DA LI UNOS TESTOSTERONA UTIČA NA DIJAGNOSTIKOVANJE PRIMARNE HIV INFEKCIJE?

SAŽETAK

Dijagnozu primarne HIV infekcije mogu poremetiti mnogi faktori, uključujući lijekove kao što su egzogeni steroidi. Izvještavamo o rijetkom slučaju muškog pacijenta starog 37- godina koji je bio podvrgnut liječenju testosteronom zbog Klinefelterovog sindroma. Pojavio se sa opštim simptomima groznice, slabosti i dijareje u trajanju od 2 nedelje. Takođe je dva puta bio hospitalizovan pre nego što mu je dijagnostikovan HIV. ELISA HIV test četvrte generacije bio je negativan. Urađen je HIV test lančane reakcije polimerazom u realnom vremenu i pokazao je veoma visoko virusno opterećenje plazme, preko 107 kopija/ml. Razgovaramo o vezi između terapije zamjene androgena koja se koristi kod Klinefelterovog sindroma i dijagnoze PHI. Ovaj prikaz slučaja ilustruje važnost pribavljanja detaljne medicinske istorije, posebno hroničnih bolesti i lekova i primene odgovarajućih dijagnostičkih testova.

Click to cistanche tubulosa prah za bolesti bubrega

1 Uvoduction

Primarna HIV infekcija (PHI) je stanje koje se razvija do šest mjeseci nakon infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). Prema smjernicama Evropskog kliničkog društva za AIDS (EACS), mogu se razlikovati dva tipa: akutna i nedavna. Infekcija može biti asimptomatska, što dodatno komplikuje dijagnozu HIV-a, ili simptomatska [1].

Međutim, čak je i simptomatski tok nespecifičan jer ima široku lepezu kliničkih manifestacija (bolest nalik gripi) kao što su groznica, limfadenopatija, faringitis, makulopapulozni osip na koži, glavobolja, kronična dijareja, bol u mišićima ili opći umor [2]. Ovo obično dovodi do sumnje na virusnu infekciju gornjih disajnih puteva, a ne na HIV infekciju. Tokom ovog perioda infekcije, prepoznavanje je složeno zbog nespecifičnih kliničkih simptoma i dijagnostičkih problema.

U testu enzimskog imunosorbentnog testa (ELISA), može doći do lažno pozitivnih rezultata, npr. zbog autoimunih bolesti, trudnoće ili infekcija kao što je akutna malarija [3-5]. Dodatno, prijavljeni su lažno negativni rezultati u vezi s agamaglobulinemijom i testiranjem unutar perioda. Međutim, mogu se javiti iu ranoj fazi HIV infekcije jer antitijela još uvijek mogu biti odsutna [6]. Zato negativni ili sumnjivi rezultati na HIV antitijela ne mogu biti osnova za isključivanje infekcije [2].

Da bi se olakšala dijagnoza, razvijena je Fiebigova skala. Prema Fiebigu et al. koji razlikuju šest faza PHI, količina kopija HIV ribonukleinske kiseline (RNA) raste u fazama I do III. U stadijumu I sa neotkrivenim p24 antigenom i HIV imunoglobulinom M (IgM), maksimalni nivo viremije je između 104 do 105 kopija/ml [7]. U ovoj fazi, određivanje HIV RNK može biti ključno jer se pojavljuje kao prvi marker infekcije u prvih deset dana [7,8]. Vrhunac viremije (iznad 106 kopija/ml) javlja se u III stadijumu, kada dolazi do serokonverzije antitela [9].

Tada mogu početi i simptomi [10]. Čini se da su mnogi mehanizmi važni u kontroli imunološkog odgovora osobe zaražene HIV-om. Oni uključuju povećanu proizvodnju interleukina-2 (IL-2), interferona-1 (IFN-1) i interferona- (IFN-), klaster diferencijacije 4 plus (CD4 plus ) Proliferativni odgovori T-ćelija i klaster diferencijacije 8 plus (CD8 plus) T-ćelijska aktivnost. Oni također povećavaju sintezu faktora supresije CD8 plus T-ćelija i -hemokina, mehanizama posredovanih antitijelima koji ovise o Fc receptorima (FcRs) (npr. citotoksičnost posredovana ćelijama zavisna od antitijela), koji zahtijevaju prirodne ćelije ubice (NK-ćelije), makrofage ili neutrofili, NK-ćelija posredovana liza [10,11].

Kao što je već spomenuto, dijagnoza HIV infekcije može biti poremećena drugim infekcijama, trudnoćom, autoimunim bolestima, lijekovima i egzogenim steroidima koje pacijent uzima [3,12,13]. Egzogeni testosteron široko koriste osobe sa smanjenim nivoom hormona, kao kod Klinefelterovog sindroma, i oni koji žele poboljšati svoju mišićnu masu i sliku o tijelu. Ne može se zanemariti njegov uticaj na imunološki sistem. Poznato je da androgeni, uključujući testosteron, imaju imunosupresivnu ulogu [14].

Oni igraju značajnu ulogu u infekciji HIV-om jer utiču na ključne mehanizme koji se koriste protiv nje. Smanjuju aktivaciju dendričnih ćelija i makrofaga, proizvodnju citokina koje oslobađaju makrofagi, T pomoćne 1 (Th1) T-ćelije, IFN-1, IFN- i interleukin-12 (IL{{6} }). Oni takođe ometaju razvoj T i B ćelija i regulišu broj imunosupresivnih neutrofila.

Štaviše, otkriveno je da, u poređenju sa ženama, plazmacitoidne dendrične ćelije kod muškaraca proizvode manje IFN-1 kao reakciju na HIV infekciju, što rezultira većim virusnim opterećenjem i vjerovatno je povezano s anaboličkim steroidima [15]. 2. Prikaz slučaja Željeli bismo predstaviti slučaj pacijenta, 37--godišnjeg muškarca koji ima seksualne odnose sa muškarcima (MSM) koji je četrnaest godina uzimao egzogeni testosteron zbog Klinefelterovog sindroma. Imao je nezaštićene seksualne odnose koji su se desili dvije sedmice ranije. Iako je pacijent pokazao znakove akutne retrovirusne bolesti i imao je visoko virusno opterećenje u plazmi, ni treća i četvrta generacija HIV testova niti Western blot nisu potvrdili infekciju.

Naš pacijent je došao u Urgentni centar sa dijarejom, opštom slabošću i temperaturom (do 38,5C) koja je trajala četrnaest dana. Imao je anamnezu o Klinefelterovom sindromu liječenom egzogenim testosteronom (100 mg intramuskularno/jednom sedmično), ali daljnja dokumentacija o endokrinom liječenju nije bila dostupna. Laboratorijskim pretragama utvrđena je trombocitopenija (71 000 G/l) i leukopenija (2,5x103 /mm3). Pacijent nije dao pristanak za hospitalizaciju. Nakon pet dana primljen je u drugu bolnicu zbog pogoršanja opšteg stanja. Urađene su laboratorijske pretrage koje su još jednom pokazale trombocitopeniju (115 000 G/l) i leukopeniju (3,3x103 /mm3).

Obavljena su dva uzastopna HIV testa treće generacije, ali oba su bila neuvjerljiva i teška za interpretaciju. Međutim, povišeni nivoi određenih jetrenih transaminaza su bili zabrinjavajući, odnosno alanin transaminaze (ALT): 181 U/l, aspartat transaminaze (AST): 316 U/l, kao i gama-glutamiltranspeptidaze (GGTP): 233 U/l i kreatin kinaza (CK): 1449 U/l. Zbog sumnje na hepatitis nejasne etiologije, pacijent je upućen u infektivnu bolnicu na dalje ispitivanje.

Tamo su laboratorijski nalazi za virus hepatitisa A (HAV), virus hepatitisa B (HBV) (anti-HBc-ukupna antitijela su negativna, anti-HBs antitijela: 48 mIU/ml), virus hepatitisa C (HCV) (anti-HCV IgM negativne), Epstein-Barr virus (EBV) i citomegalovirus (CMV) (anti-CMV IgM negativan, anti-CMV IgG pozitivan) infekcije su bile negativne.

Pacijent je bio vakcinisan protiv hepatitisa B nekoliko godina ranije. Prvi test četvrte generacije VIDAS®HIV DUO Ultra testa bio je negativan. Zbog unosa testosterona, kliničkih simptoma i nezaštićenih seksualnih odnosa, odlučeno je da se VIDAS®HIV DUO Ultra test ponovi, uprkos negativnom rezultatu. Drugi test je obavljen dva dana kasnije i bio je vrlo slabo pozitivan na p24 antigen. Antitijela su još uvijek bila neindikativni. HIV Western blot test potvrde bio je negativan. HIV virusno opterećenje je procijenjeno i otkriveno je više od 107 kopija/ml, što je potvrđeno lančanom reakcijom polimeraze (PCR) u realnom vremenu.

Broj CD4 T-ćelija je bio 351 ćelija/ul, broj CD8 T-ćelija je bio 680 ćelija/ul, a omjer CD4/CD8 bio je 0,52. Nije bilo abnormalnosti u kliničkim pregledima niti ultrazvuku abdomena i karlice, osim blago povećane slezine. Tokom boravka u bolnici, pacijentu je dijagnosticiran i herpes labialis i započeto je liječenje (aciklovir). Nakon što je dijagnostikovana HIV infekcija, primio je antiretrovirusnu terapiju (ART) (emtricitabin, tenofovir dizoproksil, raltegravir).

Tretman se dobro podnosio. U roku od nekoliko dana simptomi su se povukli, a nivoi transaminaza su se smanjili. Pacijent je otpušten iz bolnice. Nakon četiri mjeseca antiretrovirusne terapije, virusno opterećenje se smanjilo na manje od 20 kopija/ml (tj. nije se moglo otkriti), a broj CD4 T-ćelija se povećao na 580 ćelija/ul. Kontrolni ultrazvuk abdomena pokazao je da je slezena ostala uvećana, uprkos antiretrovirusnom liječenju.

3. Diskusija

Naš izveštaj o slučaju naglašava važnost sprovođenja detaljne medicinske istorije kako bi se sprečila pogrešna dijagnoza PHI. Iako je u Fiebigovom istraživanju u stadijumima II i III p24 antigen otkriven u svim uzorcima, naš pacijent je imao negativne rezultate VIDAS®HIV DUO Ultra testa na antigen p24 i antitela na HIV. Iako bi test na antigen p24 trebao biti pozitivan nakon otprilike sedamnaest dana od sticanja HIV-a, bio je vrlo slabo detektovan nakon otprilike tri sedmice otkako su simptomi počeli [7].

To izaziva sumnju da je otkrivanje infekcije na neki način odgođeno. Štaviše, prema Ananworanichu et al., broj CD4 plus prije ART je veći u stadijumu I nego u kasnijim fazama (508 naspram 340 ćelija/mm3), a isto tako je i CD4 plus /CD8 plus odnos (1,1 naspram 0,7) [16]. Uprkos tome, naš pacijent je imao nizak broj CD4 plus ćelija (351 ćelija/mm3) i nizak omjer CD4 plus/CD8 plus (0,52). Prema Kočarovom istraživanju, nedostatak androgena pojačava odgovor B-ćelija, dok terapija zamjenom androgena inhibira sintezu imunoglobulina (IgG, IgM, IgA).

Nadalje, nadomjesna terapija testosteronom kod pacijenata sa Klinefelterovim sindromom dovela je do smanjenja ne samo serumskih antitijela već i interleukina IL-2, IL-4 i ukupnih nivoa T i B ćelija. Osim toga, značajno je smanjio broj omjera CD4 plus i CD4 plus/CD8 plus [17]. S obzirom na imunosupresivni karakter egzogenog testosterona koji pacijent koristi kao osoba s Klinefelterovim sindromom, pretpostavljamo da je to moglo uzrokovati abnormalnu reakciju imunološkog sistema pacijenta na primarnu HIV infekciju što je rezultiralo visokim virusnim opterećenjem i malim brojem CD4. plus ćelije. Ovi dijagnostički nalazi mogu se povezati s ozbiljnošću simptoma pacijenta [18].

Osobe sa PHI imaju visok nivo viremije koja povećava rizik od širenja virusa [19]. Rana dijagnoza i liječenje ljudi novoinficiranih HIV-om bi dalo prednost manjem zasijedanju virusnog rezervoara kod pacijenta i smanjilo mogući daljnji prijenos virusa [20]. Kao što je pokazao naš slučaj, teško je postaviti dijagnozu primarne HIV infekcije, npr. zbog upotrebe anaboličkih steroida. Ne može se zanemariti uticaj testosterona na imunološki sistem koji se bori protiv HIV infekcije.

4. Zaključak

PHI dijagnoza pacijenata s unosom testosterona zahtijeva posebnu pažnju. Kako bi se spriječila pogrešna dijagnoza, treba razmotriti da se uradi PCR test u realnom vremenu na početku dijagnoze HIV infekcije jer VIDAS®HIV DUO Ultra test i Western blot mogu biti negativni. Kliničari moraju imati na umu da težina primarne HIV infekcije varira u zavisnosti od drugih bolesti i tretmana pacijenta.

Reference

1 Smjernice Evropskog kliničkog društva za AIDS, verzija 10.1, oktobar 2020. Dostupno na internetu: https://www.eacsociety.org/media/guidelines10.1_finaljan2021_1.pdf (pristupljeno 3.1.2023.)

2. Pincus JM, Crosby SS, Losina E, King ER, LaBelle C, Freedberg KA. Akutna infekcija virusom humane imunodeficijencije kod pacijenata koji se obraćaju u urbani hitni centar. Clin Infect Dis. 2003;37(12):1699-1704;https://doi.org/10.1086/379772.

3. Tsybina P, Hennink M, Diener T, Minion J, Lang A, Lavoie S, Kim J, Wong A. Ponovljeni lažni reaktivni ADVIA centaur® i bio-rad Geenius™ HIV testovi kod pacijenta koji sam daje anaboličke steroide. BMC Infect Dis. 6. januar 2020.; 20(1):9.;https://doi.org/10.1186/s12879-019-4722-8.

4. Lee K, Park HD, Kang ES. Smanjenje perioda prozora HIV serokonverzije i lažno pozitivnih stopa korišćenjem ADVIA Centaur HIV antigen/antitelo kombinovani test. Ann Lab Med. 2013. novembar;33(6):420-5.;https://doi.org/10.3343/alm.2013.33.6.420.6.

5. Serhir B, Desjardins C, Doualla-Bell F, Simard M, Tremblay C, Longtin J. Evaluacija Bio-Rad Geenius HIV 1/2 testa kao dio potvrdne strategije testiranja na HIV za Quebec, Kanada: poređenje sa Western Blot i Inno-Lia testovi. J Clin Microbiol. 24. maja 2019.;57(6):e01398-18.;https://doi.org/10.1128/JCM.{13}}.

6. Padeh YC, Rubinstein A, Shliozberg J. Uobičajena varijabilna imunodeficijencija i testiranje na HIV-1. N Engl J Med. 2005. septembar 8;353(10):1074-5. doi: 10.1056/NEJMc051339.

7. Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, Garrett PE, Schumacher RT, et al. Dinamika HIV viremije i serokonverzije antitijela kod donora plazme: implikacije na dijagnozu i stadiranje primarne HIV infekcije. AIDS. 2003 Sep 5;17(13):1871-9.

8. Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. Otkrivanje akutne HIV infekcije. J Infect Dis. 15. oktobar 2010; 202 Suppl 2:S270-7.;https://doi.org/10.1086/655651.

9. Robb ML, Ananworanich J. Lekcije iz akutne HIV infekcije. Curr Opin HIV AIDS. 2016. novembar;11(6):555- 560.;https://doi.org/10.1097/COH.0000000000000316.

10. McMichael AJ, Borrow P, Tomaras GD, Goonetilleke N, Haynes BF. Imuni odgovor tokom akutne HIV-1 infekcije: tragovi za razvoj vakcine. Nat Rev Immunol. 2010 Jan;10(1):11-23.;https://doi.org/10.1038/nri2674.

11. Chinen J, Shearer WT. Molekularna virologija i imunologija HIV infekcije. J Allergy Clin Immunol. 2002. avgust;110(2):189-98.;https://doi.org/10.1067/mai.2002.126226.

12. Liu P, Jackson P, Shaw N, Heysell S. Spektar lažne pozitivnosti za četvrtu generaciju dijagnostičkih testova virusa humane imunodeficijencije. AIDS Res Ther. 5. januar 2016.;13:1.;https://doi.org/10.1186/s12981-015-0086-3.

13. Stekler JD, Violette LR, Niemann L, McMahan VM, Katz DA, Baeten JM, Grant RM, Delaney KP. Ponovljeni lažno pozitivni rezultati testa na HIV kod pacijenta koji uzima HIV profilaksu prije izlaganja. Otvorite Forum Infect Dis. 2018 Sep 26;5(9):ofy197.;https://doi.org/10.1093/ofid/ofy197.

14. Bouman A, Heineman MJ, Faas MM. Spolni hormoni i imuni odgovor kod ljudi. Hum Reprod Update. 2005. jul-avg;11(4):411-23.; doi: 10.1093/humupd/dmi008.

15. Trigunaite A, Dimo ​​J, Jørgensen TN. Supresivni efekti androgena na imuni sistem. Cell Immunol. 2015 Apr;294(2):87-94.;https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2015.02.004.

16. Ananworanich J, Sacdalan CP, Pinyakorn S, Chomont N, de Souza M, et al. Virološke i imunološke karakteristike osoba zaraženih HIV-om u najranijoj fazi infekcije. J Virus Erad. 2016;2(1):43- 48.

17. Kočar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengül A, Ozdemir I. Efekat nadomjesne terapije testosteronom na imunološke karakteristike pacijenata sa Klinefelterovim sindromom. Clin Exp Immunol. 2000 Sep;121(3):448-52.; https://doi.org/10.1046/j.1365- 2249.2000.01329.x.

18. Kelley CF, Barbour JD, Hecht FM. Odnos između simptoma, virusnog opterećenja i postavljene tačke virusnog opterećenja u primarnoj HIV infekciji. J Steknite Immune Defic Syndr. 2007. avgust 1;45(4):445-8.;https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e318074ef6e.

19. Sanders EJ, Wahome E, Powers KA, Werner L, Fegan G, Lavreys L, Mapanje C, McClelland RS, Garrett N, Miller WC, Graham SM. Ciljani skrining rizičnih odraslih osoba na akutnu HIV-1 infekciju u podsaharskoj Africi. AIDS. 29. decembar 2015. Suppl 3(0 3):S221-30.;https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000924.

20. Prins HAB, Verbon A., Boucher CAB, et al. Zaustavljanje epidemije: kritična uloga primarne HIV infekcije. Neth J Med. 2017; 75(8):321-327.