Identificiranje biomarkera disfunkcije meibomske žlijezde u skupini pacijenata pogođenih DM tipom II dio Ⅱ

3. Rezultati

Sto dvadeset i tri pacijenta sa DM tipa II sa simptomima MGD-a su bila na Odjelu za oftalmologiju u bolnici A. Fiorini u Terracini (Latina, Italija). Od toga, 69 pacijenata je imalo nedavnu anamnezu operacije katarakte, četiri su imale bolest štitne žlijezde, 22 su bila teški pušači, tri su uzimala antiandrogensku terapiju, a sedam hormonsku nadomjesnu terapiju u menopauzi; stoga je 18 pacijentica (14,6 posto) ispunilo kriterijume za uključivanje i uključeno je u studiju. Demografski i klinički znaci ispitivanih subjekata sumirani su u tabeli 2.

Kliknite da biste dobili beneficios za testoesteron

Sedamdeset posto pacijenata imalo je Schirmerov test I vrijednost < 10 mm/5 min, a 94,1 posto pacijenata imalo je Schirmerov test II<10 mm/5 min and 47.1% of patients had a value lower than 4 mm/5 min. TFBUT was lower than 5 s in 94.4% of patients. The median value of the ML score was 3 and vBs was 2. OSDI score was higher than 20 in 53.1%; the median value was 28.5. Fifty-six percent of patients were classified as normal weight according to their BMI percentile and 44% were overweight.

3.1. Blood Biomarkers

Prosječne vrijednosti glikemije bile su 124,56 ± 16,65 mg/dL (min 88 max 152), a Hb1Ac od 6,5 posto ± 0, 69 (min 5,7 posto, max 8,3 posto). Sedamdeset pet posto pacijenata imalo je vrijednost Hb1Ac manju ili jednaku 6,5 posto. Srednji nivoi triglicerida su bili: 145,5 ± 67,9 mg/dL (min 70 max 319); srednji ukupni holesterol je bio 165 ± 32,59 mg/dL (min 117 max 245); srednja vrijednost HDL je bila 45,5 ± 9,15 mg/dL (min 32 max 60); srednji LDL je bio 9{{60}}.3 ± 20,3 mg/dL (min 54 max 129); srednji nivo testosterona bio je 1,0 ±1,7 nmol/L (min 0,13 max 5,14); srednja vrijednost DHEA-S bila je 122,37 ± 110,52 µg/dL (min 40,5 max 343); srednja vrednost ASD je bila 1,6 ± 0,93 ng/dL (min 0,35 max 3,29); srednja vrijednost kortizola bila je 11,54 ± 3,46 µg/dL (min 6,8 max 17,9).

DHEA-S je pokazao negativnu korelaciju sa godinama (r=−0.88; p=0.02) i sa vBS (r=−0.78; p=0.02). Kortizol i ASD su bili u pozitivnoj korelaciji sa dužinom MG (r=0.51; p=0.04 i r=0.75; p=0.02), dok su trigliceridi imali negativnu korelaciju (r=-0.51; p=0.02). Dijagrami raspršenosti značajno koreliranih varijabli prikazani su na slici 4. Za ostale analizirane parametre nije pronađena značajna korelacija.

3.2. Meibography Analysis

U svakom analiziranom kapku identifikovano je u proseku 17,12 ± 2,83 MGs (min 13 – max 18). Prosječna ukupna dužina MG bila je 1023,94 ± 213.07 mm/mm2 (min 653 max 1384.) Dužine MG su imale negativnu povezanost s gubitkom MG površine (r {{13 }} −0.51; p=0.02). Srednja širina MG bila je 75,88 ± 15,53 mm/mm2 i bila je u negativnoj korelaciji sa Schirmerovim testom II i TFBUT (r=-0,5; p=0.02; r=-0,56; p=0.01). Površina MG je bila 172,69 ± 31,29 mm2 i takođe je bila u negativnoj korelaciji sa Schirmerovim testom II (r= -0,49; p=0,04;).

Pedeset posto pacijenata imalo je meiboscore vrijednost 2 (gubitak od 26-50 posto MG), a ostalih 50 posto je imalo meiboscore 1 (gubitak manji ili jednak 25 posto). I meiboscore i gubitak MG područja bili su pozitivno povezani sa godinama (r=0.55; p=0.01 i r=0.47; p=0.04). Postojala je statistički značajna razlika između gubitka površine MG i starosnih grupa utvrđenih jednosmjernom ANOVA (F=5.61, p =0.015).

Tukey post hoc test je otkrio da postoji statistički značajna razlika između starije grupe i pacijenata mlađih od 60 godina (p=0.01) i grupe pacijenata između 61. i 79 godina (p=0.04). Međutim, nije bilo razlika između 61-79 godina (p=0.75). Prosječni gubitak površine MG bio je 26,29 ± 11,62 posto (min 5–max 47). Gubitak MG površine bio je veći u starijoj grupi (veći od ili jednak 8{40}} godina; četiri pacijenta srednja vrijednost 39,8 ± 6,61 posto) u poređenju sa grupom pacijenata od 61-79 godina (sedam pacijenata, srednja vrijednost vrijednost 24,23 ± 11,87 posto) i manje od ili jednako 60 godina (sedam pacijenata, srednja vrijednost 20,64 ± 7,47 posto); vidi sliku 5. Postojala je velika saglasnost između posmatrača u izračunavanju MG dužine, širine, površine i meiboskora (unutarklasni koeficijent korelacije (ICC), respektivno, od 0,98; 0,88, 0,96 i 0,94).

Urađena je regresiona analiza između parametara MG dobijenih meibografijom i serumskih biomarkera. Rezultati su prikazani u tabeli 3.

Regresionom analizom korištenjem metode odabira parova utvrđeno je da starost ima značajan utjecaj na gubitak MG površine (F {{0}}.4; p=0.02). Postojala je razlika od 19,1 posto između srednjeg područja gubitka MG kod pacijenata starijih od 80 godina i pacijenata mlađih od 60 godina. Razlika je bila statistički značajna (IC 95 procenata 4,2–34,1; p=0.01). Slično, razlika od 15,5 posto između gubitka površine MG kod pacijenata starih 61–79 godina i pacijenata starijih od 80 godina bila je statistički značajna (IC95 posto 0,67–30,45; p=0.04). Nasuprot tome, za sve ostale analizirane varijable nije identificirana statistički značajna vrijednost.

4. Diskusija i zaključci

Svrha ove studije je bila da se identifikuju bilo koji serumski biomarkeri kod pacijenata obolelih od DM tipa II i MGD. Kortizol i ASD su bili povezani sa povećanjem uvijanja MG, a visok nivo triglicerida bio je povezan sa smanjenjem dužine MG. Štaviše, propadanje DHEAS-a je povezano sa negativnom modifikacijom bojenja površine oka korišćenjem lisamin zelene boje (vBs rezultat), a MG širina je bila u negativnoj korelaciji sa Schirmerovim testom II i TFBUT.

4.1. Uloga starosti i dijabetesa

Prethodne studije su pokazale kako je starenje ključni faktor za razvoj MGD [18–20] koji proizlazi iz MG atrofije [21] i smanjenja diferencijacije meibocita [19]. Hashemi et al. [20] izvijestili su o prevalenci MGD od 71,2 posto kod pacijenata starijih od 60 godina. Nadalje, prevalencija se postepeno povećavala sa 64,4 posto u grupi od 60-64 godine na 82,4 posto kod pacijenata starijih od 80 godina [19].

Naš rad je objavio sličan nalaz da je gubitak MG područja bio češći kod osoba starijih od 80 godina. U ovoj grupi pacijenata, došlo je do prosječnog gubitka MG površine od 40 posto u poređenju sa prosjekom od 20 posto u mlađoj grupi. Ovo smanjenje površine MG može dovesti do smanjenja meibomijana u suznom filmu i dovesti do povećanja evaporativnog DES-a. Međutim, podaci dobijeni samo iz meibografije ne mogu razlikovati MGD od ne-MGD promjena jer je postotak atrofije MG normalan među starijim ljudima; stoga su morfološki i funkcionalni MG testovi neophodni da bi se utvrdilo prisustvo MGD. Veza između DM tipa II i MGD je već objavljena u literaturi [6,22–28].

Prospektivno randomizirano kontrolirano ispitivanje provedeno za ispitivanje funkcije MG i suznog filma kod pacijenata sa DM tipa 2 pokazalo je da su abnormalnosti ruba očnih kapaka značajno veće i da je broj ekspresivnih žlijezda značajno manji u odnosu na kontrolnu grupu. Tao Yu et al. [22,26] pokazalo je da je 57,6 posto ljudi u DM grupi imalo napuštanje MG, dok je u kontrolnoj grupi bilo 33 posto. Osim toga, oni su opisali modifikacije MG, kao što su povećanje acinarnih jedinica, nepravilan oblik s acinusom i smanjenje gustine acinarnih jedinica. Autori su teoretizirali da može postojati određeni stepen okluzije MG duktala kod pacijenata sa DM tipa 2.

Opstrukcija MG je duktalna dovodi do nakupljanja meibuma, što uzrokuje cističnu dilataciju i promijenjenu morfologiju acinusa, te dalje uzrokuje atrofiju acinusa i smanjenje gustine acinusa. Ovi nalazi su podržali naš rezultat gubitka MG i modifikacije bojenja površine oka kao smanjenja funkcije MG acinusa. Također smo otkrili da je širina MG negativno korelirana sa vrijednostima TFBUT i Schirmer testa II.

To znači da ova širina MG može predvidjeti smanjenje funkcije MG. Pretpostavili smo da ako tijelo MG akumulira meibomian i nije u stanju da ga izrazi kroz otvore, to može dovesti do progresivne atrofije MG. Ovo stanje odražavaju se parametri površine oka koji su negativno uticali i na TFBUT i na Schirmerov test. Fan Fang et al. [23] istraživali su odnos između MGD i nivoa HbA1c kod pacijenata sa DM tipom II i izvijestili da će HbA1c veći od ili jednak 7 posto vjerovatno rezultirati disfunkcijama MG, posebno u vezi sa debljinom lipidnog sloja i gubitkom procenta MG.

Uradili smo sličnu analizu dijeleći pacijente prema njihovom nivou HbA1c, ali nismo identifikovali nikakve razlike među analiziranim varijablama. Ova činjenica bi se mogla povezati s našim malim uzorkom, ali i populacijom dijabetičara sa dobrom glikemijskom kompenzacijom i niskom fluktuacijom HbA1c. Samo pet pacijenata imalo je Hba1c vrijednosti veće od 7 posto, tako da poređenje između ovih grupa ne može dati korisne informacije. Bilo bi zanimljivo shvatiti koliko starost i dijabetes utiču na promjenu MG, proučiti veliki uzorak tokom godina uključujući pacijente bez dijabetesa i uporediti promjene meibografije prema vrijednosti glikemije.

4.2. Hormoni

Uloga Uloga androgena u funkciji MG je već razjašnjena [29–31]. MG su lojne žlijezde, a poznato je da androgeni regulišu razvoj, diferencijaciju i proizvodnju lipida lojnih žlijezda u cijelom tijelu [29,32]. Aktivnost i sekrecija lojnih žlijezda smanjuju se s godinama, a ova disfunkcija povezana sa starenjem je u korelaciji i s atrofijom acinarnih stanica i smanjenjem nivoa androgena u serumu [33]. Sullivan et al. su pokazali da starenje kod muškaraca i žena ide zajedno sa značajnim povećanjem eritema donjih kapaka, telangiektazije, keratinizacije, nepravilnih stražnjih rubova, metaplazije otvora i neprozirnog sekreta [34].

Štaviše, pretpostavka o antiandrogenskim lijekovima dovodi do MGD, izmijenjenih profila lipida u sekreciji MG, smanjene stabilnosti suznog filma i evaporativnog suhog oka [35]. Naša populacija je odrazila ove studije; DHEAS se smanjivao s godinama i bio je povezan s modifikacijom bojenja površine oka (vBS). Regresiona analiza između DHEAS-a i starosti pokazala je da starost dobro predviđa nivo DHEAS-a (F=17.9; p < 0.001), sugerirajući da je 52 posto varijacije bilo predviđeno godinama.

Smatra se da smanjenje proizvodnje DHEAS-a s godinama igra važnu ulogu u IL-6-posredovanim proinflamatornim efektima kod ljudi [36]. DHEAS i ASD su, ovisno o koncentraciji, inhibirali proizvodnju IL-6 iz mononuklearnih ćelija periferne krvi, ali su se njihovi nivoi značajno smanjivali s godinama i ova činjenica dovodi do porasta proizvodnje IL-6 tokom procesa starenja [36]. Ovaj nalaz bi mogao biti značajan kofaktor za ispoljavanje upalnih i bolesti povezanih sa starenjem kao što je MGD.

Viši nivoi suza interleukina (IL){{0}} , IL-6, hemokina IL-8, IL-10, IFN- i faktora tumorske nekroze- , TNF - nađeni su kod pacijenata sa suhim očima [10]; potrebne su dalje studije kako bi se definisalo da li IL-6 kod pacijenata sa MGD može biti dobar biomarker ove patologije. Visok nivo kortizola je bio povezan sa višim nivoom IL-6, a težina upale je povezana sa niskim omjerom DHEAS/kortizol [37]. Zanimljivo je da smo takođe istakli da su i kortizol i ASD bili pozitivno povezani sa dužinom MG; ovaj rezultat bi mogao značiti da su ovi hormoni biomarkeri dužine MG i da mogu imati ulogu u praćenju pacijenata sa MGD. Međutim, samo ASD je pokazao značajan rezultat u regresionoj analizi. ASD predviđa značajan uticaj na dužinu MG (F=4.72; p < 0.045), sugerirajući da je 22 posto varijacije predviđeno ovim faktorom. To znači da se može smatrati serumskim biomarkerom modifikacije MG čak i ako je potrebno proučiti veliki uzorak da bi se potvrdila ova teorija.

4.3. Nivoi lipida u krvi BMI i uloga

Sistematska metaanaliza je pokazala snažnu pozitivnu korelaciju između dislipidemije i MGD i predložila izvođenje prospektivnih studija kako bi se demonstrirala vremenski odnos sa MGD-om koji prethodi dislipidemiji [38]. U našoj studiji nismo identificirali ovu povezanost jer je naša populacija imala ukupnu normalnu vrijednost ukupnog kolesterola, a samo jedan pacijent je imao vrijednost veću od 200 mg/mL, tako da uzorak nije bio reprezentativan za ovo stanje. Zanimljivo je da je visok nivo triglicerida povezan sa smanjenjem dužine MG. Butovich et al. [39] opisali su novo stanje koje su nazvali sindrom visokih triglicerida/niskog voska (HTLW).

Uočili su ozbiljno smanjene količine normalnih meibomskih lipida kao što su esteri voska i esteri holesterola u meibumu i suzama, i 20× do 30× porast frakcije triglicerida u odnosu na normu bez ikakvih promjena u rutinskom testu lipida u krvi. Naša povezanost između visokog nivoa triglicerida i smanjenja dužine MG je prilično inovativna i možemo pretpostaviti da je to prva morfološka promjena u meibomskom obliku koja odražava modifikaciju u tajni meibomija. Promjena meibomske komponente može modificirati njen viskozitet i uzrokovati povećanje pritiska za izražavanje meibomijana iz otvora. Tao Yu et al. [26] su identifikovali povećanje otpornosti na odliv meibomijana kod pacijenata sa DM tipa 2 zbog neke opstrukcije MG otvora.

Vjerujemo da postoje najmanje dva faktora koji opravdavaju ove promjene. S jedne strane dolazi do povećanja viskoznosti meibomija, a s druge strane, opstrukcija MG otvora je posljedica keratinizacije u vezi s proinflamatornim procesom. Ovo povećanje pritiska u lumenu MG može biti objašnjenje za povećanje širine MG, a ova anatomska promjena može dovesti do toga da MG postanu atrofični. Utvrđeno je da je BMI percentil prediktor zakrivljenosti i atrofije MG kod pedijatrijskih pacijenata [40], kao i rizik za MGD u odrasloj populaciji [41].

U našem istraživanju, BMI nije bio povezan ni sa jednim analiziranim parametrom. Druge kolege [38] izvijestile su o sličnim nalazima. U našoj populaciji distribucija BMI nije bila reprezentativna jer su pacijenti klasifikovani samo kao normalni i gojazni bez ijednog pacijenta u procentulu pretilosti. Ova studija ima nekoliko ograničenja; uzorak koji smo analizirali je mali i dobijen je iz jednog medicinskog centra. Uključivanje starijih subjekata također može zamutiti odnos između abnormalnosti lipida u uzorku krvi i MGD.

Osim toga, naš uzorak je bio reprezentativan samo za pacijentkinje. U našem centru je bilo vrlo malo pacijenata koji su se žalili na simptome MGD i mnogi od njih su uzimali antiandrogene lijekove ili su bili teški pušači. Oboje su bili kriterijumi isključenja za našu studiju. Da bi se pružila tačna reprezentacija populacije, uzorak bi trebalo povećati uključujući i pacijente muškog pola. Svi podaci su dobijeni iz jedne posjete, a meibografija je obavljena samo u jednom trenutku bez prospektivnih longitudinalnih studija, tako da je teško utvrditi da li su promjene morfologije MG povezane sa statusom DM i/ili promjenom nivoa hormona. Pored toga, odsustvo kontrolnih grupa ne može dozvoliti da se navedu bilo kakve razlike između pacijenata sa MGD i onih koji nemaju MGD.

Sve u svemu, ova studija pruža polaznu tačku za dalja istraživanja. Vjerujemo da je identifikacija kliničkih biomarkera izuzetno korisna za liječenje ovih pacijenata, posebno u onim centrima gdje meibografija nije dostupna. Nivoi kortizola, DHEAS, ASD i triglicerida pokazali su zanimljive povezanosti u našoj dijabetičkoj populaciji. Što se tiče meibografije kod pacijenata sa DM tipa 2, čini se da je povećanje širine MG primarni pokret i njegovo rano otkrivanje može dovesti do poboljšanja liječenja pacijenata.

Ne možemo reći da rano liječenje može zaustaviti progresiju bolesti i smanjiti gubitak MG područja, ali bi bilo zanimljivo proučiti evoluciju ovog parametra u longitudinalnim studijama. Čak i ako ova studija ima nekoliko ograničenja, to je prva studija koja je prijavila neke povezanosti između parametara MG dobijenih meibografijom i serumskih biomarkera. Buduće studije, možda uključujući analizu lipida meibuma i nivoe citokina suze, takođe mogu dodatno razjasniti vezu između ovih parametara, arhitekture MG i funkcije.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže nivo testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pojačavaju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimuliše Leydigove ćelije u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva.

Ovo može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može narušiti proizvodnju testosterona. Dodatno, utvrđeno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{0} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi Cistancheovim efektima povećanja testosterona.

Reference

1 Tiffany, JM Physiological Functions of the Meibomian Glands. Prog Retinal Eye Res. 1995, 14, 47–74. [CrossRef]

2. Rolando, M.; Merayo-Lloves, J. Strategije upravljanja za bolest suhog oka isparavanjem i buduća perspektiva. Curr. Eye Res. 2022, 47, 813–823. [CrossRef] [PubMed]

3. Sullivan, DA; Sullivan, BD; Evans, JE; Schirra, F.; Yamagami, H.; Liu, M.; Richards, SM; Suzuki, T.; Schaumberg, DA; Sullivan, RM; et al. Nedostatak androgena, disfunkcija meibomske žlijezde i evaporativno suho oko. Ann. NY Acad. Sci. 2002, 966, 211–222. [CrossRef]

4. Bu, J.; Wu, Y.; Cai, X.; Jiang, N.; Jeyalatha, MV; Yu, J.; On, X.; He, H.; Guo, Y.; Zhang, M.; et al. Hiperlipidemija izaziva disfunkciju meibomske žlijezde. Ocul. Surf. 2019, 17, 777–786. [CrossRef] [PubMed]

5. Ding, J.; Liu, Y.; A Sullivan, D. Effects of Insulin and High Glucose on Human Meibomian Gland Epithelial Cell. Investig. Oftalmologija Vis. Sci. 2015, 56, 7814–7820. [CrossRef] [PubMed]

6. Yoo, TK; Oh, E. Dijabetes melitus je povezan sa sindromom suhog oka: meta-analiza. Int. Oftalmol. 2019, 39, 2611–2620. [CrossRef]

7. Botion, LM; Green, A. Dugotrajna regulacija lipolize i hormonski osjetljive lipaze pomoću inzulina i glukoze. Diabetes 1999, 48, 1691–1697. [CrossRef]

8. Wei, Y.; Asbell, PA Osnovni mehanizam bolesti suhog oka je upala. Kontaktna sočiva za oči: Sci. Clin. Pr. 2014, 40, 248–256. [CrossRef]

9. Kang, MH; Kim, MK; Lee, HJ; Lee, HI; Wee, WR; Lee, JH Interleukin{1}} u raznim inflamatornim bolestima očne površine. J. Korean Med Sci. 2011, 26, 938–944. [CrossRef]

10. Acera, A.; Rocha, G.; Vecino, E.; Lema, I.; Durán, JA Inflamatorni markeri u suzama pacijenata sa bolešću očne površine. Ophthalmic Res. 2008, 40, 315–321. [CrossRef]

11. Schiffman, RM; Christianson, MD; Jacobsen, G.; Hirsch, JD; Reis, BL Pouzdanost i valjanost indeksa bolesti očne površine. Arch. Oftalmol. 2000, 118, 615–621. [CrossRef] [PubMed]

12. Yamaguchi, M.; Kutsuna, M.; Uno, T.; Zheng, X.; Kodama, T.; Ohashi, Y. Marx linija: Fluoresceinska linija bojenja na unutrašnjem kapku kao indikator funkcije meibomske žlijezde. Am. J. Ophthalmol. 2006, 141, 669–669.e8. [CrossRef] [PubMed]

13. van Bijsterveld, OP Dijagnostički testovi kod Sicca sindroma. Arch. Oftalmol. 1969, 82, 10–14. [CrossRef] [PubMed] 14. Yanoff, M.; Duker, JS (Eds.) Oftalmologija: ExpertConsult.Com, 4. izdanje; Elsevier Saunders: Filadelfija, Pensilvanija, SAD, 2014; ISBN 978-1-4557-3984-4.

15. Pult, H.; Riede-Pult, B. Poređenje subjektivnog ocjenjivanja i objektivne procjene u meibografiji. Contact Lens Anterior Eye 2013, 36, 22–27. [CrossRef] [PubMed]

16. Müller, RT; Abedi, F.; Cruzat, A.; Witkin, D.; Baniasadi, N.; Cavalcanti, B.; Jamali, A.; Chodosh, J.; Dana, R.; Pavan-Langston, D.; et al. Degeneracija i regeneracija subbazalnih kornealnih živaca nakon infektivnog keratitisa. Oftalmologija 2015, 122, 2200–2209. [CrossRef]

17. Setu, AK; Horstmann, J.; Schmidt, S.; Stern, ME; Steven, P. Automatska segmentacija meibomske žlijezde i procjena morfologije zasnovana na dubokom učenju u infracrvenoj meibografiji. Sci. Rep. 2021, 11, 7649. [CrossRef]

18. Den, S.; Shimizu, K.; Ikeda, T.; Tsubota, K.; Shimmura, S.; Shimazaki, J. Povezanost između promjena meibomske žlijezde i starenja, spola ili funkcije suze. Cornea 2006, 25, 651–655. [CrossRef]

19. Nien, CJ; Massei, S.; Lin, G.; Nabavi, C.; Tao, J.; Brown, DJ; Paugh, JR; Jester, JV Efekti starosti i disfunkcije na ljudske meibomske žlijezde. JAMA Ophthalmol 2011, 129, 462–469. [CrossRef]

20. Hashemi, H.; Asharlous, A.; Aghamirsalim, M.; Yekta, A.; Pourmatin, R.; Sajjadi, M.; Pakbin, M.; Asadollahi, M.; Khabazkhoob, M. Disfunkcija Meibomove žlijezde u gerijatrijskoj populaciji: Teheranska gerijatrijska studija oka. Int. Oftalmol. 2021, 41, 2539–2546. [CrossRef]

21. Hykin, PG; Bron, AJ Morfološke promjene vezane za starost u ivici kapaka i anatomiji meibomske žlijezde. Cornea 1992, 11, 334–342. [CrossRef]

22. Yu, T.; Shi, W.-Y.; Song, A.-P.; Gao, Y.; Dang, G.-F.; Ding, G. Promjene meibomskih žlijezda u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Int. J. Ophthalmol. 2016, 9, 1740–1744. [CrossRef] [PubMed]

23. Fan, F.; Li, X.; Li, K.; Jia, Z. Otkriti odnos između nivoa glikoziliranog hemoglobina s disfunkcijom meibomske žlijezde kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Ther. Clin. Risk Manag. 2021, 17, 797–807. [CrossRef]

24. Abu, EK; O Ofori, A.; Boadi-Kusi, SB; Ocansey, S.; Yankah, RK; Kyei, S.; Awuku, AY Bolest suhog oka i disfunkcija meibomske žlijezde među kliničkim uzorkom pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u Gani. Afr. Ozdravi. Sci. 2022, 22, 293–302. [CrossRef] [PubMed]

25. Lin, X.; Xu, B.; Zheng, Y.; Coursey, TG; Zhao, Y.; Li, J.; Fu, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.-E. Disfunkcija meibomske žlezde kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. J. Ophthalmol. 2017, 2017, 3047867. [CrossRef] [PubMed]

26. Yu, T.; Han, X.-G.; Gao, Y.; Song, A.-P.; Dang, G.-F. Morfološke i citološke promjene meibomskih žlijezda u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Int. J. Ophthalmol. 2019, 12, 1415–1419. [CrossRef] [PubMed]

27. Wu, H.; Fang, X.; Luo, S.; Shang, X.; Xie, Z.; Dong, N.; Xiao, X.; Lin, Z.; Liu, Z. Meibomove žlijezde i nalazi suznog filma kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2: studija poprečnog presjeka. Front. Med. 2022, 9, 762493. [CrossRef]

28. Arunachalam, C.; Shamsheer, R. Klinička studija disfunkcije meibomske žlijezde kod pacijenata s dijabetesom. Bliski istok Afr. J. Ophthalmol. 2015, 22, 462–466. [CrossRef]

29. A Sullivan, D.; Sullivan, BD; Ullman, MD; Rocha, E.; Krenzer, KL; Čermak, JM; Toda, I.; Doane, MG; E Evans, J.; A Wickham, L. Utjecaj androgena na meibomsku žlijezdu. Investig. Oftalmologija Vis. Sci. 2000, 41, 3732–3742.