2. TCA ciklus se može napuniti aminokiselinama i oksidacijom masnih kiselina. Oksidaciju masnih kiselina (FAO) uglavnom koriste ćelije s niskim energetskim zahtjevima i igra ključnu ulogu u CD8 memoriji i razvoju CD4 plus Treg [124]. Aktivirane T ćelije pojačavaju regulaciju apsorpcije glutamina i vrše glutaminolizu kako bi se dobilo -ketoglutarat, koji ulazi u TCA ciklus.

Dodatno, metaboliti TCA ciklusa mogu regulirati imunološke funkcije na druge načine osim proizvodnje energije. Na primjer, acetil-CoA djeluje kao ključni kofaktor za acetilaciju histona [125]. U aktiviranim T ćelijama, acetil-CoA je neophodan za proizvodnju IFNy acetilacijom histona [126]. Acetil-CoA također doprinosi acetilaciji mitohondrijskih proteina[127], što ima ogromne funkcionalne posljedice i za urođene i za adaptivne imunološke stanice [128].

Mirne naivne T ćelije zadovoljavaju svoje energetske potrebe sa OXPHOS-om [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7 i TCR signalizacija je neophodna za njihovu metaboličku regulaciju i preživljavanje [130, 131]. Kada se T ćelije aktiviraju, javlja se trenutna potreba za energijom za efektorske funkcije i stvaranje biomase. Ćelije regulišu transportere kao što je transporter glukoze 1 (GLUT1) i učestvuju u aerobnoj glikolizi, promovišući proizvodnju citokina putem puteva, kao što su fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)-AKT-mTOR osa i mitogen-aktivirana protein kinaza (MAPK) signalizacija[132]. Glikolitički prekidač je neophodan za efektorske funkcije, npr. proizvodnju IFNy, ali nije neophodan za proliferaciju[133]. OXPHOS se takođe može koristiti u svrhe proliferacije i preživljavanja. Iako se aktivirane T-ćelije funkcionalno oslanjaju na glikolizu, OXPHOS svakako nije nezamjenjiv: kada se OXPHOS inhibira oligomicinom, aktivacija i proliferacija T stanica su blokirani [133].

Iako se oslanjaju na OXPHOS i FAO u stanju mirovanja, memorijske T ćelije moraju brzo i efikasno odgovoriti na susret s antigenom. Zbog toga se mogu prebaciti na glikolizu brže od naivnih T ćelija[134]. Veća mitohondrijska masa i jak mitohondrijski rezervni respiratorni kapacitet povezani su s ovom bioenergetskom prednošću [135, 136]. Dodatno, mitohondrijska fuzija je neophodna za razvoj i funkciju memorijskih T ćelija [137].

Utjecaj starenja na metabolizam T ćelija

Povećana aktivnost p38 MAPK je jedna od karakteristika senescentnih T ćelija. Inhibiranje p38 poboljšava aktivnost telomeraze, proliferaciju, autofagiju i mitohondrijsku kondiciju, na način nezavisan od mTOR[17]. MAPK inhibicija takođe pojačava odgovore T ćelija i antitela kod starih miševa vakcinisanih protiv gripa[138].

Pacijenti sa mutacijama pojačanja funkcije u PI3K imaju iscrpljene naivne T ćelije, ali akumulaciju starejućih efektorskih ćelija, baš kao i kod starijih [139]. Inhibiranje aktivnosti mTOR tretmanom rapamicinom djelimično obnavlja fenotip starenja kod ovih pacijenata. Stoga se preaktivna PI3K/AKT/mTOR signalizacija predlaže kao jedan od pokretača starenja T ćelija.

Stare naivne T ćelije imaju veću mitohondrijsku masu, ali zanimljivo, manji respiratorni kapacitet mitohondrija, verovatno zbog transkripcione regulacije gena respiratornog lanca [140]. Nadalje, enzimi metabolizma s jednim ugljikom su deficitarni u ostarjelim naivnim T stanicama, a suplementacija formatom i glicinom, metabolitima metabolizma jednog ugljika, poboljšava preživljavanje i aktivaciju stanica [14].

Autofagija je važna za stvaranje memorije T ćelija, a indukcija autofagije spermidinom poboljšava CD8 plus T ćelijske odgovore protiv vakcinacije protiv gripa kod ostarjelih miševa [142]. CD4 plus memorijske T ćelije starijih osoba pokazuju pojačanu oksidativnu fosforilaciju, proizvodnju reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) i oksidaciju masnih kiselina [143].bioflavonoidiTakođe imaju veću ekspresiju Sirtuina 1 (SIRT1), NAD zavisne deacetilaze, u poređenju sa mlađim ćelijama. SIRT1 i AMPK, dvije važne molekule osjetljive na nutrijente i negativni regulatori mTOR, pozitivno utiču jedni na druge [144]. Za razliku od CD4 plus memorijskih ćelija, terminalno diferencirane memorijske CD8 plus CD28-T ćelije povezane sa starenjem imaju visok glikolitički kapacitet, koji je povezan sa njihovom smanjenom ekspresijom SIRTI [145].

CD8 plus TEMRA ćelije imaju veću ekspresiju gena vezanih za glikolizu i glutaminolizu i veći ATP skup u poređenju sa naivnim i EM ćelijama[146]. Uprkos pojačanoj glikolitičkoj transkripciji u TEMRA ćelijama, nivoi bazalne glikolize su slični naivnim i EM ćelijama. Kao i EM ćelije, TEMRA ćelije mogu brzo povećati glikolizu i OXPHOS nakon aktivacije [146]. U smislu funkcije, TEMRA ćelije su sposobne za citotoksičnost i proizvodnju citokina, uprkos njihovom starenju i poremećenoj funkciji mitohondrija [17, 36].

Dugotrajna CMV infekcija, za koju se zna da potiče imunosenscenciju, također mijenja ćelijski metabolizam T ćelija, povećavajući unos glukoze, promovišući glikolizu, restrukturiranje lipidnih splavova i ometanje metabolizma kolesterola [147, 148]. Osim toga, kronična upala uzrokovana doživotnim CMV-om [147, 148]. infekcija ometa ćelije pankreasa i povećava rizik od dijabetesa tipa 2 kod starijih [149].

Metabolizam B ćelije

The metabolic pathways that regulate T cells are also essential for B cell function, although there has not been much research on B cell metabolism. When a B cell is activated upon antigen recognition by the BCR and T cell help, it activates PI3K/AKT/mTOR signaling [150]. Just like activated T cells, activated B cells need rapid energy production to increase biomass and proliferate. As a result, glucose and glutamine uptake increase, along with oxygen consumption, OXPHOS, and mitochondrial remodeling [151]. OXPHOS and glutamine-fueling of the TCA cycle have been suggested as the critical bioenergetic pathways for B cell growth and function, while glucose was dispensable [152].

Studija je pokazala da aktivirane B ćelije imaju više mitohondrija, ali slične količine mitohondrijske DNK, što ukazuje da se fisija naivnih mitohondrija B ćelija sa više nukleoida, a ne replikacija mitohondrija, dešava nakon aktivacije [152]. Druga studija je sugerirala da remodeliranje mitohondrija i nivoi ROS određuju sudbinu aktiviranih B ćelija. Ćelije sa povećanom mitohondrijalnom masom i višim nivoima ROS-a nakon aktivacije su predodređene za rekombinaciju klase switch, dok ćelije sa smanjenom masom mitohondrija prolaze kroz diferencijaciju plazma ćelija[153].

Energetske potrebe aktiviranih B ćelija u GC-ima se često mijenjaju [154].koliko cistanche uzetiU hipoksičnoj svijetloj zoni, stanice troše manje kisika i više su glikolitične. mTORC1 ovdje nije neophodan za regulaciju glikolize, ali je kritičan, zajedno sa c-Myc, za pozitivnu selekciju stanica i migraciju u tamnu zonu za proliferaciju i somatsku hipermutaciju [155,156].

Cistanche može protiv starenja

Nakon GC sazrijevanja, kada se ćelija diferencira u memorijske B ćelije, metaboličko stanje postaje mirnije s dominantnim OXPHOS-om. Međutim, moguća je brza reaktivacija mTORC1 i glikoliza za kasniju diferencijaciju u plazmablaste koji proizvode antitijela[157]. Nadalje, memorijske B ćelije imaju visoku bazalnu autofagiju, koja je neophodna za njihov opstanak do susreta s antigenom [158,159].

GC-i također proizvode dugotrajne plazma ćelije, koje mogu proizvesti hiljade antitijela u sekundi. Ovo je, naravno, visoko energetski zahtjevno. mTORC1 je neophodan za stvaranje plazma ćelija i sintezu antitijela [160]. Plazma ćelije imaju visok nivo preuzimanja glukoze, ali većina glukoze se koristi za glikozilaciju proteina [161]. Ipak, preživljavanje i proizvodnja antitijela plazma ćelija bili su narušeni kada je glute transporter glukoze izbrisan [162]. Takođe, mitohondrijski uvoz piruvata, koji se obezbeđuje glikolizom, je kritičan za dugoročno održavanje plazma ćelija [161].

Konačno, B1 B ćelije rezidentne u tkivu su aktivnije u glikolizi i OXPHOS-u od drugih B ćelija, klasičnih B ćelija koje proizvode anti-tijela i B-ćelija pamćenja. Osim toga, autofagija je kritična za mitohondrijalnu funkciju i samoobnavljanje B1 stanica [163].

Utjecaj starenja na metabolizam B ćelija

Manje je literature o tome kako je metabolizam B ćelija regulisan i utiče na funkciju kako organizmi stare. Studija je pokazala da B ćelije starijih osoba koje luče antitela imaju nižu ekspresiju SIRTI, a viši nivoi SIRT1 su povezani sa boljim odgovorom antitela na više sojeva virusa gripa [164]. Također, naivne i aktivirane B ćelije starijih osoba imale su nešto manji glikolitički kapacitet i upadljivije smanjenje OXPHOS-a. Kod miševa, starije B ćelije su imale slične stope glikolize i OXPHOS-a kao i njihove mlade kolege, ali nisu mogle dalje povećati OXPHOS nakon stimulacije[165 ]. Međutim, ćelije su bile u stanju da pojačaju glikolizu kako bi zadovoljile svoje energetske potrebe.

Leptin, proinflamatorni hormon koji luče adipociti, viši je u cirkulaciji gojaznih osoba [166]. Među ljudima koji nisu gojazni, koncentracije leptina su upadljivo više povišene kod starijih [167]. Obilje leptina u serumu je takođe pozitivno povezano sa slabošću[168]. Nakon izlaganja leptinu, B ćelije mladih mršavih osoba pokazuju sličan profil kao B ćelije starijih mršavih i mladih gojaznih osoba u pogledu profila transkripcije i sekrecije antitijela[167]. Leptin takođe smanjuje proizvodnju antitela specifičnih za grip iz B ćelija in vitro. Poznato je da gojaznost slabi odgovor B ćelija na vakcinaciju, a studije sugerišu da bi leptin mogao biti delimično odgovoran za ovo [169].

Dodatno, post-transkripcijska glikozilacija antitijela modulira njihovu funkciju, a izmijenjeni obrasci glikozilacije su povezani sa starenjem [170,171]. 4-Aktivnost galaktoziltransferaze raste sa godinama [172], što bi imalo funkcionalne posljedice, iako još neistražene.

Metabolizam u treniranom imunitetu

Metaboličko reprogramiranje je jedan od ključnih mehanizama u osnovi treniranog imuniteta (također poznatog kao urođena imunološka memorija), zajedno sa remodeliranjem hromatina. U stvari, metaboličke promjene mogu dovesti do epigenetskih promjena jer određeni metaboliti, npr. acetil-CoA, mogu regulisati epigenetske enzime[173]. Fumarat je jedan primjer metabolita TCA koji pokreću epigenetske promjene. On može sam inducirati obučeni imunitet, a njegovo nakupljanje tokom ovog procesa indukuje trimetilaciju histona 3 lizina 4 na promotorima IL-6 i TNF [104]. To je zbog toga što fumarat inhibira aktivnost lizin-specifične histon demetilaze KDM5.

AKT/mTOR/HIFl put je najkritičniji put za indukciju aerobne glikolize u monocitima obučenim -glukanom[174]. Za razliku od treniranog imuniteta indukovanog -glukanom, BCG reguliše ne samo glikolizu već i OXPHOS [175]. Glutaminoliza i sinteza holesterola su drugi ključni metabolički putevi za trenirani imunitet izazvan -glukanom[104]. Prekid ovih puteva blokira ove procese in vitro i in vivo. BCG takođe indukuje glutaminolizu, a dostupnost glutamina je važna za obučeni odgovor [175].

Sinteza holesterola sama po sebi nije neophodna za trenirani imunitet, već nagomilavanje intermedijarnog mevalonata. Blokiranje stvaranja mevalonata inhibira trenirani imunitet, dok sam mevalonat može inducirati obučeni imunitet u monocitima kroz aktivaciju receptora faktora rasta 1 (IGF1) sličnog insulinu i mTOR [176].šta je cistancheNadalje, promjene u putevima glikolize i mevalonata su uočene ne samo u monocitima već iu HSPC-ima[108].

oxLDL, nemikrobni induktor urođenog imunološkog pamćenja, pojačava i glikolizu i potrošnju kisika, a visoka dostupnost glukoze dodatno poboljšava obučeni imunološki odgovor[103]. Slično, imunitet izazvan kateholaminom je praćen povećanom glikolizom i potrošnjom kiseonika. Treba napomenuti da se specifično metaboličko preoblikovanje može razlikovati za različite induktore urođene imunološke memorije. Na primjer, stimulacija aldosteronom nije povezana s povišenom glikolizom ili OXPHOS-om, već ovisi o sintezi masnih kiselina [177].

Do sada, obučeni imunološki odgovori i povezana metabolička stanja nisu okarakterizirani u kontekstu starenja. Međutim, nekoliko tekućih velikih studija BCG vakcinacije kod starijih uskoro bi bacilo svjetlo na efekte treniranog imuniteta izazvanog BCG-om na metabolizam ostarjelih imunoloških ćelija (NCT04537663, NCT04417335).

Uloga epigenetskih promjena u imunološkom pamćenju

Epigenetske promjene uključuju modifikacije histona i metilaciju DNK koje reguliraju način rada gena. Ove modifikacije su dinamične i utiču na sve ćelije i tkiva tokom života. Okruženje i način života, kao i starenje, mogu dovesti do dramatičnih epigenetskih promjena. Za potrebe ovog pregleda, fokusirat ćemo se na to kako epigenetske modifikacije zavisne od starosti mijenjaju urođenu i adaptivnu imunološku memoriju.

DNK metilacija u adaptivnom imunitetu

Metilacija DNK je najzastupljenija epigenetska modifikacija koja se javlja prenošenjem metil grupe na 5. ugljenik citozina [178]. Metilacija DNK ne ukazuje uvijek na nižu ekspresiju gena; međutim, metilacija u genskim promotorima je generalno povezana sa slabim vezivanjem TF i smanjenom transkripcijom[179]. Biološki pol, genetska pozadina, faktori okoline i starost utiču na profil metilacije DNK [180]. Među ovim faktorima, metilacija zavisna od starosti je vrlo dobro okarakterisana. Zanimljivo je da su razvijeni različiti matematički modeli za predviđanje biološke starosti na osnovu nivoa metilacije određenih CpG mjesta iz različitih tkiva ili ćelija [180-182].

Starost je povezana s progresivnim gubitkom metilacijskih oznaka na DNK [183], iako su abnormalni obrasci hipermetilacije također uočeni kod nekih promotora gena [184]. Promjene u pejzažu metilacije su Gubitak CD28 kostimulativnog proteina u CD4 plus T ćelijama jedan je od dobro okarakteriziranih znakova starenja, što dovodi do smanjene aktivacije i diferencijacije T stanica. Poređenje profila metilacije CD28 plus i CD28"l T ćelija otkrilo je 296 različito metiliranih gena povezanih sa lošom TCR signalizacijom i citotoksičnim odgovorom[194]. Nadalje, ekspresija gena uključenih u aktivaciju inflamasoma bila je veća u CD28nul T ćelijama, što sugerira da ove ćelije imaju više stanje pre aktivacije.Druga studija je objavila da povećana metilacija na BACH2 lokusu CD4 plus T ćelija u srednjoj i starijoj dobi dovodi do niže ekspresije BACH2 [195].BACH2 ima regulatornu ulogu u imunološkom sistemu. reakcije, moduliranje diferencijacije CD4 plus T ćelija i kontrola upale [196] Sve u svemu, promjene u obrascima metilacije DNK doprinose da CD4 plus T ćelije postanu upalne kod starijih osoba.

Nekoliko studija baca svjetlo na profil metilacije DNK B ćelija tokom aktivacije i bolesti [197-200]; međutim, još nije poznato da li su B ćelije pogođene promjenama metilacije zavisne od starosti.

Histonske modifikacije u adaptivnom imunitetu

N-terminalni histonski repovi su mete za posttranslacijske enzimske modifikacije uključujući acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitilaciju i sumoilaciju [201]; međutim, ovaj pregled će se fokusirati na metilaciju i acetilaciju, koje su najbolje okarakterisane promjene koje regulišu strukturu histona. Metilne grupe se dodaju histonu pomoću histon metiltransferaza i uklanjaju histon demetilazama [202]. Trimetilacija histona 3 lizina 4 (H3K4me3), histona 3 lizina 36 (H3K36) i histona 3 lizina 79 (H3K79) povezana je sa otvorenim i aktivno transkribovanim regionima [203]. S druge strane, monometilacija histona 3 lizina 9 (H3K9me), histona 3 lizina 27 (H3K27me) i histona 4 lizina 20 (H4K20me) povezana je sa zatvorenim i neaktivnim regionima hromatina. Nadalje, acetilacija histona povezana je sa olabavljenom strukturom hromatina i povećanom transkripcijom gena [204]. Histon acetiltransferaze katalizuju acetilaciju lizina, dok histon deacetilaze (HDAC) poništavaju modifikaciju [205]. Posttranslacijske modifikacije histona ne utiču samo na dostupnost i transkripciju gena, već i moduliraju alternativno spajanje, replikaciju DNK i popravku [206]. Histoni i epigenetski tragovi na histonima prolaze kroz tranziciju sa starenjem. HSC kod starih miševa imaju više H3K4me3 i H3K27me3 vrhova u poređenju sa mladim HSC [186]. Osim toga, ekspresija FLT3, jednog od regulatora CLP-a, smanjena je zbog H3K27me3 u starim HSC, što ukazuje na vezu između slabog potencijala diferencijacije limfoida HSC kod starijih osoba. Opsežna studija sprovedena na mladim i starim monozigotnim blizancima pokazala je da modifikacije hromatina tokom starenja nisu nasledne [207]. Štaviše, profili modifikacije histona su u određenoj mjeri homogeni kod mladih osoba i heterogeni među starijim osobama. Heterogenost u modifikacijama histona uočena je između pojedinaca i tipova ćelija kod starijih osoba.

Epigenetske promjene su jedan od osnovnih uzroka glavnih defekata uočenih u CD8 plus T ćelijama starijih osoba. Više zatvorenih hromatinskih regiona primećeno je u pojačivačima i promotorskim regionima gena povezanih sa signalizacijom T ćelija kod starijih u poređenju sa mladima [208]. Nadalje, -7R, u memorijskim CD8 plus T ćelijama, jedan je od najboljih gena povezanih sa višestrukim zatvorenim pikovima hromatina kod starijih osoba. Kako IL-7 osigurava homeostazu i održavanje T i B ćelija, slaba signalizacija IL-7 kod starijih osoba može biti osnovni razlog za poremećeni adaptivni imunološki odgovor [209]. Nadalje, naivne CD8 plus ćelije kod starijih imaju manju dostupnost hromatina kod promotora gena povezanih sa slabim vezivanjem nuklearnog respiratornog faktora 1 (NRF1)[140]. Uzimajući u obzir ulogu NRF1 u oksidativnoj fosforilaciji, smanjena aktivnost hromatina može delimično da objasni poremećeni metabolizam CD8 T ćelija kod starijih osoba[210]. Drugi značajni nalazi studije su da su otvorene regije hromatina povezane sa profilom memorijskih ćelija, a dostupnost promotora je smanjena kod starijih osoba.

Kao što je spomenuto u odjeljku o metilaciji DNK, u CD4 plus T ćelijama uočeno je smanjenje ekspresije BACH2 povezano sa godinama. Drugi mehanizam koji dovodi do niže transkripcije BACH2 gena je zbog nedostatka menina uočenog u imunološkom starenju [211]. Menin inducira ekspresiju BACH2 tako što se vezuje za njegov lokus i održava acetilaciju histona. Smanjeno vezivanje Menina za BACH2 lokus i naknadno smanjena ekspresija BACH2 doprinosi imunosenescenciji u CD4 plus T ćelijama. Studija koja je ispitivala epigenetske promjene u prekursorima B ćelija kod starih i mladih miševa povezala je ove promjene s ekspresijom gena [212]. Otkrilo je da stare pre-B ćelije pokazuju gubitak H3K4me3 na promotorskom mjestu supstrata inzulinskog receptora 1 (IRSI), što je povezano sa nižom transkripcijom. Kako je inzulinska signalizacija neophodna za razvoj B ćelija u koštanoj srži[213], smanjena signalizacija faktora rasta insulina (IGF) može dovesti do defekata u razvoju B ćelija.

Epigenetsko reprogramiranje kao znak treniranog imuniteta

Izraziti epigenetski profil reguliše uvježbane imunološke reakcije nakon prve uvrede. Kao rezultat određenih infekcija ili stimulacija, primirane stanice prolaze kroz epigenetsko reprogramiranje koje im omogućava da jače reagiraju na heterolognu infekciju olakšavajući transkripciju gena povezanih s upalom i metabolizmom [106].

H3K4me3 je prva karakterizirana epigenetska oznaka u monocitima nakon tretmana -glukanom [91]. Dalja analiza je otkrila da su vrhovi H3K4me3 obogaćeni na promotorskim mjestima gena TNF, IL6, IL18, DESTINY i MYD88, što ukazuje da su transkripcije gena aktivnije u ovim regijama. Pored toga, povećani H3K27ac je dobro okarakterisan histonski znak u obučenim ćelijama, koji promoviše glikolizu i aktivaciju PI3K/AKT puta[174, 214]. Pored obogaćivanja H3K4me3 i H3K27ac, smanjen je H3K9me3 pronađen u promotorima gena koji se odnose na proizvodnju citokina i glikolizu[175]. Pošto je H3K9me3 represivna oznaka, smanjena trimetilacija ukazuje na prisustvo otvorenih regiona hromatina. Ove studije pokazuju da su obučeni imunološki odgovori modulirani epigenetskim modifikacijama koje olakšavaju pojačane odgovore citokina i specifične metaboličke promjene. Obučene ćelije dijele zajednički epigenetski profil; međutim, različiti podražaji mogu dovesti do manjih jedinstvenih epigenetskih promjena.

Infekcije i određene stimulacije ostavljaju tragove na profilu metilacije DNK, kao i histone, urođenih imunih ćelija [215]. Studije pokazuju ulogu metilacije DNK u antimikobakterijskom odgovoru nakon BCG vakcinacije, diskriminirajući one koji su odgovorili od onih koji nisu odgovorili [216,217]. Odgovore na BCG vakcinaciju karakterizira smanjena metilacija DNK na promotorima inflamatornih gena [216]. Međutim, još uvijek se istražuje da li DNK(de)metilacija igra direktnu ulogu u razvoju nespecifičnih zaštitnih odgovora.

Kao i kod odraslih, istrenirani imunitet je moduliran modifikacijama histona kod starijih osoba. Giamarellos-Bourboulis i kolege su nedavno pokazali da je povećana proizvodnja citokina nakon BCG vakcinacije kod starijih osoba praćena acetilacijom H3K27 u promotorskim regijama gena TNF i IL6 [113]. Međutim, opravdane su daljnje studije kako bi se uporedile epigenetske razlike nakon razvoja urođene imunološke memorije između odraslih i starijih osoba i istražile kako starenje utječe na epigenetske oznake u kontekstu treniranog imuniteta.

Mikrobiota crijeva koja modulira imunološku memoriju

Starenje uzrokuje promjene u cijelom ljudskom tijelu, a trilioni mikroba koji žive tamo nema izuzetaka. Sastav i raznolikost crijevne mikrobiote se dinamički mijenja u djetinjstvu, ostaje relativno stabilan tokom odraslog doba i počinje opadati sa starošću [218].

Interakcije mikrobiote i adaptivnog imunološkog sistema

Mikrobiota crijeva ima bitnu ulogu u edukaciji adaptivnog imunološkog sistema izazivanjem određenog nivoa imunološkog odgovora i finim podešavanjem upale. Na primjer, Bacteroides fragilis, komenzal u crijevima, pojačava i reguliše diferencijaciju CD4 plus T stanica u T pomoćnik 1 (Th1) i Th2[219]. U prisustvu crijevnih bakterija i TGF-a, naivne CD4 plus T stanice postaju Tregs, proizvodnju IL-10 za održavanje imunološke homeostaze. S druge strane, Tregs i Th17 ćelije u limfoidnim folikulima crijeva induciraju promjenu klase B stanica, što rezultira lučenjem IgA [220,221]. Izlučivanje IgA, IgM i IgG iz B ćelija povezano s mikrobiotom također se javlja putem TLR signalne aktivacije bez pomoći T stanica [22].

Prilagodljivi imuni sistem može ograničiti upalni odgovor na komenzalne crijevne mikrobe posredovane urođenim imunološkim sistemom. IgA koji proizvode B ćelije objašnjava se kao dio održive interakcije domaćin-mikrob, kontrolirajući upalni odgovor protiv korisnih mikroorganizama [223]. Osim toga, intestinalne Treg ćelije eksprimiraju TCR za crijevne antigene, kao što su metabolički proizvodi i komenzali, dok drugi Tregovi u tijelu eksprimiraju TCR za samoantigene [224]. uloga u crijevima.

Kako mikrobiota upečatljivo oblikuje razvoj adaptivnog imunološkog sistema također je pokazano kod miševa bez klica: nedostatak mikrobnih vrsta u crijevima karakteriziraju defekti u razvoju sekundarnog limfoidnog tkiva [225], niska proizvodnja IgA [226] i smanjen Th17 ćelije i Tregs [227]. Treba napomenuti da kratkolančane masne kiseline (SCFA) koje proizvode mikrobne vrste u crijevima uvelike doprinose razvoju i odgovorima imunog sistema [228].

Zdrav sastav crijevne mikrobiote važan je u zaštiti pojedinaca od bolesti. Na primjer, IL-10 koji luče IgA plus plazma ćelije i plazmablasti koji potiču iz crijeva daju otpornost na eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis induciran kod miševa [229]. Druga studija je objavila da mikrobiota crijeva štiti od respiratornih infekcija izazvanih S.pneumoniae i K. pneumoniae indukcijom GM-CSF i IL-17A sekrecije [230].

Uloga disbioze u starenju

Incidencija crijevne disbioze, neravnoteže mikrobnih vrsta, raste s godinama i povezana je s brojnim zdravstvenim problemima [231]. Međutim, nejasno je da li ćelijske i molekularne promjene imunoloških stanica tijekom starenja utječu na sastav i funkcioniranje crijevne mikrobiote, ili ako disbioza povezana sa starenjem izaziva defektne imunološke odgovore. Vjerovatno je da su oboje istovremeno istiniti, ali je potrebno bolje razumijevanje interakcije crijevne mikrobiote i imunološkog sistema da bi se riješilo ovo pitanje.

Kako pojedinci stare, smanjenje određenih korisnih vrsta bakterija, kao što je Bifidobacterium, zamjenjuje se rastom patogenih vrsta, tj. Enterobacteriaceae [232]. Smanjenje Firmicutes i povećanje Proteobacteria također su prijavljeni kod starijih ljudi [233]. Osim toga, disbioza crijeva je povezana s nekoliko bolesti povezanih sa starenjem, uključujući gojaznost [234], dijabetes tipa 2 [235], Alchajmerovu bolest [236] i povećanu učestalost infekcija [237-239]. Rizik od razvoja karcinoma je također veći kod starijih osoba zbog kronične upale povezane s disbiozom, oslabljene fagocitoze starih i uspavanih tumorskih stanica i oslabljene aktivacije tumor-specifičnih CD8 plus T ćelija [240].

Također je predloženo da je disbioza glavni razlog za različite starosne patologije i preranu smrt kod starijih osoba izazivajući prekomjernu upalu i nekoliko komplikacija, uključujući propuštanje crijeva i smanjene funkcije gastrointestinalnog trakta [228]. U skladu s tim, poseban sastav i raznolikost mikrobnih vrsta je u korelaciji sa zdravljem, kondicijom i povećanim preživljavanjem kod starijih [241,242]. Nedavna studija je otkrila da zdrave starije osobe doživljavaju poseban pomak u svom sastavu mikrobiote, dok ovaj pomak nedostaje kod slabih starijih [242]. Nadalje, visoka zastupljenost Bacteroides tokom starenja korelira sa smanjenom stopom preživljavanja tokom 4-godine praćenja. Još jedan nedavni rad s 15 godina praćenja izvijestio je da je obilje Enterobacteriaceae značajno povezano sa smrtnim slučajevima povezanim s gastrointestinalnim i respiratornim uzrocima kod starijih [243].

Disbioza može dovesti do oštećenja integriteta crijevne barijere, što rezultira translokacijom bakterijskih vrsta u tkiva domaćina. Te bakterije stvaraju upalu regrutacijom neutrofila i diferenciranih Th17 ćelija [244]. Na primjer, translokacija gram-pozitivnih patobionata E.gallinarum koja je rezultat defekata u crijevnoj barijeri inducira Th17 odgovor i proizvodnju autoantitijela [245].

Akkermansia je koristan komensal koji štiti integritet crijevne barijere [228] i pojačava odgovore antitijela i T stanica [246]. Gubitak Akkermansia povezan je s inzulinskom rezistencijom kod starijih primata i miševa koji nisu ljudi [247. Smanjena količina butirata i Akkermansia povećava curenje crijeva, što zauzvrat povećava proupalne odgovore.

Studija na ljudima, s druge strane, izvještava da je Akker-manija zastupljenija kod starijih [248]. Nadalje, Akkermansia je u značajnoj korelaciji sa serumskim IgA i CD8 plus T ćelijama i negativno povezana sa CD4 plus T ćelijama kod starijih ljudi. Bakteroidi, kojih ima manje u starijim osobama, bili su u pozitivnoj korelaciji sa nivoima IgG u serumu i obiljem CD4 plus T ćelija u srednjoj dobnoj grupi. U zaključku, ova studija naglašava vezu između adaptivnog imunološkog sistema i sastava crijevne mikrobiote, iako direktna veza između njih nedostaje.

Mikrobiota takođe utiče na tok bolesti i reakcije na vakcinu kod starijih osoba. Iako je antivirusna terapija za virus humane imunodeficijencije (HIV) uspješna i produžava životni vijek pacijenata, stariji HIV plus ljudi pate od komorbiditeta više u odnosu na HV-starije osobe. HIV plus starije osobe imaju manje CD4 plus T ćelija i više CD8 plus T ćelija od HIV pojedinaca starijih od 55 godina[249]. Osim toga, obilje Prevotelle u crijevima je značajno veće kod osoba sa niskim brojem CD4 plus T ćelija. Prevotella je ranije bila povezana sa kardiovaskularnim oboljenjima [250], ali još nije jasno kako je u interakciji s imunološkim sistemom. Promjene u mikrobioti crijeva zavisne od starosti vjerovatno će doprinijeti lošim imunološkim odgovorima nakon vakcinacije [251]. Neke studije su objavile da suplementi probiotika povećavaju titar antitela nakon vakcine protiv gripa kod starijih osoba [252-255], dok je nekoliko studija pokazalo ograničen ili nikakav efekat [87,256,257]. Varijacije u rezultatima mogu biti posljedica više faktora, uključujući veličinu uzorka, vrstu probiotika i put isporuke. Ipak, studije snažno sugeriraju da neravnoteža u mikrobioti uzrokuje oslabljen imunološki odgovor, a vraćanje zdravog sastava može biti korisno za bolji odgovor na vakcinu kod starijih osoba.

Indukcija urođene imunološke memorije crijevnom mikrobiotom

Kao adaptivne imunološke ćelije, članovi urođenog imunološkog sistema usko su u interakciji s crijevnom mikrobiotom. Nekoliko studija sugerira da bi mikrobiota mogla regulirati razvoj imunološkog pamćenja tako što bi se ćelije primile ili tolerisale mikrobnim antigenima i SCFA. Na primjer, -glukan, komponenta ćelijskog zida gljivice, i BCG djeluju kroz dektin-1 i NOD2 signalne puteve, respektivno [91,100]. Budući da se dektin-1 i Nod-like receptori (NLR) nalaze na različitim tipovima stanica u crijevima, uključujući i neimune ćelije, moguće je pretpostaviti da ove ćelije razvijaju imunološku memoriju zbog izloženosti crijevnom mikrobiomu . Potvrđujući ovaj argument, pokazalo se da fragmenti peptidoglikana izvedeni iz crijevne mikrobiote aktiviraju urođeni imuni sistem, promovišući sposobnost ubijanja neutrofila [258].

Nadalje, pokazalo se da mikrobiota crijeva inducira mijelopoezu kako bi zaštitila miševe od infekcije [259], slično povećanju broja mijeloidnih progenitora u koštanoj srži miševa nakon obučene indukcije imuniteta primjenom -glukana[108]. Druge komponente izvedene iz mikrobiote, kao što su lipopolisaharid (LPS), flagelin i -glukan, također mogu biti u stanju da izazovu obučeni imunitet u crijevima, iako je doza stimulusa kritična za imunološku memoriju ili odgovor tolerancije [260]. Kao što je već spomenuto, obučeni imunitet je posredovan ekstenzivnim metaboličkim i epigenetskim programiranjem. Molekuli i metaboliti koje proizvode komenzalni crijevni mikrobi i sami mikrobi u stanju su izazvati takve promjene kako u urođenim tako iu adaptivnim imunološkim stanicama [261]. Na primjer, uprkos tome što uzrokuje povećanje antimikrobne aktivnosti, butirat koji proizvode crijevni mikrobi ima efekte suprotne od obučenog imuniteta u makrofagima, vjerovatno uzrokovanih smanjenom aktivnošću mTOR i inhibicijom HDAC3 [262].

Važno je napomenuti da su neimune ćelije, npr. fibroblasti [263], epitelne ćelije [264] i intestinalne stromalne ćelije (ISCs)[265] takođe sposobne da formiraju imunološku memoriju, pokazujući povećanu reakciju nakon sekundarne infekcije. Pokazalo se da ISC mogu brže očistiti infekciju tokom sekundarne ili nepovezane infekcije, što ukazuje na prisustvo imunološke memorije [266]. Stoga, neimune ćelije također doprinose homeostazi između crijevnih mikroba i imunološkog sistema.

Uzimajući u obzir jake veze između crijevne mikrobiote i indukcije urođene imunološke memorije, bilo bi zamislivo pretpostaviti da bi obučeni imunološki odgovor mogao biti disreguliran disbiozom kod starijih osoba. može doprinijeti patogenezi bolesti. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi se razumjelo kako promjene u mikrobioti koje se odnose na starost utječu na urođenu imunološku memoriju.

Unakrsni razgovor između imunološkog sistema i mozga

Starenje dovodi do velikog propadanja centralnog nervnog sistema (CNS) kroz oštećenje DNK, nakupljanje otpadnih proizvoda, oksidativni stres, poremećenu energetsku homeostazu i oštećenu funkciju [267]. Mozak i ostatak CNS-a nisu imunološki izolovani, kao što se nekada mislilo: postoji opsežna međusobna komunikacija između imunog sistema i CNS-a. Homeostaza i regeneracija mozga zavise od snažnog imunološkog sistema [268]. Stoga, pogoršanje imunološkog sistema sa starošću doprinosi i eskalira starenje mozga i neurodegenerativne bolesti.

U parenhimu CNS-a, rezidentni tip imunoloških ćelija je mikroglija, koja potiče od primitivnih progenitora makrofaga u žumančanoj vrećici u ranom razvoju [269]. Microglia je izuzetno važna za održavanje zdravog mozga. Oni vrše imunološki nadzor, reaguju na infekcije, orkestriraju komunikaciju sa cirkulirajućim imunološkim sistemom, regulišu neurone i druge tipove ćelija u mozgu, fagocitiraju ćelijske ostatke, pogrešno savijene proteine, toksične proizvode, pa čak i sinapse [270]. Mikroglija se mijenja starenjem i doprinosi neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starenjem [271]. Njihov fagocitni kapacitet se smanjuje sa starenjem i doprinose stanju hronične upale niskog stepena. Zbog fokusa ovog pregleda na imunološko pamćenje, nećemo ulaziti u detalje o mikro-gliji, već ćemo se fokusirati na ulogu adaptivnog imuniteta i treniranog imuniteta u kontekstu starenja mozga.

Krvno-moždana barijera (BBB) ​​u velikoj mjeri sprječava infiltraciju imunoloških stanica u mozak. Međutim, određeni tipovi imunih ćelija prisutni su u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) i krvno-likvornoj barijeri na horoidnom pleksusu (CP)[272]. CP, koji se nalazi u moždanim komorama, je mreža epitelnih ćelija koja proizvodi CSF sa ugrađenim kapilarima. T ćelije su prisutne u CP i regulišu promet imunih ćelija u CSF putem IFNy zavisne aktivacije CP epitela [273].

Imunske ćelije doprinose preživljavanju neurona i neurogenezi tokom homeostaze, nakon povrede ili u neurodegenerativnim stanjima [272]. Oštećenje CNS-a izaziva zaštitni odgovor T-ćelija koji sprečava gubitak neurona [274]. CD4 plus limfociti igraju najistaknutiju ulogu u ovom "neuroprotektivnom imunitetu".

Neuroprotektivni T-ćelijski imunitet

CP sadrži CD4 plus T ćelije sa fenotipom efektorske memorije koje prepoznaju samoantigene specifične za CNS[275]. Ove ćelije mogu primati signale iz cirkulacije kroz epitel i CNS kroz CSF i orkestrirati integrirani odgovor za održavanje homeostaze mozga [276]. Astrociti, tip ćelije koji pomaže u održavanju sinapsi i BBB-a, između raznih drugih funkcija, preuzimaju neuroprotektivni fenotip i smanjuju neuronsku apoptozu kada se zajedno uzgajaju s T stanicama [277]. Tokom povrede kičmene moždine, CNS-specifične autoreaktivne T ćelije migriraju na mjesto ozljede, inhibiraju formiranje cista i doprinose očuvanju aksona [278].

Kod miševa sa nedostatkom T ćelija, proliferacija progenitornih ćelija je smanjena, što dovodi do manjeg broja novih neurona, dok je neurogeneza pojačana kod transgenih miševa sa viškom CNS-specifičnih autoreaktivnih T ćelija [268]. Dodavanje citokina IFNy izvedenog iz T-ćelija može poboljšati neurogenezu kod starih miševa s Alchajmerovom bolešću [279]. T ćelije specifične za CNS su takođe kritične za prostorno učenje i pamćenje. Kod imunodeficijentnih miševa, prostorna memorija je narušena, ali se može obnoviti rekonstitucijom imunih ćelija čak i kod starijih miševa [280]. U modelima bolesti motornih neurona amiotrofične lateralne skleroze (ALS), nedostatak T ćelija ubrzava bolest, dok rekonstitucija promovira neuroprotekciju i odgađa napredovanje bolesti [281-283]. Međutim, treba napomenuti da T ćelije doprinose smrti dopaminergičkih neurona u mišjim modelima Parkinsonove bolesti [284].

Jedan mehanizam putem kojeg T stanice poboljšavaju održavanje mozga je regulacija neurotrofnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF). BDNF signalizacija putem tropomiozin receptor kinaze B(TrkB) igra široku ulogu, na primjer, u neurogenezi odraslih [285], formiranju pamćenja , i pronalaženje [286,287], a regulisano je antidepresivnim tretmanima [288]. Nivoi BDNF su niži kod miševa sa nedostatkom T-ćelija [268]. BDNF je povezan sa depresivnim ponašanjem i imunizacijom miševa peptidom izvedenim iz mijelina, stvarajući imunitet specifičan za CNS, obnavljajući nivoe BDNF, poboljšavajući neurogenezu i smanjujući depresivno ponašanje [289]. Nadalje, zdrav odgovor na stres kod miševa povezan je sa prometom T ćelija u mozgu i nivoima BDNF-a. Anksiozno ponašanje uzrokovano stresom također se smanjuje imunizacijom peptidom koji potiče od mijelina [290]. Osim neurona i mikroglije, pokazalo se da i same T ćelije luče BDNF [291].

Takođe se pokazalo da su tregovi zaštitni i odlažu napredovanje bolesti kod ALS-a smanjenjem mikroglijalne aktivacije [292]. U modelima Alchajmerove bolesti, Treg transplantacija poboljšava kognitivne sposobnosti i smanjuje amiloidne plakove [293]. Štaviše, niži odnos Treg/Th17 je u korelaciji sa težim oboljenjem kod pacijenata sa multiplom sklerozom, iscrpljujućom autoimunom bolešću koja pogađa neurone [294].

Iako bi pretjerani imunološki odgovor narušio funkciju mozga, fino podešen imunitet T stanica je jasno vitalan za zdravu homeostazu mozga i oporavak od ozljede. Svaka intervencija usmjerena na ovaj fenomen mora biti pažljivo kontrolirana kako bi se izbjegla upalna oštećenja; međutim, uvid u ulogu adaptivnog imuniteta u zdravlju mozga otvara nove puteve za suzbijanje ozljeda mozga ili neurodegenerativnih bolesti povezanih sa starenjem.

Obučeni imunitet u Microglia

Nedavne studije sugeriraju da se urođena imunološka memorija može inducirati u mikroglijalnim stanicama. Jedna studija je otkrila epigenetsko reprogramiranje u mikroglijama prisutno najmanje 6 mjeseci nakon sistemske primjene LPS-a [295]. Zanimljivo, dok je jedna injekcija LPS-a izazvala trenirani fenotip u mikrogliji, ponovljena injekcija LPS-a dovela je do indukcije tolerancije. Slično je utvrđeno da primjena malih doza TNF-a izaziva trening mikroglije. Na mišjem modelu Alchajmerove bolesti, obučeni imunitet je pogoršao bolest dok ju je tolerancija ublažila. Nedavna studija je potvrdila nalaz treninga izazvanog LPS-om i pokazala da sistemska primjena glukana također može inducirati obučeni imunitet kod mikroglije [296]. Međutim, uvježbani fenotip mikroglije je uočen samo dva dana nakon prajminga i više nije bio prisutan 7. dana, što možda ukazuje na nedostatak trajnog epigenetskog reprogramiranja. Stoga je vrijedno istražiti snagu i postojanost treninga s različitim dozama i različitim režimima ubrizgavanja.

The Aging Brain

Mnoge moždane funkcije se pogoršavaju sa starenjem, a neke čak počnu opadati nakon treće decenije života [297]. Oštećene funkcije uključuju brzinu obrade, rješavanje problema, tečno rezonovanje, perceptivne sposobnosti, verbalnu tečnost i radnu memoriju. Međutim, oštećenja ne moraju nužno biti u korelaciji s hronološkom dobi. To je prije rezultat povećane potražnje za održavanjem kroz nagomilavanje oštećenja i nemogućnost imunološkog sistema da nadgleda mozak kako bi ispunio ove zahtjeve. Naravno, starenje doprinosi i potražnji i nesposobnosti imunološkog sistema kroz mehanizme o kojima smo ranije govorili.

Ostarjela mikroglija razvija proinflamatorni fenotip [298]. Nakon ozljede glave ili infekcije, proizvode prekomjernu količinu proinflamatornih citokina duže vrijeme u poređenju sa zdravim mladim mozgom[299]. Ovo inflamatorno stanje dovodi do inhibicije neurogeneze [300, 301]. Proinflamatorno okruženje takođe inhibira modulatore dugotrajne memorije kao što je BDNF i protein povezan sa citoskeletom zavisnim od aktivnosti i uzrokuje disfunkciju pamćenja [299]. Nivoi BDNF u cirkulaciji opadaju s godinama kod ljudi, a pokazalo se da nivoi u mozgu opadaju na modelima glodara [302], što bi moglo odražavati pad broja i funkcije T ćelija povezan sa godinama.

Starenje je takođe povezano sa povećanim angažovanjem efektorske memorije CD8 plus T ćelija za CP i meninge — membrane koje pokrivaju mozak [303]. Pokazalo se da ove ćelije narušavaju mikroglijalnu funkciju tokom homeostaze, ali povećavaju proizvodnju proinflamatornih citokina nakon povrede. Štaviše, Treg brojevi su povišeni kod starijih osoba; međutim, njihov migracioni kapacitet i funkcija su vjerovatno narušeni jer nisu u stanju kontrolirati neurodegeneraciju. Na primjer, Tregovi pacijenata s multiplom sklerozom imaju manji imunosupresivni kapacitet i ne mogu preživjeti u sklerotskim lezijama u mozgu [304].

U slučaju kronične upale, dok urođene imunološke stanice obično pokazuju toleranciju koja dovodi do niže proizvodnje citokina, mikroglija dobiva pripremljenu za ispoljavanje inflamatornijeg fenotipa, ubrzavajući kognitivni pad [305]. Osim toga, visoki nivoi cirkulirajućeg TNFa uočeni kod ostarjelih organizama također može uzrokovati oštećenje izazivanjem obučenog imuniteta u mikrogliji, kao što je gore objašnjeno. Stoga je dobro izbalansiran urođeni imunitet jednako bitan za zdravo održavanje mozga kao i adaptivni imunitet.

Borba protiv starenja imuniteta iz svih uglova

Napori da se uspori ili vrati starenje daleko su od oskudnog. Međutim, mjere ishoda koje procjenjuje većina studija su ograničene u smislu da ne nude mehaničke uvide niti se fokusiraju na specifične procese. Ipak, neke uzbudljive intervencije, uključujući ograničenje kalorija, metformin i fizičke vježbe, ometaju starenje na više nivoa, uključujući imunitet, metabolizam, epigenetiku, mikrobiotu i nervni sistem (slika 2). U sljedećim poglavljima se raspravlja

Slika 2 Obećavajuće intervencije protiv starenja koje ciljaju na više aspekata procesa starenja. Metformin odgađa starenje matičnih stanica, poboljšava funkciju mitohondrija, sprječava skraćivanje telomera, preokreće epigenetske modifikacije povezane sa starenjem i smanjuje propuštanje crijeva i disbiozu. Tjelesno vježbanje, čak i ako se započne kasno u životu, poboljšava broj imunoloških stanica i funkcije, obnavlja metabolizam mitohondrija, sprječava ćelijsko starenje, suzbija kognitivni pad i smanjuje rizik od neurodegenerativnih bolesti. Resveratrol, dostupan u grožđu i crnom vinu, djeluje kao antioksidans, produžava životni vijek u različitim modelnim organizmima, ublažava sistemsku upalu i usporava epigenetsko starenje. Ograničenje kalorija za 20-40 posto produžava životni vijek i smanjuje smrtnost od svih uzroka kod primata koji nisu ljudi, odgađa epigenetsko starenje, obnavlja crijevnu mikrobiotu i usporava kognitivni pad. Ćelijski mehanizmi koji dijele ovi tretmani uključuju ograničavanje mTOR/AKT ose i aktivaciju AMPK i SIRT1 na različite načine kako bi se uhvatili u koštac s problemom starenja i detaljno objasnili mehanizme najperspektivnijih tretmana protiv starenja.

Metaboličke intervencije

Tokom većeg dijela ljudske evolucije, hranjive tvari su bile oskudne, a za njihovo dobivanje bila je potrebna velika fizička aktivnost. Tako su ljudi evoluirali da se prilagode tim uslovima. Predlaže se da naš trenutni sjedilački način života s prevelikom količinom nutrijenata uzrokuje visoku prevalenciju metaboličkih bolesti, kao što su pretilost, dijabetes i kardiovaskularne bolesti [306]. Štaviše, starost je faktor rizika za ova stanja, kao što je ranije pomenuto, a imunosenscencija ima mnogo zajedničkog sa profilima metaboličkih bolesti. Stoga je fokusiranje na metaboličke intervencije razuman pristup istovremenom rješavanju starenja i metaboličkih poremećaja. Ograničenje kalorija (CR) i tjelovježba, koji nas približavaju uvjetima predaka, preuzimaju vodeću ulogu u ovom pravcu istraživanja.

CR se odnosi na smanjenje ukupnog unosa kalorija za 20-40 posto. Od kvasaca do onih koji nisu primati, CR se u više navrata pokazao da produžava životni vijek [307]. Kod rezus majmuna, CR počevši od mlađe odrasle dobi smanjio je rizik od smrtnosti povezanu sa uzrocima vezanim za starenje za tri puta i smrtnost od svih uzroka za 1.{101} {6}}put [308]. U drugoj studiji, CR je smanjio incidencu dijabetesa, raka i kardiovaskularnih bolesti, a istovremeno je odložio početak bolesti [309]. Kontrastna studija nije izvijestila o poboljšanju preživljavanja, iako je incidencija raka i dijabetesa smanjena [310].

U randomiziranom kontroliranom ispitivanju na 218 osoba bez gojaznosti, 2-godišnja CR dijeta smanjila je cirkulirajući TNF nivo i upadljivo smanjila kardiometaboličke markere rizika, kao što su holesterol i trigliceridi, bez ikakvih nuspojava povezanih s intervencijom [311]. Do sada, ne postoji studija na ljudima koja bi prijavila značajan uticaj CR na dugovječnost. Potrebne su velike i opsežne studije sa genetski raznolikim populacijama da bi se učvrstilo obećanje CR kod ljudi.

Različiti metabolički uticaji CR uključuju smanjenje mTOR i inzulinske signalizacije i aktivaciju SIRT1, što svi imaju široke implikacije na funkciju imunoloških ćelija [312]. Pokazano je da CR odlaže starenje T ćelija kod rezus majmuna [313]. Nadalje, CD4t i CD8 plus naivne Tćelije su proširene, a produkcija timusa i proliferacija T ćelija su povećani, ali je proizvodnja IFNy od strane CD8 plus ćelija smanjena nakon CR. Iako se čini da smanjenje broja unesenih kalorija preokreće metaboličke promjene uzrokovane starenjem i poboljšava zdravlje i dugovječnost, važno je napomenuti da je nekoliko studija na glodavcima prijavilo oslabljen adaptivni odgovor i povećanu smrtnost od virusa gripe A i zapadnog Nila kod starijih životinja. nakon CR [314,315]. Međutim, nedavna studija na miševima otkrila je zaštitne efekte CR protiv infekcije M.tuberculosis. Ovaj efekat se odnosio na metaboličku promjenu koju karakterizira inhibicija mTOR, ali pojačana glikoliza i smanjen FAO, zajedno sa

povećana autofagija [316].mTOR inhibitor rapamicin je djelovao sinergistički sa CR i dodatno pojačao autofagiju, što je dovelo do efikasnije inhibicije M. tuberculosis.

Slično CR-u, vježbanje obećava da će ometati imunosenscenciju. Starije žene koje su redovno vježbale imale su bolje funkcije NK i T ćelija u poređenju sa sedentarnim ženama iste dobi [317]. Broj naivnih T ćelija i proizvodnja timusa bili su veći kod fizički aktivnih starijih osoba, slično kao kod mladih odraslih osoba, u poređenju sa sedentarnim [318]. Također su imali niži cirkulirajući IL-6 i veći IL-7, što je neophodno za razvoj T ćelija. Međutim, stari broj CD8 plus T ćelija nije se razlikovao između grupa. Nakon 8-sedmičnog programa obuke, imunološke ćelije starijih odraslih osoba pokazale su pojačanu autofagiju i smanjenu regulaciju NLRP3 inflamasoma [319]. Vježbanje je također poboljšalo mitofagiju i mitohondrijalnu biogenezu u ćelijama skeletnih mišića i imunih ćelija, vraćajući ćelijski metabolički status narušen starenjem[320].

Osim intervencija u načinu života, istražuje se i njihov potencijal protiv starenja kemijskih metaboličkih regulatora. Metformin, koji se bezbedno koristi kod ljudi više od 60 godina zbog svog efekta na snižavanje glukoze, umanjuje obeležja povezana sa godinama kroz mnoštvo mehanizama. To uključuje aktivaciju AMPK, inhibiciju mTORCl, poboljšanu mitohondrijalnu biogenezu, smanjenje inzulinske/IGF1 signalizacije i aktivaciju SIRT1 [321]. Nadalje, met-formin odgađa starenje matičnih stanica i smanjuje skraćivanje telomera. Sve u svemu, čini se da djeluje na sve obilježja starenja. Trenutno se planira veliko kliničko ispitivanje na više od 3000 osoba u dobi od 65-79 kako bi se procijenio potencijal metformina protiv starenja (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, drugi mTOR inhibitor, oslabio je imunosenescenciju i poboljšao odgovore antitijela na vakcinaciju protiv gripa kod starijih osoba [322]. Iako većina podskupova imunih ćelija nije promijenjena u ovoj studiji, T ćelije pozitivne na protein programirane ćelijske smrti 1 (PD-1), marker iscrpljenosti, su značajno smanjene. Studija praćenja sa 264 starije osobe prijavila je povećanu antivirusnu ekspresiju, poboljšani odgovor na vakcinaciju protiv gripa i ukupno manje infekcija [323]. Aktivacija SIRT1 je još jedan pristup u borbi protiv imunosenscencije. Poznato je da poboljšava proliferaciju i funkciju B ćelija, te stoga može pomoći u poboljšanju odgovora antitijela koji opada s godinama [324]. SIRT1 može modulirati metaboličke puteve kroz deacetilaciju proteina i histona [325]. Ciljevi SIRTl uključuju NF-KB, faktor koji izaziva hipoksiju 1-alfa (HIFla) i FOXO transkripcioni faktori. Štaviše, SIRT1 aktivacija potencira obučeni imunološki odgovor izazvan BCG-om [326]. Uprkos studijama na miševima sa SIRT1-aktivatorima koje pokazuju odgođene fenotipove vezane za starenje i produženi životni vijek [327, 328], nema dokaza koji ukazuju na to da je SIRTl povezan sa dugovječnošću kod ljudi [329].

Resveratrol, polifenolno jedinjenje koje se nalazi u crnom vinu, je snažan aktivator SIRT1[330]. Takođe je prikazano da aktivira AMPK, čime potiskuje mTOR signalizaciju[331]. Osim in vitro studija i modela upalnih bolesti koji pokazuju antioksidativno i protuupalno djelovanje resveratrola[332], nekoliko studija na miševima otkriva njegov antivirusni kapacitet[333,334]. Što se tiče dugovječnosti, studije nisu prijavile značajno produženje životnog vijeka resveratrola u zdravi miševi [327,335]. Međutim, kod miševa hranjenih visokokaloričnom ishranom, resveratrol je pomjerio transkripcijski profil prema onom standardno hranjenih miševa [336]. Također je poboljšao osjetljivost na inzulin i povećao preživljavanje. Slični rezultati su uočeni kod rezus majmuna na dijeti bogatoj mastima i šećerom [337]. Tridesetodnevna suplementacija gojaznih muškaraca sa resveratrolom izazvala je metaboličke promjene kroz AMPK-SIRT1 os i smanjila sistemsku upalu, nivoe glukoze i triglicerida[338]. Međutim, slična studija nije prijavila nikakve korisne efekte resveratrola [339].

Sve u svemu, postoje vrlo obećavajući terapijski pristupi koji ciljaju na metaboličke puteve koji leže u osnovi imunosenscencije i metaboličkih bolesti povezanih sa starenjem. Međutim, potrebna su velika randomizirana kontrolna ispitivanja na ljudima kako bi se vidjelo da li se ova uzbudljiva zapažanja na primatima koji nisu ljudi i manjim modelnim organizmima mogu prevesti za ljudsku upotrebu.

Strategies Modulating Epigenetics

Epigenetske intervencije su korištene za nekoliko bolesti povezanih sa starenjem, npr. rak, dijabetes i Alchajmerovu bolest; međutim, samo nekoliko studija specifično cilja na promjene u epigenetskoj strukturi zavisne od starosti[340]. Umjesto toga, metaboličke intervencije koje se koriste za zaustavljanje imunogena također djeluju tako što mijenjaju epigenetski pejzaž povezan sa godinama. Resveratrol, CR i metformin su tri obećavajuće terapeutske opcije za rekonfiguraciju metilacije DNK povezane sa starenjem i modifikacija histona kod starijih osoba.

Intrigantna studija je otkrila da je regeneracija timusa rezultirala 25-godinom mlađom epigenetskom dobi [341]. Učesnici između 51 i 65 godina su primili 1--godišnji tretman rekombinantnim ljudskim hormonom rasta, dehidroepiandrosteronom (DHEA), koji je prekursor steroidnog hormona, i metforminom. Tretman je doveo do obnovljene funkcionalne mase timusa, promjena u podskupovima imunih stanica i proizvodnje citokina, kao i do izmijenjenog epigenetskog profila, koji je bio povezan s mlađom dobi.

Rezus majmuni, koji su bili izloženi ograničenju kalorija od 40 posto, kasnili su da pokažu promjene metilacije pronađene kod starijih majmuna [342]. Iako ova studija ne pruža direktne dokaze o dužem životnom vijeku povezanom s odgođenim pomakom metilacije, sugerira da bi se CR mogao koristiti za usporavanje procesa starenja. U skladu s tim, poboljšanje životnog vijeka miševa sa resveratrolom ili CR rezultiralo je sporijim epigenetskim starenjem [343]. Takođe se pokazalo da doživotni CR sprječava promjene metilacije DNK u mozgu koje su povezane sa starenjem, pružajući neuroprotekciju [344].

Nekoliko studija objašnjava kako CR može utjecati na epigenetiku. Ovi mehanizmi uključuju smanjenu acetilaciju histona posredovanu povećanom ekspresijom SIRTI, veću aktivnost DNK metiltransferaze (DNMT) i hipermetilaciju specifičnih regulatornih gena, kao što je Ras [340]. Slično, metformin djeluje na epigenetske marke putem aktiviranja SIRT1 i inhibiranja HDAC-a[345]. Prema našim saznanjima, ne postoji istraživanje koje istražuje efekte CR na epigenetske promjene povezane sa starenjem, vjerovatno zbog ograničenja implementacije takvih dugotrajnih intervencija na ljudima.

Potencijalni tretmani koji ciljaju na mikrobiotu

Budući da mikrobiota crijeva regulira metabolizam domaćina, intervencije protiv starenja usmjerene na metabolizam neizbježno utiču na mikrobiotu crijeva. Na primjer, osim što djeluje na metaboličke puteve, metformin modulira crijevnu mikrobiotu. Studija koja je ispitivala efekte metformina kod gojaznih i starijih miševa otkrila je smanjenje IL-1 i IL-6 u epididimalnoj masti, što je bilo povezano s promjenama crijevnih mikroba [346]. Nadalje, pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji uzimaju metformin imali su veću količinu Akkermansia u crijevima [347], što je bilo povezano sa nižom translokacijom bakterija i rizikom od disbioze [348]. upala kod miševa [349].

Druga strategija liječenja za zaustavljanje imunogena ciljanjem na mikrobiotu je upotreba pro- i prebiotika. Probiotici su suplementi koji sadrže žive mikroorganizme, dok su prebiotici supstrati koje mikroorganizmi mogu koristiti za život [350]. Iako postoje oprečni dokazi, studije sugeriraju da redovna upotreba probiotika može modulirati raznolikost i obilje crijevnih mikroba, smanjujući incidencu disbioze [351,352]. Probiotici su povezani sa poboljšanim imunološkim odgovorima koji su vidljivi iz povećanog broja B i T ćelija, povećane aktivnosti NK ćelija [353] i veće proizvodnje IgA protiv virusa gripa kod starijih osoba [354]. Nadalje, suplementacija probioticima pomogla je u smanjenju rasta oportunističkih bakterija Clostridium dif-file među starijim osobama[355]. Suprotno ovim nalazima, meta-analiza 10 randomiziranih kontroliranih studija nije pokazala nikakav povoljan učinak probiotika na smanjenje proizvodnje inflamatornih citokina [356].

Kombinacija probiotika sa prebioticima, odnosno sinbioticima, takođe ima blagotvorno dejstvo, kao što je suplementacija probioticima. Dva mjeseca liječenja kod starijih osoba sinbiotičkom formulom značajno su poboljšale parametre metaboličkog sindroma u cirkulaciji i smanjile upalne proteine, kao što su TNF i C-reaktivni protein [357]. Dvostruko slijepa 4-sedmična studija simbiotičkog tretmana prijavila je povećanje Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes i metabolita butirata u liječenoj grupi u poređenju sa placebom, dok su Proteobakterije i proinflamatorni citokini bili niži [358].

Ograničenje kalorija moglo bi biti još jedna strategija liječenja za poboljšanje kognitivnih funkcija, metaboličkih parametara i crijevne mikrobiote kod starijih osoba. CR je usporio kognitivni pad na mišjem modelu Alchajmerove bolesti, povezan sa povećanim brojem bakterija u crevima. Ostarjeli miševi koji su primali 30 posto manje kalorija tokom 2 mjeseca pokazali su značajne pomake u svojoj mikrobioti prema uravnoteženijem sastavu sličnom onom kod mladih miševa [359]. Cjeloživotni CR je izazvao opsežnije promjene u mikrobioti, smanjio koncentraciju inflamatornih peptida i produžio životni vijek miševa [360]. Međutim, nedavna studija je otkrila da teški CR, više od 50 posto, narušava raznolikost mikrobiote i dovodi do rasta patogenih bakterija C. difficile [361]. Stoga je ključno pažljivo odrediti opseg i trajanje CR.

Intervencije za starenje mozga

Fizička aktivnost je odličan način za promicanje zdravlja mozga. Vježbe suzbijaju kognitivna oštećenja, smanjuju rizik od demencije, poboljšavaju prostornu memoriju i povećavaju neuroplastičnost [362]. Fizička aktivnost može ublažiti efekte alela rizika za oštećenje pamćenja [363] i zaštititi od razvoja Alchajmerove bolesti [364,365]. Sistematski pregled 16 studija sa ukupno 163.797 učesnika izvijestio je da je redovno vježbanje dovelo do smanjenja rizika od demencije za 28 posto i od 45 posto od Alchajmerove bolesti [366]. Treba napomenuti da je smanjenje rizika povezanog s vježbanjem uočeno u većini pojedinačnih studija, bez obzira na učestalost i intenzitet vježbanja.

Studije sugeriraju antioksidativne i antiinflamatorne efekte vježbanja kao potencijalne mehanizme koji stoje iza neuroprotekcije [367,368]. Protuupalne posljedice vježbanja uključuju smanjen cirkulirajući IL-6, ali povećan IL-10 i IL-1RA, manji broj Treg-a, veći broj inflamatornih monocita u cirkulaciji i inhibiranu funkciju monocita [ 369]. Osim toga, fizička aktivnost je povezana sa smanjenim starenjem T stanica, povećanom citotoksičnošću NK stanica i fagocitozom neutrofila, te dužim telomerima u leukocitima [370]. Osim toga, umjerena kardiovaskularna vježba poboljšala je seroprotekciju nakon vakcinacije protiv gripa kod starijih osoba [371]. Usporavanje imunosenscencije ograničilo bi starenje mozga i kognitivni pad kroz poboljšani imunološki nadzor i popravak CNS-a.

Štaviše, čak i jedna sesija vježbanja povećava nivoe BDNF-a, što se dodatno poboljšava redovnim vježbanjem [372]. Zanimljivo je da je povećanje BDNF-a povezano s vježbanjem izraženije kod muškaraca u odnosu na žene. Takođe se pokazalo da ketonska tijela indukuju ekspresiju BDNF [373,374], što može doprinijeti neuroprotektivnom efektu ketogene dijete kod neuroloških bolesti [375].

CR je još jedna intervencija koja je pokazala da sprječava oštećenje neurona. Dovodi do povećane ekspresije BDNF-a i poboljšane neurogeneze [376], uzrokuje energetski pomak od glikolize do upotrebe ketonskih tijela, štiti integritet bijele tvari i poboljšava dugotrajno pamćenje kod miševa[377]. Kod štakora, CR režim naizmjeničnog dana potiče otpornost neurona na hemijski izazvana oštećenja [378]. Jedan mehanizam neuroprotekcije izazvane CR vjerovatno je posljedica supresije oksidativnog stresa u mozgu [379,380]. Međutim, prijavljeno je da teški CR sa smanjenjem unosa kalorija od 50 posto uzrokuje depresivno ponašanje kod pacova [381]. U mišjim modelima Alchajmerove bolesti, CR je u stanju da ograniči taloženje amiloidnog plaka[382,383], vjerovatno kroz mehanizam koji uključuje aktivaciju SIRT1 [384].

Uprkos svim pozitivnim rezultatima kod glodara, neuroprotektivni efekti CR nisu baš jasni kod primata koji nisu ljudi, dok nedostaju velike studije na ljudima [385]. Ipak, mala randomizirana kontrolirana studija na ljudima nije rezultirala značajnim poboljšanjem kognitivnih funkcija [386]. Druga klinička studija na starijim odraslim osobama pokazala je poboljšanje rezultata pamćenja nakon 3 mjeseca CR [387]. Poboljšano pamćenje, zajedno s većom funkcionalnom vezom u hipokampusu, zabilježeno je kod gojaznih žena koje su bile podvrgnute 3-mjesečnoj CR dijeti [388]. Opsežnije studije na ljudima sa CR su neophodne da bi se razumeo stepen neuroprotektivnih efekata.

Zanimljivo je da se nedavno pokazalo da BCG vakcinacija smanjuje rizik od Alchajmerove i Parkinsonove bolesti kod pacijenata sa karcinomom mokraćne bešike liječenih BCG imunoterapijom, u poređenju sa pacijentima koji se ne liječe [389, 390]. U liječenju raka mokraćne bešike, BCG se primenjuje direktno u bešiku, a ne uobičajenim intradermalnim putem davanja. Uzbudljivi budući istraživački projekti bi bili procjena efekata intradermalnog BCG-a na neurodegenerativne bolesti i istraživanje osnovnih mehanizama kako bi se otkrilo da li obučeni imunitet igra ulogu u neuroprotektivnim efektima. Trenutno je u toku kliničko ispitivanje primjenom intradermalnih BCG injekcija kod pacijenata s kasnim početkom Alchajmerove bolesti (NCT04449926).

Zaključne napomene

Biološko starenje je složen proces koji uključuje sve sisteme organizma. Imuni sistem je u samom središtu toga, u interakciji sa svim ostalima. Imuni sistem koji stari je krivac za visoku podložnost starijih osoba infekcijama i metaboličkim i neurodegenerativnim bolestima povezanim sa starenjem, između ostalog. Stoga je poboljšanje urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora izuzetno važno za smanjenje morbiditeta i mortaliteta uzrokovanog infekcijom i povećanje osjetljivosti na vakcinu kod starijih osoba. Ovdje smo također predstavili veliki broj istraživanja koji nagovještavaju nove uloge imunološkog pamćenja u metaboličkoj regulaciji i održavanju zdravog centralnog nervnog sistema. Pristup starenju iz svih uglova, sa imunitetom kao centralnim čvorom, i osmišljavanje intervencija protiv starenja koje ciljaju na zajedničke mehanizme na koje sveprisutno utiče starenje je razuman način za dalja istraživanja. Intervencije u ponašanju kao što su ograničenje kalorija i fizičke vježbe, kao i farmakološki agensi kao što su metformin i resveratrol su u stanju regulirati mnoge aspekte starenja i dali su obećavajuće rezultate na životinjskim modelima i ljudima. Sveobuhvatna strategija je neophodna za ljudska bića koja nastoje da vode dug život sa zdravim crijevima, funkcionalnim mozgom i bez teških infekcija.

Deklaracije

Sukob interesa Autori izjavljuju da ne postoje suprotstavljeni interesi.

Otvoreni pristup Ovaj članak je licenciran pod Creative Commons Attribution 4.0 Međunarodna licenca, koja dozvoljava korištenje, dijeljenje, prilagođavanje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju ili formatu, sve dok originalnom autoru date odgovarajuće priznanje (s) i izvor, navedite vezu do Creative Commons licence i naznačite da li su promjene napravljene. Slike ili drugi materijal treće strane u ovom članku uključeni su u Creative Commons licencu za članak osim ako nije drugačije naznačeno u kreditnoj liniji za materijal. Ako materijal nije uključen u Creative Commons licencu za članak i vaša namjeravana upotreba nije dozvoljena zakonskim propisima ili premašuje dozvoljenu upotrebu, morat ćete dobiti dozvolu direktno od nositelja autorskih prava. Da vidite kopiju ove licence, posjetite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Ovaj članak je preuzet iz Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x