Ibuprofen smanjuje nivo testosterona kod žena sa sindromom policističnih jajnika
Jun 15, 2023
Abstract
Kontekst: Hiperandrogenizam je centralna karakteristika sindroma policističnih jajnika (PCOS). In vitro, studije su pokazale da upalni stimulansi potiču, dok ibuprofen inhibira proizvodnju androgena od strane theca-intersticijskih stanica jajnika.
Cilj: Ovaj rad je imao za cilj utvrditi efekte neselektivnih inhibitora ciklooksigenaza COX-1 i COX-2 na nivoe testosterona.
Metode: Prospektivna pilot studija sprovedena je u akademskoj bolnici žena sa PCOS definisanim prema Roterdamskim kriterijumima (N=20). Procjene su rađene na početku i nakon 3 sedmice primjene ibuprofena (400 mg dva puta dnevno ili 400 mg 3 puta dnevno, respektivno, kod žena s težinom < i većom od ili jednakom 70 kg). Glavna mjera ishoda bio je ukupni serumski testosteron.
Rezultati: Davanje ibuprofena je povezano sa padom ukupnog testosterona sa {{0}},75 ± 0.06 ng/mL na 0,59 ± 0,05 ng/mL (P { {8}} .008). Nije bilo statistički značajne promjene u razinama drugih relevantnih hormona uključujući dehidroepiandrosteron sulfat, gonadotropine i inzulin. Višestrukom regresijskom analizom utvrđeno je da je najveći pad testosterona nezavisno predviđen prema osnovnom nivou testosterona (P=.004) i prema osnovnom indeksu osjetljivosti na inzulin (P=.03).
Zaključak: Neselektivna inhibicija COX-1 i COX-2 dovodi do selektivnog smanjenja testosterona u skladu s direktnim inhibitornim efektom na steroidogenezu jajnika.
Click to cistanche herba za testosteron
Sindrom policističnih jajnika (PCOS), najčešći endokrini poremećaj među ženama reproduktivne dobi, povezan je s hiperandrogenizmom, ovulatornom disfunkcijom i morfologijom policističnih jajnika [1-4]. Dok je patofiziologija ovog sindroma još uvijek slabo shvaćena, centralna karakteristika PCOS-a je prekomjerna proizvodnja androgena od strane theca stanica jajnika [5]. Tokom posljednje 2 decenije, akumulirani dokazi su pokazali da je PCOS povezan sa sistemskom upalom niskog stepena koju karakterizira povećana koncentracija leukocita, C-reaktivnog proteina i nekoliko proinflamatornih citokina [6-10].
Naše nedavne studije su otkrile da žene sa PCOS-om imaju povišene serumske markere endotoksemije: lipopolisaharide (LPS) i LPS-vezujući protein [11], vjerovatno zbog povećane permeabilnosti crijevne stijenke i/ili izmijenjenog mikrobioma crijeva [12]. In vitro eksperimenti pokazuju da proinflamatorni stimulansi mogu doprinijeti povećanju sinteze androgena; zaista, u studijama izolovanih theca-intersticijalnih ćelija štakora, otkrili smo da LPS i interleukin 1 direktno stimulišu proizvodnju androgena povećanjem ekspresije ključnog gena koji reguliše sintezu androgena: Cyp17a1 [13].
Nadalje, molekuli sa izraženim protuupalnim svojstvima, kao što su statini i resveratrol, inhibiraju ekspresiju Cyp17a1 i smanjuju proizvodnju androgena u theca-intersticijalnim stanicama [14, 15]. U kliničkim ispitivanjima, statini i resveratrol smanjili su nivoe testosterona kod žena sa PCOS-om [16-20].
Nedavno smo otkrili da nesteroidni protuupalni lijek, ibuprofen, inhibira proizvodnju androgena u theca-intersticijskim stanicama štakora, poništavajući stimulativno djelovanje LPS-a i interleukina 1 [21]. Ovi efekti su uočeni pri farmakološkoj koncentraciji ibuprofena (0.1 mM; studije na ljudima na kojima su pojedinci uzimali 600 mg ibuprofena dva puta dnevno tokom 6 sedmica [22, 23]). S obzirom na gore navedena zapažanja, sproveli smo pilot ispitivanje na ženama sa PCOS-om procjenjujući efekte ibuprofena na serumski testosteron i druge relevantne hormone.
Materijali i metode
Učesnici Studija je sprovedena na Kliničkoj službi za reproduktivnu endokrinologiju i neplodnost na Univerzitetu medicinskih nauka u Poznanju u Poljskoj. Svi učesnici su ispunili kriterijume PCOS definisane Roterdamskim konsenzusom [24] i imali su najmanje 2 od sledećeg: 1) klinički ili laboratorijski dokaz hiperandrogenizma; 2) oligomenoreja ili amenoreja; i/ili 3) policistični jajnici utvrđeni transvaginalnim ultrazvukom [25].
Osobe s kongenitalnom adrenalnom hiperplazijom, hiperprolaktinemijom, bolešću štitne žlijezde, Cushingovom bolešću i dijabetes melitusom su isključene. Tokom 2 mjeseca prije studije, nijedan od učesnika studije nije koristio bilo koji oblik hormonske terapije kao što su kontracepcijske pilule. Od svih učesnika dobijen je pismeni informirani pristanak. Odobrenje studije je dobijeno od institucionalnog odbora za pregled na Univerzitetu medicinskih nauka u Poznanju.
Procedure
Dijagram toka ove studije prikazan je na slici 1. Svi sudionici su procijenjeni na početku i nakon 3 sedmice primjene ibuprofena (400 mg dva puta dnevno kod žena s težinom < 70 kg i 400 mg 3 puta dnevno kod žena s težinom većom). veća ili jednaka 70 kg). Ovo prilagođavanje dnevnih doza prema težini zasnovano je na dokazima da teške osobe pokazuju povećan klirens ibuprofena i da im trebaju veće doze da bi se postigla adekvatna koncentracija u plazmi [26].
Kliničke procjene su uključivale određivanje indeksa tjelesne mase (BMI), omjera struka i kukova (WHR) i hirzutizma (koristeći Ferriman-Gallwey skor). Transvaginalne ultrazvučne evaluacije izvršene su pomoću Voluson S8 Touch (General Electric Co). Volumen jajnika je izračunat korištenjem formule prolatnog elipsoida. Venska krv je uzeta nakon gladovanja preko noći. Uzorci seruma su čuvani na –70 stepeni do izvršenja analize.
Urađen je 2-satni oralni test tolerancije glukoze (OGTT) s određivanjem glukoze i inzulina natašte, kao i nakon opterećenja glukozom od 75-} g na 60 i 120 minuta. Glukoza je određena heksokinaznom metodom pomoću Roche Cobas e6001 imunološkog analizatora (Roche Polska sp z oo). Inzulin, ukupni testosteron, luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH), globulin koji vezuje polne hormone, 17-hidroksiprogesteron i dehidroepiandrosteron sulfat, određeni su specifičnim elektrokemiluminiscencijskim testovima (Roche Cobas e6001; Roche immune). Polska sp z oo).
Indeks osjetljivosti na inzulin (ISI) je izračunat korištenjem nivoa glukoze i insulina dobijenih tokom OGTT-a kako su opisali Matsuda i DeFronzo [27]: ISI=(10 000/kvadratni korijen od [(glukoza natašte × natašte) insulin) × (srednja vrednost glukoze × srednja vrednost insulina tokom OGTT)].
Statistička analiza
Analiza je izvršena pomoću statističkog softvera JMP Pro 15 (SAS Institute). P vrijednosti manje od .05 smatrane su statistički značajnim. Poređenja početne vrijednosti i vrijednosti praćenja izvršena su korištenjem uparenog t-testa. U nedostatku normalne distribucije (testirano AndersonDarling testom), provedeno je Wilcoxon signed rang testiranje.
Korelacije između rednih varijabli vršene su korištenjem Spearmanovog rang testa. Modeliranje višestruke regresije izvedeno je korištenjem koraka unazad. Analiza snage je otkrila da će evaluacija 20 učesnika imati više od 90 posto snage da otkrije 20 posto smanjenja ukupnog testosterona sa koeficijentom varijacije od 100 posto i greškom od 0,05.
Rezultati
CONSORT dijagram toka studije (vidi sliku 1) pokazuje da su 20 osobe završile 3-sedmično ispitivanje, kako je planirano u vrijeme registracije studije u kliničkim ispitivanjima. gov. Prosečna starost i BMI učesnika bili su, respektivno, 26,7 ± 0,8 godina i 27,3 ± 1,1 (srednja vrednost ± SEM).
Prije početka liječenja ibuprofenom, 95 posto (19/20) učesnika koji su naknadno završili ispitivanje imalo je dokaze o kliničkom ili biohemijskom hiperandrogenizmu: Ukupno 90 posto (18/20) imalo je ukupni testosteron veći od 0,5 ng/mL, a 80 posto (16/20) imalo je hirzutizam (FerrimanGallwey rezultat veći ili jednak 8).
Efekti tretmana
Tabela 1 predstavlja nivoe testiranih varijabli na početku i na kraju 3-sedmične terapije ibuprofenom. Primarni ishod, nivo testosterona, opao je za 21 ± 7 posto (P=.008) uporedo sa smanjenjem slobodnog testosterona od 28 ± 11 posto (P=.01). Nasuprot tome, nije bilo statistički značajne promjene u razinama drugih testiranih hormona, uključujući dehidroepiandrosteron sulfat, gonadotropine i mjere osjetljivosti na inzulin.
Analiza podgrupa žena koje su primale niže doze ibuprofena (400 mg dva puta dnevno) u odnosu na veće doze (4{9}}0 mg 3 puta dnevno) pokazala je neznatan trend prema većem smanjenju nivoa testosterona kod onih koji primaju nižu dozu lijeka (–0.25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 posto) u odnosu na višu dozu (–0,10 ± 0,07 ng/mL 15 ± 10,0 posto ) (P=.17). Žene koje su primale niže doze ibuprofena imale su statistički značajno niži BMI (P=.008).
Tabela 2 pokazuje da je pad testosterona u značajnoj korelaciji sa WHR, osnovnim nivoima ukupnog testosterona i slobodnog testosterona. Primjetno, budući da je zavisna varijabla definirana kao "pad", najnegativnija vrijednost, odnosno najveći pad testosterona, u korelaciji sa nižim WHR, višim ukupnim testosteronom i višim slobodnim testosteronom. Analiza višestruke regresije otkrila je najveći pad testosterona u nezavisnoj korelaciji sa osnovnim nivoom testosterona i osnovnim ISI; ove 2 varijable objasnile su 50 posto varijanse (prilagođenog R2) u ovom modelu (tabela 3).
Diskusija
Ova studija pokazuje da je kratak 3-sedmični kurs nesteroidnog antiinflamatornog sredstva, ibuprofena, doveo do statistički značajnog smanjenja nivoa cirkulišućeg testosterona kod žena sa PCOS. Ovo zapažanje baca novo svjetlo na razumijevanje mehanizma koji regulira proizvodnju androgena i može pružiti osnovu za potragu za novim terapijskim pristupima usmjerenim na kontrolu hiperandrogenizma. Nisu nam poznate prethodne publikacije koje opisuju efekte nesteroidnih protuupalnih lijekova na reproduktivne aspekte ženske fiziologije; međutim, prethodna studija na muškarcima otkrila je da je primjena ibuprofena dovela do "kompenziranog hipogonadizma" [22].
U toj studiji, nivoi LH i ibuprofena u plazmi su bili u pozitivnoj korelaciji, a odnos testosterona i LH je smanjen. Trenutni koncepti koji opisuju regulaciju proizvodnje androgena u jajnicima fokusiraju se na direktno djelovanje LH na teka stanice jajnika što rezultira pojačanom ekspresijom ključnih enzima, uključujući Cyp11a1 i Cyp17a1 [28-30]. Još jedan dobro poznat endokrini stimulator sinteze androgena je inzulin koji djeluje samostalno ili u sinergiji sa LH [31, 32].
U ovoj studiji, pad nivoa testosterona nakon liječenja ibuprofenom nije bio povezan sa statistički značajnim promjenama u razinama LH ili inzulina, što sugerira da djelovanje ibuprofena nije posredovano ovim hormonima i može biti posljedica direktnog djelovanja na nivou jajnika. Zaista, u našim prethodnim eksperimentima na theca-intersticijskim stanicama štakora, otkrili smo da ibuprofen duboko smanjuje proizvodnju androgena i inhibira RNA ekspresiju Cyp11a1 i Cyp17a1 [21].
Ibuprofen je neselektivni inhibitor ciklooksigenaza COX1 i COX 2, enzima odgovornih za konverziju arahidonske kiseline u aktivne prostaglandine, uključujući proinflamatorni prostaglandin E2 (PGE2), važan parakrini medijator u jajniku. Zaista, ćelije granuloze žena sa PCOS-om proizvode i oslobađaju veće količine PGE2 nego ćelije žena bez PCOS-a [33]. U studijama na životinjama pokazalo se da PGE2 stimuliše proizvodnju testosterona [28].
S obzirom na gore navedena razmatranja i sadašnje nalaze, pretpostavljamo da ibuprofen direktno inhibira proizvodnju PGE2 jajnika i stoga smanjuje sintezu androgena. S obzirom na nuspojave ibuprofena, ne može se preporučiti njegova dugotrajna primjena kod hiperandrogenih pacijenata. Nadalje, budući da proces ovulacije uključuje aktivaciju upalnih puteva [34], primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova treba izbjegavati kod žena koje žele ovulaciju. Međutim, sadašnji nalazi ukazuju na potencijal za nove tretmane prekomjerne proizvodnje androgena razvojem novih tretmana usmjerenih na upalu, ili eventualno selektivnu inhibiciju proizvodnje i/ili djelovanja PGE2.
Još jedno potencijalno klinički relevantno zapažanje je odnos ISI s odgovorom na liječenje ibuprofenom (vidi tabelu 3), pri čemu su žene s najvećom osjetljivošću na inzulin iskusile veći pad testosterona. Drugim riječima, oni s inzulinskom rezistencijom, a time i kompenzatornom hiperinzulinemijom, imaju manju vjerovatnoću da će odgovoriti na ibuprofen, što sugerira da je sinteza androgena posredovana inzulinom manje osjetljiva na inhibiciju proinflamatornih puteva.
Ova studija, iako predstavlja zanimljive nalaze, ima značajna ograničenja uključujući mali broj relativno mladih učesnika sa, u prosjeku, samo skromno povišenim BMI. Shodno tome, opravdana su daljnja veća klinička ispitivanja na različitim populacijama žena sa PCOS-om. Ukratko, ova pilot studija podržava koncept da se hiperandrogenizam može smanjiti supresijom proinflamatornih puteva.
Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona
Utvrđeno je da Cistanche podiže nivo testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pojačavaju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimuliše Leydigove ćelije u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. Ovo može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može umanjiti proizvodnju testosterona. Dodatno, utvrđeno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi Cistancheovim efektima povećanja testosterona.
Reference
1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, et al. Pregled sindroma policističnih jajnika na grčkom ostrvu Lezbos: hormonski i metabolički profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148
2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar Morreale HF. Prospektivna studija prevalencije sindroma policističnih jajnika kod neselektivnih bijelaca iz Španjolske. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682
3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalencija i karakteristike sindroma policističnih jajnika u neselektivnoj populaciji. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.{7}}
4. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalencija sindroma policističnih jajnika u uzorku zajednice procijenjena je prema kontrastnim dijagnostičkim kriterijima. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399
5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Dokazi za primarnu abnormalnost steroidogeneze tekalnih ćelija u sindromu policističnih jajnika. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.1365-2265.1997.2321049.x
6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Meta-analiza markera rizika od kardiovaskularnih bolesti kod žena sa sindromom policističnih jajnika. Hum Reprod Update. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025
7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cirkulirajući inflamatorni markeri u sindromu policističnih jajnika: sistematski pregled i meta-analiza. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036
8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Nivoi interleukina-6 kod žena sa sindromom policističnih jajnika: sistematski pregled i meta-analiza. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531
9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Povišeni serumski nivoi faktora tumorske nekroze-alfa kod žena normalne težine sa sindromom policističnih jajnika. Metabolizam. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2
10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Dokaz proaterogene upale kod sindroma policističnih jajnika. Metabolizam. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolic.2009.02.022
11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Povišenje markera endotoksemije kod žena sa sindromom policističnih jajnika. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194
12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Raznolikost crijevnih mikroba kod žena sa sindromom policističnih jajnika korelira s hiperandrogenizmom. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.{7}}
13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Upalni stimulansi pokreću povećanu proizvodnju androgena i promjene u ekspresiji gena u theca-intersticijskim stanicama. Endokrinologija. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/en.2019-00588
14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatin smanjuje steroidogenezu inhibiranjem ekspresije gena Cyp17a1 u theca-intersticijskim stanicama jajnika pacova. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714
15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrol smanjuje steroidogenezu u theca-intersticijskim stanicama jajnika štakora: uloga inhibicije Akt/PKB signalnog puta. Endokrinologija. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/en.2012-1385
16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Poređenje simvastatina i metformina u liječenju sindroma policističnih jajnika: prospektivno randomizirano ispitivanje. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.{7}}
17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Efekti simvastatina i metformina na sindrom policističnih jajnika nakon šest mjeseci liječenja. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.{7}}
18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Učinci resveratrola na sindrom policističnih jajnika: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}
19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Učinak atorvastatina kod pacijenata sa sindromom policističnih jajnika: randomizirana dvostruko slijepa placebo kontrolirana studija. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750
20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin je razumna opcija liječenja za pacijente sa sindromom policističnih jajnika: meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10.1055/s-0032-1304619
21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen inhibira ključne gene uključene u proizvodnju androgena u theca-intersticijskim stanicama. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004
22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen mijenja fiziologiju ljudskih testisa kako bi proizveo stanje kompenziranog hipogonadizma. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115
23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: koncentracije u plazmi kod ljudi. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110
24. Grupa za konsenzus PCOS-a pod pokroviteljstvom ESHRE/ASRM Rotterdam. Revidirani konsenzus iz 2003. o dijagnostičkim kriterijima i dugoročnim zdravstvenim rizicima povezanim sa sindromom policističnih jajnika. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
25. Grupa za konsenzus PCOS-a pod pokroviteljstvom ESHRE/ASRM u Rotterdamu. Revidirani konsenzus iz 2003. o dijagnostičkim kriterijima i dugoročnim zdravstvenim rizicima povezanim sa sindromom policističnih jajnika (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098
26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispozicija ibuprofena kod gojaznih osoba. Arthritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006
27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indeksi osjetljivosti na inzulin dobiveni oralnim testiranjem tolerancije glukoze: poređenje s euglikemijskom inzulinskom klepom. Diabetes Care. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462
28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulacija proizvodnje testosterona u izolovanom tekalnom tkivu kunića pomoću LH/FSH, dibutiril cikličkog AMP, PGE2alfa i PGE2. Endokrinologija. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452
29. Fortune JE, Armstrong DT. Proizvodnja androgena od strane teke i granuloze izolovane iz folikula štakora proestrusa. Endokrinologija. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341
30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM, et al. Regulacija cijepanja bočnog lanca holesterola i aktivnosti 17 alfa-hidroksilaze/liaze u proliferaciji ljudskih theca interna ćelija u dugotrajnoj jednoslojnoj kulturi. Endokrinologija. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959
31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Inzulin stimulira akumulaciju androgena u inkubaciji ljudske strome jajnika i teke. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019
32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mehanizmi koji su u osnovi steroidogene sinergije insulina i luteinizirajućeg hormona u ćelijama svinjske granuloze: zajednička amplifikacija ključnih sterol-regulatornih gena koji kodiraju receptor lipoproteina niske gustine (LDL), steroidogeni akutni regulatorni (StAR) protein i bočna avage citokroma P450 (P450scc) enzim. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8
33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Povećana proizvodnja i oslobađanje prostaglandina-E2 od strane ljudskih granuloza ćelija iz policističnih jajnika. Prostaglandini. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulacija: paralela sa upalnim procesima. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}
Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 i Antoni J. Duleba2,
1 Odsjek za neplodnost i reproduktivnu endokrinologiju, Odsjek za ginekologiju, akušerstvo i ginekološku onkologiju, Univerzitet medicinskih nauka Poznan, 60-535 Poznan, Poljska; i
2 Odsjek za reproduktivnu endokrinologiju i neplodnost, Odsjek za akušerstvo, ginekologiju i reproduktivne nauke, Univerzitet Kalifornije, San Diego, La Jolla, Kalifornija 92093-0633, SAD
