Da li je oralni testosteron nova granica zamjenske terapije testosteronomⅡ

Transdermalna terapija

Transdermalni modaliteti testosterona primjenjuju se na kožu, što omogućava trajno oslobađanje hormona pravilnijom brzinom u poređenju sa sistemima za isporuku injekcija. Formulacije gela, kao što su Androgel ili Axiron, sadrže alkohol i preporučuju se za nanošenje na epidermu u bilo kojem području osim skrotuma.

Click to cistanche tubulosa kapsule za testosteron

Sadržaj alkohola omogućava brzo otapanje gela na koži. Primjena skrotuma je kontraindikovana zbog povećanog nivoa 5 alfa-reduktaze, što može doprinijeti hiperplaziji prostate zbog konverzije testosterona u 5-DHT [13]. Testosteron se također može isporučiti transdermalnim putem sa flasterom. Ovi flasteri imitiraju dnevni obrazac oslobađanja testosterona koji se vidi u ljudskoj fiziologiji.

Nivoi testosterona nakon aplikacije dostižu vrhunac u 2-6 sati i padaju u roku od 24 sata, što zahtijeva ponovnu primjenu u roku od 24 sata. Kao i kod modaliteta testosteronskog gela, transdermalni flasteri se mogu postaviti bilo gdje duž kože osim skrotuma, stražnjice ili koštanog mjesta. Preporučuje se da se mjesto primjene redovito mijenja jednom tjedno kako bi se smanjio rizik od neželjene dermatološke reakcije.

Nivoi testosterona u serumu

Promjene u serumskim razinama testosterona uz suplementaciju testosteronom dobro su proučene kroz dostupnu literaturu koja uključuje proučavanje hipogonadizma. Kada se koriste transdermalne metode, obično je potrebno oko 4-12 sedmica da se nivoi testosterona u serumu poboljšaju do prihvatljivog raspona od 400-700 ng/dL [14]. U prospektivnoj, otvorenoj studiji J. Rodriguez-Tolra et al., 50 hipogonadnih muškaraca dobijalo je 50 mg testosteronskog gela dnevno. Nivoi ukupnog i slobodnog testosterona su mjereni nakon 12 i 24 mjeseca terapije. Početni ukupni testosteron za učesnike je izmjeren na (294±104)ng/dL, a slobodni testosteron (51,9±14,4) pg/mL.

Mjerenja ukupnog i slobodnog testosterona nakon 12 mjeseci bila su (555±291) ng/dL i (121,2±83,7) pg/mL, respektivno. Nakon 24 mjeseca mjerenja su bila (553±250) ng/dL ukupnog testosterona i (115,4±49,0) pg/mL slobodnog testosterona [15]. Wang et al. takođe je sproveo studiju na 222 subjekta u kojoj je 73 učesnika dobijalo 50 mg testosteronskog gela, 78 učesnika je dobilo 100 mg testosteronskog gela, a 76 je dobilo flaster za testosteron dnevno.

Grupa T gela od 50 mg/dan je povećala ukupni testosteron sa (237 ± 15) ng/dL na (555 ± 34) ng/dL nakon 180 dana liječenja. Grupa sa T gelom od 100 mg/dan je povećala ukupni testosteron sa (248 ±16) ng/dL na (713 ± 30) ng/dL nakon 180 dana. Grupa sa flasterima je otišla sa (237 ± 16) ng/dL na početku na (408 ± 25) ng/dL nakon 180 dana [16].

Body Composition

U prethodno pomenutoj studiji J. Rodriguez-Tolra et al., ukupna gustina koštane mase je takođe merena tokom 12. i 24. meseca u lumbalnoj kičmi, femuru, trohanteru i Wardovom trouglu korišćenjem DEXA skeniranja. Studija je pokazala značajno poboljšanje gustine koštane mase u svim mjerenim područjima. Sa 50 mg/dan testosteronskog gela, lumbalna kičma (L1-L4) pokazala je povećanje BMD-a od 4,5 posto, dok je trohanter pokazao povećanje od 3,2 posto.

Također je otkriveno da je C-telopeptid smanjen, što pokazuje da je destrukcija kostiju usporena [15]. Mjerenja nemasne tjelesne mase i masne mase zabilježili su Wang i saradnici, u grupi T gel 50mg/dan povećanje nemasne tjelesne mase od (1,59 ± 0.39) kg je bilo viđeno nakon 180 dana. Grupa T gel 100 mg/dan povećala se (3,03 ± 0,35) kg nakon 180 dana. Grupa T flastera imala je promjenu od (0,99 ± 0,38) kg nakon 180 dana.

Što se tiče telesne mase, grupa T gel od 50mg/dan je zabilježila smanjenje od (0.90 ± {{10}},32 ) kg, grupa T gel od 100 mg/dan je zabilježila smanjenje (1,05 ± 0,22) kg, a grupa T flastera nije primijetila promjenu (0,01 ± 0,2) kg. Ovi rezultati su uočeni nakon 90 dana i smanjeni u T gel grupama nakon 180 dana [16].

Kvaliteta života

Prikupili smo informacije o efektima transdermalnog testosterona na faktore kvalitete života, uključujući raspoloženje i seksualnu funkciju. Prema metaanalizi Pankaja Jaina et al., transdermalna terapija testosteronom bila je efikasnija od oralnih i injekcijskih modaliteta kada se posmatra njihov učinak na erektilnu disfunkciju.

Transdermalni flaster je imao stopu odgovora od 80,9 posto u poređenju sa 51,3 posto postignutim intramuskularnom primjenom i 53,2 posto postignutim oralnim suplementacijom. Autori su pretražili različite baze podataka za 73 članka koji su istraživali efekte zamjenske terapije testosteronom na erektilnu disfunkciju kako bi potaknuli nova istraživanja. Sugerirano je da ova razlika u stopama odgovora može biti posljedica veličine studija; transdermalna studija je imala 42 učesnika, dok su intramuskularne studije imale mnogo veće učešće [17].

U zasebnoj meta-analizi Giovannija Corone i saradnika, studija provedena na više od 700 pacijenata koji su koristili metodu transdermalne isporuke pokazala je značajno poboljšanje seksualne funkcije pacijenta [18].

Neželjena dejstva

Testosteronski gelovi se češće koriste kao načini liječenja hipogonadizma zbog njihove lakoće upotrebe i preferencija pacijenata. Međutim, postoji ozbiljna zabrinutost oko njihove upotrebe. Wang et al. otkrili su da je iritacija kože prijavljena kod 5,5 posto ispitanika liječenih testosteronskim gelom i 66 posto ispitanika u grupi s testosteronskim flasterima [16].

Također, važno je napomenuti da žene i djeca trebaju izbjegavati kontakt sa odjećom ili kožom na kojoj bi mogli biti ostaci gela zbog prijavljenih nuspojava kao što je prerani pubertet uzrokovan sekundarnim prijenosom. Cavender et al. izvršio studiju slučaja u kojoj se takav incident dogodio kod 10-mjesečnog mužjaka. Pacijent je razvio prerani pubertet zbog prijenosa testosterona sa pacijentovog oca, koji je bio na liječenju hipogonadizma primjenom gela za lokalnu primjenu.

Pacijentovi simptomi su se povukli nakon što je liječenje njegovog oca promijenjeno na bukalni modalitet [19]. Druga studija slučaja koju su proveli Brachet i Heinrichs otkrila je da je pacijent od 5- godina razvio centralni prerani pubertet nakon dugotrajne izloženosti testosteronu putem sekundarnog interpersonalnog prijenosa iz testosteronskog gela, što je utvrđeno GnRH testom. Sekundarna izloženost pacijentice je počela dok je bila u maternici [20].

Kada se razmatraju transdermalni gelovi, postoji duboka zabrinutost za prijenos putem kontakta koji može dovesti do virilizacije, posebno kod djece [21]. Određeni transdermalni gelovi ne dozvoljavaju pacijentu da satima pere mjesto primjene, što povećava vjerovatnoću prijenosa [22]. Nisu zabilježene značajne promjene u testovima funkcije jetre u prethodno spomenutom Wang et al. studija koja upoređuje upotrebu T gela od 50 mg, 100 mg i T flastera; međutim, izmjereni nivoi PSA tokom liječenja su pokazali značajne promjene.

Studija je zabilježila značajno povećanje srednjih nivoa PSA u serumu u grupi gela od 100 mg T gela, od (0.89±0.{{12} }8) ng/mL nakon početnog mjerenja na dan 0 do (1,19±0.12) ng/mL na dan 9{{20}}. Grupa koja je uzimala 50 mg/dan pokazala je početni nivo PSA od (0,88±0,08) ng/mL koji se povećao na (1,19±0,12) ng/mL. Nije zabeležena značajna promena nivoa PSA u grupi koja je primala T flaster; osnovni nivoi su izmereni na (0,89±0,10) ng/mL, a 90. dana nivoi PSA su bili (0,88±0,09) ng/mL [16].

Oralna terapija

Androgeni se tradicionalno ne mogu davati oralno zbog slabe bioraspoloživosti zbog ekstenzivnog metabolizma prvog prolaska kroz jetru [23]. Jedini ester testosteron preparat dostupan za oralnu primjenu je testosteron undekanoat. Najveća apsorpcija testosteron undekanoata se javlja uz istovremenu konzumaciju obroka visoke koncentracije masti.

To je zbog "hidrofobnog, dugog alifatskog lanca estera", koji "pospešuje preferencijalnu apsorpciju u hilomikrone koji ulaze u gastrointestinalne limfne kanale i uglavnom zaobilazeći metabolizam prvog prolaska kroz jetru." Uprkos dodavanju estera, višestruki režimi visokih dnevnih doza od 160 mg ili 240 mg smatraju se najefikasnijim zbog varijabilne i nedosljedne bioraspoloživosti undekanoata i kratkog trajanja djelovanja [24]. Nakon prikupljanja studija koje su rađene o oralnoj terapiji testosteronom, utvrđeni su sljedeći rezultati:

Testosteron u serumu

Nivoi U jednoj slijepoj studiji koju su proveli Zhang et al., 160 muškaraca starosti od najmanje 50 godina imalo je ukupni jutarnji serumski testosteron od < 230 ng/dL ili jutarnji nivo slobodnog testosterona od<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Istraživači su otkrili da su koncentracije ukupnog testosterona u serumu prije i nakon intervencije (230 ±21) ng/L i (395±34) ng/dL, respektivno, a koncentracije slobodnog testosterona prije i poslije intervencije bile (3 0.0±5,0) pg/mL i (62,1±9,0) pg/mL [25]. Srednje koncentracije ukupnog serumskog testosterona i slobodnog testosterona kod svih pacijenata tokom šestomjesečnog praćenja ostale su unutar referentnog raspona odraslih muškaraca i bile su značajno veće od odgovarajućih početnih nivoa [25].

Park i dr. sproveo sličnu studiju davanjem oralnog testosteron undekanoata u jednoj slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 33 učesnika s hipogonadizmom. Pacijenti su odabrani koristeći sličan kriterij kao u prethodnoj studiji; 27 je dobilo 80 mg testosteron undekanoata dva puta dnevno, dok je šestoro dobilo placebo. Što se tiče nivoa ukupnog testosterona u serumu, došlo je do povećanja sa (260±130) ng/dL na (400±180) ng/dL nakon tri mjeseca terapije, što se smatra statistički značajnim [26].

U nedavnoj otvorenoj studiji koju su proveli Swerdloff et al., 221 pacijent muškog pola između 18-65 godina starosti sa konzistentnim ukupnim T u serumu<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Grupa koja je uzimala oralni testosteron undekanoat započela je studiju sa dozom od 237 mg testosteron undekanoata dva puta dnevno prije doručka i večere kako bi se omogućilo 12-satni period. Na osnovu prosječnih nivoa testosterona izmjerenih 21. i 56. dana studije, doze su se mogle promijeniti na 316 mg, a zatim na 396 mg ili smanjiti na 198 mg i 158 mg testosteron undekanoata.

Na kraju 105-dnevne studije, 87,3 posto pacijenata iz grupe oralnog testosteron undekanoata pokazalo je nivoe testosterona u serumu od 489±128 ng/dL [27]. Iz ovih nalaza može se sa sigurnošću zaključiti da je u pogledu nivoa testosterona u serumu oralna primjena testosteron undekanoata učinkovita metoda za dovođenje pacijenata sa hipogonadizmom na terapeutski fiziološki nivo.

Body Composition

Promjene u mineralnoj gustoći kostiju, skeletnoj mišićnoj masi i masnoj masi tijekom oralne terapije testosteronom su dobro poznate. Bouloux et al. otkrili su da oralni testosteron undekanoat značajno povećava mineralnu gustinu kostiju u lumbalnoj kičmi (L1-L4) i trohanteru pri 160 mg/d u poređenju sa placebom. Nakon 12 mjeseci terapije, došlo je do promjene (1,68 ± 3,35) posto u lumbalnoj kičmi i (1,37 ± 4.{11}}) posto promjene u trohanteru.

Oni su također prijavili odgovor koji ovisi o dozi i na nemasnu masu i masu tijela; 160 mg/dan oralne TU rezultiralo je povećanjem nemasne tjelesne mase za 1,3 kg, dok je 240 mg/dan rezultiralo povećanjem od 1,7 kg. Masa tjelesne masti smanjena je za 1,4 i 1,2 kg nakon 12 mjeseci liječenja oralnim TU 160 i 240 mg/d, respektivno [28]. Studija Witterta et al. istakao je efikasnost oralnog testosterona na sastav tijela.

Nakon šest mjeseci terapije koja se sastojala od 160mg/dan oralnog TU, nemasna tjelesna masa se smanjila za (0.91 ± 0.03) kg u placebo grupi i povećao se za (1.04 ± 0.07) kg u grupi sa testosteronom. Masna masa je porasla za (0,85 ± 0,19) kg u placebo grupi i smanjena za (0,2 ± 0,1) kg u grupi koja je primala testosteron [29].

Kvaliteta života

Nadalje, otkrili smo da su faktori kvalitete života kao što su seksualna funkcija, raspoloženje i mentalni status dobro dokumentirani oralnom terapijom. Ista studija Parka et al. otkrili su da je liječenje testosteronom undekanoatom značajno poboljšalo seksualnu disfunkciju u odnosu na početnu vrijednost i placebo.

Oni u liječenoj grupi prijavili su povećan libido, smanjenu erektilnu disfunkciju i smanjene poteškoće s ejakulacijom. Isto tako, u pogledu raspoloženja i mentalnog statusa, liječena grupa je u prosjeku prijavila značajno smanjenu nervozu ili depresiju, povećan apetit i povećanu memoriju i koncentraciju [26]. Slično, studija koju su uradili Haren et al. o efektima primjene testosteron undekanoata tijekom 12 mjeseci kod starijih muškaraca sa hipogonadizmom otkrili su značajna poboljšanja u kvaliteti života; liječena grupa je prijavila smanjenu tugu/mrgovoljnost i poboljšanu snagu erekcije [30].

U studiji koju su proveli Swerdloff i saradnici, pacijenti uključeni u grupu koja je primala oralnu terapiju uočeno je da imaju značajno smanjenje negativnog raspoloženja i značajno povećanje pozitivnog raspoloženja, seksualne želje, sedmične seksualne aktivnosti (sa i bez partnera) i seksualnih odnosa. energije sa partnerom [27]. Ukupni kvalitet života povećao se kod muških pacijenata u više studija.

Neželjena dejstva

Opći štetni efekti suplementacije testosteronom su široko proučavani, ali postoje različiti podaci o samom oralnom testosteronu. Oralni testosteron se može pripremiti na mnogo načina kako bi se postigla pouzdana sistemska apsorpcija. Metiltestosteron, 17-alkilirani testosteron, apsorbira se kroz sistem portala i može dovesti do hepatotoksičnosti.

Međutim, testosteron undekanoat je nealkilovani estar testosterona koji se apsorbuje kroz crevni limfni sistem i zaobilazi portalni sistem, omogućavajući malu ili nikakvu hepatotoksičnost. Park i dr. zabilježeni normalni nivoi AST i ALT uz upotrebu TU pokazujući nedostatak bilo kakvog neželjenog efekta na jetru koji se smatra modalitetom koji se vrlo dobro podnosi.

Zaključci

Naše istraživanje je pokazalo da modaliteti o kojima se raspravlja imaju gotovo jednaku efikasnost u podizanju nivoa testosterona u serumu kao fiziološki i terapeutski eugonadalni nivoi. Oni su također pokazali sličnu efikasnost u poboljšanju sastava tijela i kvaliteta života u mjerama raspoloženja i seksualne funkcije. Stoga, recept za svaki modalitet počiva na svakom profilu nuspojava.

Najveća pritužba pacijenata koji sudjeluju u terapiji IM testosteronom je bol na mjestu injekcije, što dovodi do smanjene usklađenosti pacijenata. Transdermalna terapija testosteronom, kao što su gelovi i flasteri, izbjegava ovaj problem boli na mjestu injekcije i čak ima prednost smanjenja broja posjeta klinici koje pacijent mora obaviti; međutim, oni predstavljaju druge potencijalne ozbiljne posljedice i nuspojave.

Oralni testosteron undekanoat je pronađen kao ekvivalentna alternativa terapiji gelom u cijelom svijetu, uključujući i Evropu; otkrili smo da oralni testosteron undekanoat ima minimalne nuspojave, koje se mogu suzbiti promjenom doze. Jednostavna upotreba kada se razmatraju gelovi ili oralni lijekovi omogućavaju veću usklađenost pacijenata.

Međutim, u poređenju sa oralnim, gelovi imaju rizik od interpersonalnog transfera testosterona, kao što je navedeno u različitim studijama slučaja, i povećanja nivoa PSA koji se ne vide u oralnom tretmanu. Na osnovu nedavnog odobrenja FDA-e, vjerujemo da bi trebalo provesti više istraživanja u vezi s oralnom primjenom testosterona za hipogonadalno liječenje u SAD-u zbog njegove jednake učinkovitosti u usporedbi s drugim modalitetima, lakoće upotrebe koja dovodi do povećane usklađenosti pacijenata i blage profil nuspojava.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže nivo testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pojačavaju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimuliše Leydigove ćelije u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. Ovo može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može umanjiti proizvodnju testosterona. Dodatno, utvrđeno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi Cistancheovim efektima povećanja testosterona.