Inaktivirana vakcina protiv cijelog virusa izaziva nizak odgovor na infekciju SARS-CoV-2 među pacijentima s transplantacijom bubrega: prospektivni rezultati studije 4. faze
Jun 21, 2023
SAŽETAK
1. Pozadina
Vakcine protiv teškog akutnog respiratornog sindroma coronavirus 2 mRNA izazivaju niže humoralne odgovore kod primalaca transplantiranih solidnih organa. Ovo je prvo prospektivno ispitivanje koje istražuje učinak inaktivirane vakcine sa cijelim virionom na primaoce transplantiranih bubrega.
2. Metode
Prospective, single-center, phase 4, interventional study. Kidney transplant recipients aged 30–69 y with >30 dana transplantacije primile su dvije intramuskularne doze CoronaVac od 3 µg u razmaku od 28 dana i prate se 6 mjeseci. Primarni ishodi: (1) reaktogenost nakon prve doze; (2) odgovori antitela 28 dana nakon svake doze; i (3) učestalost/ozbiljnost potvrđene bolesti od korona virusa 2019. (COVID-19) i 28-d stopa smrtnosti. Za ovu analizu, klinička efikasnost je procijenjena za 3 mjeseca, počevši od 15 dana nakon druge doze, i upoređena sa periodom 3-mj. prije vakcinacije.
3. Rezultati
Od 3371 osobe koja je primila prvu dozu, 99 posto je završilo raspored vakcinacije. Blage/lokalne nuspojave prijavilo je 33 posto pacijenata. U kohorti imunogenosti (n=942), udio pacijenata s IgG antitijelima na korona virus 2 teškog akutnog respiratornog sindroma porastao je sa 15,2 posto nakon prve doze na 43 posto nakon druge doze. Povećanje vrijednosti antitijela nakon druge doze povezano je s većim udjelom pacijenata s otkrivenim neutralizirajućim antitijelima. Uočeno je značajno smanjenje incidencije COVID-19 (6,4 posto naspram 4,2 posto; P < 0.0001), iako je stopa smrtnosti 28-d ostala nepromijenjena (25 posto naspram 22 posto; P=0.534). Kod 45 pacijenata iz grupe imunogenosti kod kojih je razvio COVID-19, svih 6 smrtnih slučajeva dogodilo se među onima bez odgovora antitijela (n=22; 49 posto).
4. Zaključak
Vakcina coronaVac bila je povezana s niskom reaktogenošću i niskom imunogenošću, ali smanjenom incidencom COVID-19 među primaocima transplantiranog bubrega. Nedostatak smanjenja stope smrtnosti je možda povezan s niskim procentom pacijenata koji razvijaju humoralni odgovor nakon druge doze.
Kliknite ovdje da biste saznali koje su prednosti Cistanchea i kupite Cistanche kapsule
UVOD
Mass vaccination campaigns are expected to change the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic's impact on society, an unprecedented situation that has already led to the death of >4 million people on all continents by July 2021.1 Vaccines from several platforms have been developed in record time, among them is CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), an inactivated whole-virion vaccine approved by the World Health Organization for emergency use that has already had >750 million doses distributed in >40 countries and that will now also be distributed through the COVID-19 vaccines global access initiative, especially to low-income countries.2,3 In addition, a real-life study involving >10 miliona Čileanaca4,5 pokazalo je efikasnost od 65,9 posto u prevenciji COVID-19 u općoj populaciji, potvrđujući prethodne rezultate kliničkih ispitivanja.6,7
Primaoci presađenog bubrega čine vrlo ranjivu podgrupu pojedinaca. Akumulacija komorbiditeta i kontinuirano i neizbježno stanje farmakološke imunosupresije dovode do povećanog rizika od razvoja teških oblika COVID-19.8,9 Nadalje, do danas dostupni podaci govore da samo 34 posto –48 posto pacijenata razviti odgovor antitijela 4 tjedna nakon tradicionalne 2-šeme doze mRNA ili virusnih vektorskih vakcina.10-13
U već objavljenim studijama zapažene su male grupe pacijenata koji su vakcinisani u sklopu lokalnog programa imunizacije, koristili su niz različitih testova za otkrivanje antitela protiv teškog akutnog respiratornog sindroma na koronavirus 2 (SARS-CoV-2), pokrivenih kratak period posmatranja (maksimalno 4 nedelje nakon druge doze) i nije sistematski istraživao infekciju koja je probila vakcinu. U ovoj interventnoj studiji koja je regrutovala veliku grupu pacijenata, izvještavamo podatke o reaktogenosti, imunogenosti i kliničkoj efikasnosti tokom 3-mjesečnog perioda nakon pune 2-doze vakcine. Nadalje, analizirali smo kliničku efikasnost vakcine upoređujući incidencu COVID-19 i ishode potpuno vakcinisanih primalaca transplantiranog bubrega u odnosu na kontrolnu grupu nevakcinisanih.
PACIJENTI I METODE
1. Dizajn studija
Ovo je tekuća prospektivna, jednocentrična, faza 4, interventna studija koja procjenjuje reaktogenost, imunogenost i kliničku efikasnost inaktivirane vakcine cijelim virionom za sprječavanje infekcije SARS-CoV-2 i mortaliteta koji je povezan s njom među primaocima transplantiranog bubrega . Svi pacijenti će biti praćeni 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze vakcine. Studiju je odobrio lokalni etički komitet, a svi upisani pacijenti dali su pismeni informirani pristanak. Studija je sprovedena u skladu sa Helsinškom deklaracijom i dobrim kliničkim praksama i registrovana je na ClinicalTrials. gov (NCT04801667).
2. Inclusion Criteria Kidney transplant recipients aged 30–69 y, with >30 dana transplantacije, koji su živeli u krugu od 200 km od centra za transplantaciju i mogli su da učestvuju u svim studijskim procedurama, imali su pravo na upis.
3. Kriteriji isključenja
Pacijenti s prethodno potvrđenom infekcijom SARS-CoV-2, oni koji su prethodno primili bilo koju vakcinu protiv SARS-CoV-2 ili bilo koju drugu vakcinu u prethodna 4 tjedna bili su isključeni. Takođe, osobe koje su primile krvne preparate ili intravenske globuline u prethodna 4 nedelje, one sa prethodnom istorijom angioedema ili anafilaktičkih reakcija na vakcine, trudnice, na trenutnom lečenju neoplazije, sa medicinskom istorijom koagulopatije i nekontrolisanom psihijatrijskom bolešću nisu bili podobni.
Cistanche tubulosa
4. Procedure studija
Učesnici su trebali primiti standardnu 2-dozu inaktiviranu vakcinu CoronaVac cijelog viriona (3 µg, svaka doza, intramuskularni put). Vakcinacija je obavljena u transplantacijskom centru 4 vikenda (prva doza 20., 21., 27. i 28. marta 2021.; druga doza 17., 18., 24. i 25. aprila 2021.), sa otprilike 800-900 termina po dan.14
Pacijenti su upućeni da u slučaju bilo kakvih simptoma, bilo kada nakon vakcinacije, potraže centar za tele-pomoć koji je radio od početka pandemije15. Posebna grupa pratila je one s potvrđenom dijagnozom i upućena je u lokalne bolnice na liječenje COVID-19 kada je to bilo indicirano. Potvrđeni COVID-19 je definiran kao simptomi slični gripu u kombinaciji s pozitivnim testom na bazi amplifikacije nukleinske kiseline ili antigenom dobijenim tokom simptomatskog perioda. Za ovu analizu, konačni datum praćenja bio je 22. avgust 2021. (28 dana nakon posljednjeg pacijenta s potvrđenim COVID-19).
5. Reaktogenost
Podaci o reaktogenosti dobiveni su od svih pacijenata koji su primili prvu dozu CoronaVac vakcine koristeći unaprijed specificirani upitnik primijenjen na dan primjene druge doze (D1 studijska posjeta).
6. Imunogenost
Blood samples were collected from all patients before the first dose (D0) to assess IgG against the SARS-CoV-2 nucleoprotein using the Abbott SARS-CoV-2 IgG assay as a screening test. In a subset of patients labeled as immunogenicity cohort additional samples were collected before the second dose (D1) and at least 28 d after the second dose (D2). This minimum sample size of the immunogenicity cohort (n = 726) was calculated based on the age distribution and seroconversion rate (71%) observed in the phase 3 trial conducted in healthcare professionals,7 with a 95% confidence interval (CI) and an absolute error of 10%. Patients with a positive IgG anti-SARS-CoV-2 at D0 were not eligible for this analysis. IgG antibodies to the receptor binding domain of the S1 subunit of the spike protein of SARS-CoV-2 were assessed at D1 and D2 study visits using the AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II assay (Abbot Laboratories, IL). Values >50 proizvoljnih jedinica (AUs)/mL se smatra pozitivnim.16
7. Eksploratorna analiza aktivnosti neutralizacije
U podgrupi pacijenata kohorte imunogenosti, istražili smo povezanost između vrijednosti IgG i detekcije neutralizirajućih anti-SARS-CoV-2 antitijela (veća ili jednaka 30 posto inhibicije signala korištenjem klase SARSCoV{{4 }} Neutralization Antibody Detection Kit—GenScript Laboratories).17 Udio pacijenata sa otkrivenim neutralizirajućim anti-SARS-CoV-2 antitijelima analiziran je u 2 grupe, pri čemu prva grupa nije pokazala nikakve promjene (n=15) i druga grupa sa najvećim promjenama (n=15) u IgG vrijednostima izmjerenim nakon prve i nakon druge doze vakcine.
Cistanche dodatak
8. Analiza kliničke efikasnosti
Efikasnost vakcine je procijenjena poređenjem incidencije COVID-19 na 1000 rizičnih pacijenata 3 mjeseca prije studije (nevakcinisana kontrolna grupa) sa onom uočenom tokom naredna 3 mjeseca, počevši od 15 dana nakon druge doze, koristeći analizu prekinutih vremenskih serija.18 U ovu analizu u oba perioda uključeni su samo pacijenti sa najmanje 28 dana praćenja od postavljanja dijagnoze.
Za nevakcinisanu kontrolnu grupu, rizične osobe su svi nevakcinisani primaoci transplantacije bubrega starosti između 30 i 69 godina koji žive u državi transplantacionog centra, živi i sa funkcionalnim graftom 20. decembra 2020. Oni sa simptomatskim SARS-CoV{{5 }} infekcija potvrđena lančanom reakcijom reverzne transkripcije polimerazom ili testom na antigen između 20. decembra 2020. i 19. marta 2021. godine uključena je kao slučajevi COVID-19. Za potpuno vakcinisanu grupu, rizične osobe su bile sve potpuno vakcinisane osobe koje su bile žive, sa funkcionalnim transplantama i bez potvrđenog COVID-19 do 10. maja 2021. (15 dana nakon davanja druge doze vakcine). Oni sa simptomatskom infekcijom SARS-CoV-2 potvrđenom lančanom reakcijom polimeraze reverzne transkripcije ili testom na antigen nakon 10. maja 2021. i do 24. jula 2021. godine, uključeni su kao slučajevi COVID-19.
Broj novih transplantacija bubrega, oduzimajući gubitak praćenja i smrti od drugih uzroka, svake sedmice u oba perioda, nije uključen u analizu, jer bi neto broj koji bi se dodao nazivniku bio prilično mali i malo je vjerovatno da će utjecati na procjenu stope incidencije.
9. Klinički ishodi
Primarni ishodi bili su incidencija potvrđenog COVID-19/1000 rizičnih osoba, potreba za hospitalizacijom i mehaničkom ventilacijom, te 28-d stope smrtnosti najmanje 15 dana nakon druge doze vakcine. Sekundarni ishodi bili su incidencija COVID-19, hospitalizacija, mehanička ventilacija i 28-d stope smrtnosti nakon prve doze,<15 d, and >15 nakon druge doze.
10. Statistička analiza
Kategoričke varijable su prijavljene kao učestalosti i procenti. Kontinuirane varijable su predstavljene kao medijani i interkvartilni rasponi (IQR). Multivarijabilna binarna logistička regresija korištena je za identifikaciju kliničkih varijabli nezavisno povezanih sa serokonverzijom nakon druge doze CoronaVac-a i sa {{0}} d mortalitetom. Varijable sa P < 0.1{{10}} ili po diskreciji istraživača u univarijabilnoj analizi uključene su u multivarijabilni model korištenjem postupka uslovne selekcije unazad. Rezultati su izraženi kao omjer šansi (OR) sa njihovim 95 posto CI. Efikasnost je dobijena poređenjem stopa incidencije COVID-19 prije i nakon vakcinacije korištenjem prekinute analize vremenskih serija. Intervencija od interesa je postavljena na 15 dana nakon druge doze CoronaVac-a. Razlike ili efekti su smatrani značajnim sa P < 0,05. Statistička analiza je izvršena korišćenjem programa SPSS v. 22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) i programa GraphPad Prism v.9.2.0 (Prisma Inc, CA).
Cistanche pilule
DISKUSIJA
U ovoj prospektivnoj, fazi 4, nerandomiziranoj i jednocentričnoj studiji koja je uključivala 3371 primaoca presađenog bubrega, primjena 2- režima doziranja CoronaVac vakcine bila je povezana sa niskom reaktogenošću i povećanjem stope serokonverzije sa 15 posto nakon prve doze na 43 posto nakon druge doze.
Uočeni nizak odgovor antitijela je u skladu s već objavljenim podacima o mRNA i vektorskim vakcinama adenovirusom koji prijavljuju serokonverziju između 3 posto i 59 posto, ovisno o karakteristikama ispitivane populacije i vremenu evaluacije.10,19 U skladu s ovim informacijama, a Saxon studija koja je uključivala preko 3100 učesnika između opće populacije, pacijenata na hemodijalizi i transplantiranih primijetila je da je ne samo humoralni odgovor već i učestalost SARS-CoV-2 reaktivnih CD4 plus T pomoćnih stanica koje proizvode Th1 citokine značajno smanjena među primaocima transplantacije, 20 što učvršćuje hipotezu da veliki dio ovih osoba ostaje osjetljiv na infekciju čak i nakon vakcinacije.
Slično onome što je pronađeno u fazi 3 studije koja je uključivala 9823 zdravstvena radnika vakcinisanih CoronaVac-om7, starija životna dob bila je glavni faktor koji se odnosi na nedostatak odgovora na vakcinu, sa smanjenjem šanse za serokonverziju za 4 posto za svaku dodatnu godinu. Biti umrli davalac transplantacije također je bio faktor rizika koji je neovisno povezan s nedostatkom odgovora, i moguće je spekulirati da ova varijabla predstavlja indirektni marker slabosti primaoca, uključujući stariju dob, veće komorbiditete i duže vrijeme na dijalizi. 21 Suprotno prethodno opisanom,11,12 imunosupresivni režim nije bio povezan sa serokonverzijom. Međutim, većina naših pacijenata bila je na trostrukoj imunosupresiji sa inhibitorom kalcineurina, steroidima i antimetabolitom, što je ograničavalo daljnje komparativne analize.
Došlo je do značajnog smanjenja incidencije COVID{{0}} počevši od 2 sedmice nakon druge doze u poređenju sa 3-mjesečnim periodom prije studije. Iako je ovaj nalaz mogao biti povezan sa serokonverzijom, treba biti oprezan u pripisivanju uzročne veze, budući da se period poboljšanja poklapa sa usvajanjem intenzivnijih restriktivnih mjera i mjera fizičkog distanciranja, sve veći postotak vakcinisane populacije (dostiže 74 posto stanovnika sa najmanje 1 dozom i 33 posto sa kompletnim rasporedom 22. avgusta, 2021) i pad ukupnog broja novih slučajeva COVID-19 u državi Sao Paulo. Za kontekst, u periodu između 20, 2020 i 19. marta 2021, lokalna incidencija novih potvrđenih slučajeva SARS-CoV-2 infekcija se povećala sa 0,09 (sedmica 52/2020) na 0,21 (sedmica 11/2021) slučajeva/1000 pacijenata u riziku nedeljno. Od 10. maja 2021. do 24. jula 2021., ova stopa je porasla sa 0,17 (sedmica 18/2021) na 2,0 (nedelja 22/2021), a zatim je opala na 0,13 slučajeva/1000 pacijenata u riziku nedeljno u epidemiološkoj nedelji 29 /2021.22
U poređenju sa nevakcinisanom kontrolnom grupom, nije bilo smanjenja 28-d smrtnosti povezane s COVID-om-19. Međutim, razvoj COVID-19 15 d nakon druge doze vakcine bio je povezan sa manjim rizikom od smrtnosti u multivarijantnoj analizi. Nadalje, nije bilo smrtnih slučajeva među onima koji su razvili humoralni odgovor u maloj podgrupi pacijenata sa poznatim statusom serokonverzije nakon vakcinacije koji su naknadno dobili COVID-19.
Ograničenja studije uključuju odsustvo randomizirane kontrolne grupe, potencijalno primanje druge vrste cjepiva, nedovoljnu zastupljenost pacijenata koji primaju alternativne kombinacije imunosupresivnih lijekova, istraživanje neutralizirajuće aktivnosti u maloj kohorti i nedostatak podataka o ćelijskom imunitetu. S druge strane, prednosti studije uključuju prospektivno i sistematsko praćenje velikog broja pacijenata, homogenost seroloških testova i produženo vrijeme praćenja.
Herba Cistanche
Ukratko, rezultati takođe ukazuju na nisku reaktivnost i imunogenost inaktivirane vakcine sa celim virionom kod pacijenata sa transplantacijom bubrega. Vakcinacija je bila povezana sa smanjenjem incidencije SARSCoV-2 infekcije, vjerovatno u vezi sa serokonverzijom i nižom cirkulacijom virusa u općoj populaciji. Ipak, ukupna smrtnost je ostala nepromijenjena i vjerovatno povezana s nedostatkom serokonverzije. Stoga, strategije koje traže serokonverzije, kao što su dodatne doze, modificirane koncentracije, upotreba drugih pomoćnih sredstava ili kombinacija vakcina, treba hitno provoditi u populaciji visokog rizika.
REFERENCE
1. Dong E, Du H, Gardner L. Interaktivna web-bazirana kontrolna tabla za praćenje COVID-19 u realnom vremenu. Lancet Infect Dis. 2020;20:533–534. 2. Nositelj J. Praćenje vakcine protiv korona virusa. New York Times. 2021. Dostupno na https://www.nytimes.com/interactive/2021/world/covidvaccinations-tracker.html. Pristupljeno 8. avgusta 2021.
3. Mallapaty S. Odobrenje SZO za kinesku vakcinu coronaVac COVID bit će ključno za suzbijanje pandemije. Priroda. 2021;594:161–162.
4. Jara A, Undurraga EA, González C, et al. Efikasnost inaktivirane SARS-CoV-2 vakcine u Čileu. N Engl J Med. 2021;385:875–884.
5. Wilder-Smith A, Mulholland K. Efikasnost inaktivirane SARSCoV-2 vakcine. N Engl J Med. 2021;385:946–948.
6. Tanriover MD, Doğanay HL, Akova M, et al; Studijska grupa CoronaVac. Efikasnost i sigurnost inaktivirane vakcine SARS-CoV-2 cijelog viriona (CoronaVac): privremeni rezultati dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3 u Turskoj. Lancet. 2021;398:213–222.
7. Palacios R, Batista AP, Albuquerque CSN, et al. Efikasnost i sigurnost COVID-19 inaktivirane vakcine kod zdravstvenih radnika u Brazilu: PROFISCOV studija. SSRN. Dostupno na http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3822780. Pristupljeno 8. avgusta 2021.
8. Azzi Y, Bartash R, Scalea J, et al. COVID-19 i transplantacija solidnih organa: pregledni članak. Transplantacija. 2021;105:37–55.
9. Cristelli MP, Viana LA, Dantas MTC, et al. Cijeli spektar razvoja i oporavka COVID-19 kod pacijenata sa transplantacijom bubrega. Transplantacija. 2021;105:1433–1444.
10. Boyarsky BJ, Chiang TP, Ou MT, et al. Odgovor antitijela na vakcinu Janssen COVID-19 kod primalaca transplantiranih solidnih organa. Transplantacija. 2021;105:e82–e83.
11. Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, et al. Odgovor antitijela na seriju mRNA vakcine 2-Doza SARS-CoV-2 kod primalaca transplantiranih solidnih organa. JAMA. 2021;325:2204–2206.
12. Marion O, Del Bello A, Abravanel F, et al. Sigurnost i imunogenost anti-SARS-CoV-2 mesindžer RNK vakcina kod primalaca transplantiranih solidnih organa. Ann Intern Med. 2021;325:2204–2206.
13. Benotmane I, Gautier-Vargas G, Cognard N, et al. Niske stope imunizacije među primaocima transplantiranog bubrega koji su primili 2 doze mRNA-1273 SARS-CoV-2 vakcine. Kidney Int. 2021;99:1498–1500.
14. Medina-Pestana J, Cristelli MP, Viana LA, et al. Klinički utjecaj, reaktogenost i imunogenost nakon prve doze CoronaVac kod primatelja transplantiranog bubrega. Transplantacija. 2022;106:e95–e97.
15. Cristelli MP, Viana LA, Fernandes RA, et al. Transplantacija bubrega u vrijeme COVID-19: dileme, iskustva i perspektive. Transpl Infect Dis. 2021;23:e13600.
16. Abbott Laboratories. AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II uputstva za upotrebu. 2021. Dostupno na https://www.fda.gov/media/146371/download. Pristupljeno 23. avgusta 2021.
17. GenScript. cPass™ SARS-CoV-2 surogat test neutralizacije virusa (sVNT) komplet (RUO). 2021. Dostupno na https://www.genscript.com/covid-19-detection-svnt.html. Pristupljeno 23. avgusta 2021.
18. Bernal JL, Cummins S, Gasparrini A. Regresija prekinutih vremenskih serija za evaluaciju intervencija javnog zdravlja: vodič. Int J Epidemiol. 2017;46:348–355.
19. Carr EJ, Kronbichler A, Graham-Brown M, et al. Pregled ranog imunološkog odgovora na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kod pacijenata sa CKD. Kidney Int Rep. 2021;6:2292–2304.
20. Stumpf J, Siepmann T, Lindner T, et al. Humoralni i ćelijski imunitet na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kod pacijenata sa transplantacijom bubrega u odnosu na pacijente na dijalizi: prospektivna, multicentrična opservacijska studija koja koristi mRNA-1273 ili BNT162b2 mRNA vakcinu. Lancet Reg Health Eur. 2021;9:100178.
21. Haugen CE, Thomas AG, Chu NM, et al. Prevalencija slabosti među kandidatima za transplantaciju bubrega i primateljima u Sjedinjenim Državama: Procjene iz Nacionalnog registra i multicentrične kohortne studije. Am J Transplant. 2020;20:1170–1180.
22. Vlada države Sao Paulo. Boletim completo SP protiv korona virusa. 2021. Dostupno na https://www.seade.gov.br/coronavirus/. Pristupljeno 23. avgusta 2021.
José Medina-Pestana, PhD, 1 Dimas Tadeu Covas, PhD, 2,3 Laila Almeida Viana, MD, 1 Yasmim Cardoso Dreige, PharmB, 1 Monica Rika Nakamura, BS, 1 Elizabeth França Lucena, PharmB, 1 Lucio R. Requião- dr Moura,1 dr Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza,4 dr Renato Demarchi Foresto,1 dr Helio Tedesco-Silva,1 i dr Marina Pontello Cristelli1
1 Odsjek za nefrologiju, Hospital do Rim, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, Brazil.
2 Instituto Butantan, Sao Paulo, Brazil.
3 Centar za ćelijsku terapiju (CTC), Regionalni centar za krv Ribeirão Preto, Univerzitet u Sao Paulu, Sao Paulo, Brazil.
4 Odsjek za zarazne bolesti, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, Brazil.
