Maligna hiperkalcemija zbog ektopične proizvodnje kalcitriola od strane abdominalnog liposarkoma
Jun 15, 2023
Abstract
Hiperkalcemija maligniteta (HM) je čest oblik paraneoplastičnog sindroma povezan sa lošom prognozom bolesti. Kod solidnih tumora, HM se javlja uglavnom zbog proizvodnje peptida povezanih s paratiroidnim hormonima (PTHrP). Predstavljamo slučaj 60--godišnjeg muškarca sa retroperitonealnim liposarkomom od 25 cm, kojem je dijagnosticirana teška hiperkalcemija (16,8 mg/dL) preoperativnim vađenjem krvi. Analiza hiperkalcemije pokazala je potisnutu paratiroidni hormon (PTH), normalan PTHrP i visok nivo 1,25-dihidroksi vitamina D (1,25(OH)2D) u serumu.
Kliknite na cistanche deserticola vs tubulosa za testosteron
Nakon operacije, hiperkalcemija i nivoi kalcitriola su se normalizirali. Imunohistohemijska analiza tumora pokazala je ekspresiju 1 -hidroksilaze u ćelijama tumora. Prema našim saznanjima, ovo je prvi slučaj hiperkalcemije povezane s liposarkomom uzrokovane isključivo ektopičnom proizvodnjom kalcitriola. Uprkos tome što je rijedak uzrok hiperkalcemije, mjerenje 1,25(OH)2D treba uzeti u obzir u liječenju pacijenata s visokim nivoom kalcija u serumu, potisnutim PTH i normalnim PTHrP.
Uvod
Hiperkalcemija se javlja kod do 30 posto pacijenata sa malignitetom, a povezana je s uznapredovalom bolešću i lošom prognozom [1]. To je jedan od najčešćih oblika paraneoplastičnih sindroma, sa incidencom od 15 slučajeva na 100,000 ljudi godišnje [2]. Hiperkalcemija maligniteta (HM) javlja se kod mnogih vrsta karcinoma, sa većom učestalošću kod raka dojke, raka pluća i multiplog mijeloma [3].
Postoji nekoliko mehanizama odgovornih za HM, koji uključuju povećano lučenje peptida povezanog s paratiroidnim hormonom (PTHrP), lokalnu osteolitičku hiperkalcemiju, višak ekstrarenalne proizvodnje 1,25-dihidroksi vitamina D (1,25 (OH)2D), i primarno ili ektopično lučenje paratiroidnog hormona (PTH) [1]. PTHrP posredovana hiperkalcemija čini 80 posto slučajeva HM i uglavnom je povezana s karcinomom skvamoznih stanica pluća, glave, vrata i jednjaka ili s karcinomom dojke, bubrega, prostate i mokraćne bešike, ali praktično svaki tumor može uzrokovati ovaj sindrom [4].
Lučenje 1,25(OH)2D čini otprilike 1 posto slučajeva HM [1]. Prvenstveno je povezan s hematološkim malignitetima kao što su Hodgkin i ne-Hodgkin limfom, ali je također zabilježen i kod nekih solidnih tumora kao što su disgerminom jajnika, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) i seminomi [1,5]. Ovdje predstavljamo pacijenta sa abdominalnim liposarkomom i HM uzrokovanim produkcijom 1,25(OH)2D.
Prezentacija slučaja
Muškarcu od 60-e godine, bez relevantne medicinske anamneze, u junu 2019. dijagnosticirana je retroperitonealna masa od 25 cm nakon progresivnog povećanja skrotuma i volumena abdomena tokom šest mjeseci (Slika 1). Biopsija vođena kompjuterizovanom tomografijom (CT) sugerisala je liposarkom i predložena je operacija.
Preoperativni testovi krvi pokazali su serumski kalcij od 16,8 mg/dL (normalni raspon (NR): 8.4-10,2 mg/dL), što je dovelo do hitnog upućivanja na naše odjeljenje. Počeo je intenzivnu nadoknadu tečnosti, diuretike petlje i glukokortikoide. Elektrokardiogram je bio normalan. Terapija bisfosfonatom nije sprovedena jer je procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) bila 21,7 mL/minuti/1,73 m2. Prijavio je nespecifične simptome kao što su umor, mijalgija, anoreksija i promjene raspoloženja u posljednjih nekoliko sedmica.
Hiperkalcemija izazvana lijekovima je isključena jer je prije prijema negirao uzimanje bilo kakvih lijekova. Inicijalno ispitivanje pokazalo je nivo kalcijuma korigovan albuminom od 16,8 mg/dL, fosfora od 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4,7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis.
U to vrijeme su traženi nivoi PTHrP i 1,25(OH)2D u serumu, ali rezultati nisu bili dostupni tek nekoliko sedmica kasnije. Nakon pet dana otpušten je iz bolnice sa serumskim kalcijumom od 12,3 mg/dL, klinički asimptomatski, sa preporukom da se poveća unos oralne tečnosti.
Dvije sedmice kasnije, ponovo je primljen zbog korigovanog nivoa kalcijuma od 19,2 mg/dL. U to vrijeme se žalio na umor, mišićno-koštane bolove, anoreksiju i zatvor. Elektrokardiografska procjena je bila normalna. Pošto je održavao eGFR < 30 mL/minutu/1,73 m2, denosumab 120 mg je davan supkutano 1, 8, 15 i 29 dana, a zatim svake četiri nedelje.
Nakon četiri dana prve primjene, serumski kalcij se smanjio na 11,6 mg/dL i pacijent je otpušten iz bolnice. Pomno je pratio na našoj klinici, sa nivoima kalcijuma u serumu između 11,6 mg/dL i 15,8 mg/dL (Slika 2). Ova posljednja vrijednost se dogodila između druge i treće primjene denosumaba, a u to vrijeme pacijentu je davan prednizolon 40 mg oralno tri dana, do sljedeće primjene denosumaba, a nivoi kalcija su pali na 12,1 mg /dL. Rezultati početne obrade su postali dostupni, pokazujući PTHrP od 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) i značajno povećane 1,25 (OH)2D nivoe u serumu na 224 pg/mL (NR: {{19 }} pg/mL).
Hirurška resekcija tumora obavljena je u septembru 2019. godine, a patologija je otkrila dediferencirani liposarkom dimenzija 45 × 40 × 29 cm (Slika 3A). Neposredno nakon hirurške intervencije, nivoi kalcijuma u serumu i 1,25(OH)2D su pali na normalu (8,66 mg/dL i 54 pg/mL, respektivno). Stadiranje nakon operacije pokazalo je potpunu resekciju, a u praćenju nije bilo dokaza bolesti sve do 33 mjeseca kasnije (skoro tri godine), kada se hiperkalcemija vratila (11,9 mg/dL), a CT je pokazao lokalni recidiv tumora .
Dalja ispitivanja pokazala su fosfor od 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D od 34 ng/mL, 1,25(OH)2D od 169 pg/mL i PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronska kiselina 3,3 mg (doza prilagođena eGFR od 49 mL/min) je primijenjena intravenozno, uz poboljšanje nivoa kalcija u serumu (9,9 mg/dL) sedam dana nakon tretmana. Intravenski doksorubicin 75 mg/m2 je započet kao monoterapija, svaki 21 dan, ali je prekinut nakon pet ciklusa, krajem jula, zbog progresije bolesti. Nivoi kalcijuma u serumu su ostali u granicama normale, ali je druga primjena zoledronske kiseline bila potrebna u avgustu, zbog serumskog kalcija od 12,5 mg/dL. Sada se razmatra terapija druge linije trabektedinom 1,5 mg/m2.
Imunohistohemija za 1 -hidroksilazu
Presjeci tumorskog tkiva obojeni su antiserumom podignutim protiv zečje bubrežne 1 -hidroksilaze pomoću Ventana BenchMark ULTRA IHC sistema (Roche Diagnostics, Basel, Švicarska). Primarna antitijela antiCYP27B1 (poliklonska referenca PA5-26065, 1:15/28 minuta) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, SAD) i anti-MDM2 (referenca MAD-000682QD-7 , PD/16 minuta) (Vitro Master Diagnostic Mouse Mouse Monoclonal IF2) korišteni su sa metodom peroksidaze-indirektnog polimera Ventana Optiview DAB refª 760-700. Sekcije debljine 3 μm su izrezane na Superfrost plus stakalca iz rutinskih blokova tkiva umetnutih u parafin.
Toplotno posredovano uzimanje antigena bilo je Ventana CC1 tokom 64 minuta za anti-CYP27B1 i 48 minuta za antiMDM2 (slika 3B). Za pozitivne i negativne kontrole korišteni su bubreg i krajnik. Imunohistohemijska analiza sa antiserumom za 1 -hidroksilazu pokazala je ekspresiju enzima u ćelijama liposarkoma (slika 3C) i epitelnim ćelijama proksimalnih tubula bubrega (slika 3D). Nasuprot tome, u tkivu krajnika nije uočeno bojenje za 1 -hidroksilazu (podaci nisu prikazani).
Diskusija
Ovdje opisujemo slučaj pacijenta sa dediferenciranim liposarkomom i HM povezanim s ekskluzivnom proizvodnjom 1,25(OH)2D. Većina slučajeva HM je uzrokovana ili sekrecijom PTHrP-a ili osteolitičkim metastazama u kosti [3]. Ektopična proizvodnja 1,25(OH)2D je neuobičajen uzrok HM i može se javiti kod sarkoidoze i drugih nemalignih granulomatoznih bolesti, kao i kod maligniteta, kao što su Hodgkin i ne-Hodgkin limfomi [3,4]. U literaturi je zabilježeno nekoliko slučajeva HM povezanih sa sarkomima [6-9].
Proizvodnja 1,25(OH)2D kao uzroka HM prijavljena je u jednom slučaju dediferenciranog abdominalnog liposarkoma, u kojem je došlo do koprodukcije i 1,25(OH)2D i PTHrP tumorom [10]. U našoj studiji slučaja, definitivni tretman hiperkalcemije bila je hirurška resekcija tumora. Do hirurške intervencije, teška hiperkalcemija je liječena denosumabom jer su bisfosfonati kontraindicirani kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega. Hu et al. je pokazao da se denosumab može koristiti za smanjenje serumskog kalcija kod pacijenata sa HM otpornim na bisfosfonate [11].
Na osnovu ove studije, primenjujemo istu terapijsku šemu, uz poboljšanje nivoa kalcijuma nakon četiri dana od početka terapije denosumabom. Međutim, između primjena, nivoi kalcija u serumu su imali tendenciju porasta, što je poznato po poboljšanju uz dodatak prednizolona, koji retrospektivno favorizira ektopičnu proizvodnju kalcitriola. Tačan mehanizam proizvodnje 1,25(OH)2D u HM je nepoznat i proučavan je. Kod našeg pacijenta, definitivno rješavanje hiperkalcemije nakon kirurške resekcije ide u prilog hipotezi da je tumor sadržavao stanice odgovorne za hiperkalcemiju posredovanu kalcitriolom, a imunohistohemijska ekspresija 1 -hidroksilaze u tumorskim stanicama to potvrđuje (slika 3C).
Hewison et al. prijavio slučaj 75--godišnjeg muškarca sa hiperkalcemijom i Hodgkinovim limfomom koji je podvrgnut splenektomiji nakon što je hiperkalcemija povučena [12]. Imunohistohemijska analiza isječaka tkiva slezene pokazala je negativnu ekspresiju 1 -hidroksilaze u limfomima i normalnim ćelijama slezene, ali pozitivnu u okolnim makrofagima.
Evans et al. također je proučavao ekspresiju 1 -hidroksilaze u kolekciji od 12 disgerminoma RT-PCR analizom, enzimskim analizama i imunolokalizacijskim studijama, a sve su pokazale povećanu ekspresiju ovog enzima u tumorskim stanicama i infiltriranim makrofagima [13]. Iako je utjecaj ekspresije 1 -hidroksilaze na tumor nepoznat, pretpostavlja se da bi ona mogla biti dio endogenog odbrambenog mehanizma tumora, budući da kalcitriol ima imunosupresivno djelovanje na ćelije imunog sistema [9,13] .
Zaključci
Predstavili smo jedinstveni slučaj HM koji je povezan s proizvodnjom kalcitriola dediferenciranim liposarkomom koji je privremeno riješen resekcijom tumora. Kod našeg pacijenta, hiperkalcemija je predstavljala tačan biomarker recidiva tumora skoro tri godine nakon primarne operacije. Iako je rijedak uzrok hiperkalcemije, ektopičnu proizvodnju 1,25(OH)2D uvijek treba uzeti u obzir u obradi HM kada je proizvodnja PTHrP već isključena.
Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona
Utvrđeno je da Cistanche podiže nivo testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pojačavaju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimuliše Leydigove ćelije u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. Ovo može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može umanjiti proizvodnju testosterona. Dodatno, utvrđeno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi Cistancheovim efektima povećanja testosterona.
Reference
1. Goldner W: Hiperkalcemija povezana s rakom. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155
2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Hiperkalcemija izazvana rakom. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.
3. Clines GA: Mehanizmi i liječenje hiperkalcemije maligniteta. Curr Opin Endocrinol Diabetes Gojaznost. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401
4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hiperkalcemija i rak: diferencijalna dijagnoza i liječenje. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489
5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Kalcitriol posredovana hiperkalcemija, ekspresija somatostatinskih receptora i 25-hidroksivitamin D(3)-1 - hidroksilaza u GIST tumorima. Front Endocrinol (Lozana). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385
6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihidroksivitamin medijski maligni D i PTH hiperkalcemija u seminomu. BMC endocr poremećaj. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32
7. Jensen TJ, Low Wang CC: Dvostruka nevolja: Slučaj primarnog hiperparatireoidizma i humoralne hiperkalcemije maligniteta sekundarnog epitelioidnog angiosarkoma koji se javlja kod jednog pacijenta. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR
8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Grey JC: Hiperkalcemija sekundarna ekspresiji ektopičnog paratiroidnog hormona kod adolescenata sa metastatskim alveolarnim rabdomiosarkomom. Pediatr Blood Cancer. 2018, 65:10.1002/pbc.26778
9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Mastociti eksprimiraju CYP27A1 i CYP27B1 u epitelnim karcinomima kože i psorijazi. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645
10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hiperkalcemija maligniteta: istovremeno povećanje peptida povezanog sa paratiroidnim hormonom i 1,25 dihidroksi vitamina D u sarkomu. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037
11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab za liječenje hiperkalcemije maligniteta. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001
12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Hiperkalcemija posredovana vitaminom D u limfomu: dokaz proizvodnje hormona od strane makrofaga susjednih tumora. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579
13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Povećana ekspresija 25-hidroksivitamin D-1alfa-hidroksilaze u disgerminomima: novi oblik humoralne hiperkalcemije maligniteta. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3
