Kako odabrati pravi tretman za membransku nefropatijuⅢ

7. Rituksimab

Konačni lijek u KDIGO za liječenje MN je RTX, himerno IgG1 monoklonsko antitijelo koje ispoljava svoj efekat iscrpljivanja B-ćelija vezivanjem za CD20. Do danas su provedena mnoga istraživanja za procjenu učinkovitosti monoterapije i kombinirane terapije s već korištenim lijekovima.

Click to cistanche za bolest bubrega

GEMRITUX randomizirano ispitivanje objavljeno 2017. procijenilo je 6 mjeseci neimunosupresivne medicinske terapije (NIAT) u kombinaciji sa 375 mg/m2 RTX intravenozno 1. i 8. dana (n=37) ili samo neimunosupresivne terapije (n {{ 9}}). Nakon 6 mjeseci, 13 pacijenata u NIAT-RTX grupi i 8 pacijenata u NIAT grupi postiglo je remisiju. Kod produženog praćenja, medijan vremena praćenja bio je 17 mjeseci, a razlika je bila statistički značajna. Stopa odgovora bila je 64,9% u NIAT-RTX grupi i samo 34,2% u NIAT grupi (p<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Zatim se uspoređuju različite mogućnosti kombiniranog liječenja kako bi se odredilo koji pacijenti su najprikladniji za liječenje specifičnim režimom liječenja. STARMEN, studija sprovedena u Španiji i objavljena 2020. godine, upoređivala je 6-mjesečno ciklično liječenje kortikosteroidima i ciklofosfamidom sa takrolimusom (puna doza 6 mjeseci, nakon čega slijedi 3 mjeseca postepenog smanjenja) i sekvencijalno liječenje RTX-om (1 g mesečno tokom 6 meseci). 86 pacijenata sa primarnom MN nasumično su podijeljeni u dvije grupe, po 43 pacijenta u svakoj grupi. Od ovih pacijenata, 83,7% (n=36) je postiglo potpuni ili parcijalni odgovor u grupi koja je primala glukokortikoid-ciklofosfamid i 58,1% (n=25) u grupi koja je primala takrolimus RTX, pri čemu je 60% postiglo potpunu ili djelomični odgovor nakon dvije godine. Potpuni odgovor je postignut kod 26% (n=26) pacijenata u podgrupi glukokortikoid-ciklofosfamid i 26% (n=11) u podgrupi takrolimusa RTX. Nakon tri mjeseca (77% naspram 45%) i šest mjeseci (92% naspram 70%), pacijenti u grupi koja je primala glukokortikoid-ciklofosfamid postigli su imuni odgovor (tj. gubitak anti-PLA2R antitijela) znatno većom stopom od onih koji su ga primili. pacijenata na krolimusu i rituksimabu. Tri pacijenta su imala recidiv u podgrupi koja je primala takrolimus RTX, a samo jedan pacijent je imao recidiv u podgrupi kortikosteroid-ciklofosfamid. Incidencija ozbiljnih nuspojava nije se razlikovala između ove dvije podgrupe.

U 2019. godini, studija MENTOR upoređivala je liječenje RTX-om s ciklosporinom u izazivanju i održavanju potpune ili djelomične remisije proteinurije. Pokazalo se da su krive efikasnosti za potpuni odgovor nakon 12 mjeseci uporedive (60% prema 52%), pri čemu je RTX postigao veći odgovor nakon 24 mjeseca (60% naspram 20%).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/dan, upoređujući RTX (1 g) 1. i 15. dana sa mjesečnim kortikosteroidima. Efikasnost naizmjenične terapije hormonima i ciklofosfamidom tokom 6 mjeseci. Nasumično podijeljeno u dvije grupe, po 37 slučajeva u svakoj grupi. Nakon 12 mjeseci, 16% pacijenata koji su primali RTX i 32% pacijenata koji su primali ciklični režim postiglo je potpunu remisiju. Potpuni ili djelomični odgovor je postignut kod 62% (23/37) pacijenata liječenih RTX-om i 73% (27/37) pacijenata liječenih cikličnim režimom. Tokom 24 mjeseca praćenja, izgledi za potpuni odgovor i potpuni ili djelomični odgovor na RTX su bili 0.42 (95% CI, 0.26 do 0.62) i 0.83 (95% CI, 0.65 do {{30}}.95), respektivno. 0.28-0.61) i 0.82 (95%CI, 0.68-0.93). Nije bilo razlike u incidenci neželjenih događaja između dvije podgrupe (19% naspram 14%).

Smjernice KDIGO iz 2021. navode nekoliko strategija i preporučuju korištenje fiksne doze od 2 g/1 g tokom 2 sedmice, kao kod reumatoidnog artritisa, ili 375 mg/m2, koja se koristi jednom do četiri puta tjedno, kao alternativna opcija prve linije za početnu liječenje pacijenata s umjerenim ili visokim rizikom od progresivne bolesti. Studija je uključivala 12 pacijenata sa idiopatskim MN i NS koji su primali titriranu terapiju B-ćelija da bi se odredila idealna doza, u poređenju sa 24 pacijenta koji su primali standardni režim od 375 mg/m2 četiri puta nedeljno. Rezultati su pokazali da je samo jednom pacijentu bila potrebna druga doza da potpuno iscrpi CD20 ćelije. Nakon 12 mjeseci, progresija manifestacija NS i stopa remisije bolesti (25%) bili su isti u obje grupe. Svi pacijenti su postigli trajnu depleciju CD20 ćelija.

Druga studija je upoređivala dva režima liječenja: NICE, u kojem su pacijenti primali dvije infuzije od 1- grama RTX-a svake 2 sedmice, i GEMRITUX, u kojem su dvije infuzije od 375- mg davane u razmaku od jedne sedmice. Nakon 6 mjeseci, 18 slučajeva (64%) i 8 slučajeva (30%) u NICE i GEMRITUX grupama bilo je u remisiji, respektivno. Za dvije grupe pacijenata koji su primali različite režime, medijan vremena za postizanje remisije bio je 3 mjeseca. Subjekti u NICE kohorti imali su više cirkulirajuće RTX nivoe, manji broj CD19 i niže anti-PLA2R1 antitijela nakon 6 mjeseci, što ukazuje na veću efikasnost lijeka pri većim dozama. Da bi potvrdili ove podatke, Moroni et al. uporedili dvije različite doze RTX-a. Jedna grupa od 18 pacijenata primila je jednu dozu od 375 mg/m2, a druga grupa od 16 pacijenata primila je dvije doze. Liječenje prve linije RTX činilo je 56% (19 slučajeva), a liječenje druge linije činilo je 44% (15 slučajeva). Praćenje je praćeno 12 mjeseci; 14,7% (n=5) je imalo potpun odgovor, 29,4% (n=10) je imalo djelimičan odgovor, a 55,8% (n=19) nije imalo odgovor. Odgovor se javlja otprilike 6 mjeseci nakon doziranja. Rezultati su bili slični za jednu dozu i dvije doze RTX, sa 55,5% i 56% onih koji nisu odgovorili.

U pogledu podnošljivosti i sigurnosti, prve studije su sprovedene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA). Studija van Vollenhovena i saradnika pokazala je da se RTX generalno dobro podnosi uprkos višestrukim ciklusima lečenja tokom dužeg perioda. U jednoj studiji, 3194 pacijenata primalo je do 17 ciklusa RTX-a tokom 9,5 godina u poređenju sa 818 pacijenata koji su primali placebo + metotreksat. Incidencija ozbiljnih nuspojava i infekcija općenito je ostala stabilna tokom vremena i ciklusa, pacijenti su imali veću vjerovatnoću da razviju niske razine imunoglobulina, a ozbiljne oportunističke infekcije bile su rijetke. Ukupno 717 pacijenata koji su primali RTX razvilo je nizak nivo imunoglobulina IgM, a 3,5% (n=112) imalo je nizak nivo IgG više od ili jednako 4 mjeseca nakon više od jednog ciklusa. Prethodno istraživanje Ronala van Vollenhovena i dr. pokazalo je da se većina neželjenih događaja javlja tokom infuzije lijeka. Među 2578 pacijenata sa RA koji su primili najmanje jedan kurs RTX tretmana, 25% pacijenata je iskusilo reakcije tokom doziranja, ali manje od 1% reakcija su bile ozbiljne reakcije; vremenom su se povećali neželjeni događaji, ozbiljne infekcije i maligni tumori. Incidencija rizika od tumora ostala je stabilna nakon svakog ciklusa. Nedavno, u studiji MENTOR, ozbiljne nuspojave su se javile u 17% (11 slučajeva) RTX grupe i 31% (20 slučajeva) CNI grupe (p=0.06). Iako su terapija ciklizacije steroidima i ciklofosfamidom preporučene smjernice za pacijente s visokorizičnom progresivnom bolešću, RTX može biti sigurnija opcija. Ovo je potvrđeno u retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji koja je upoređivala dva različita tretmana i procijenila nekoliko krajnjih točaka, uključujući sve moguće neželjene događaje, djelomični i potpuni odgovor na NS i udvostručenje serumskog kreatinina, ESKD ili smrt. U prosječnom praćenju od 40 mjeseci, RTX je imao značajno manje neželjenih događaja od steroid-ciklofosfamida (63 naspram 172, str.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Međutim, neka pitanja ostaju neriješena, posebno u vezi s boljim režimima doziranja, dugoročne sigurnosti i djelotvornosti ili strategija za pacijente koji ne reaguju na RTX. Praćenje PLA2R antitijela bi moglo omogućiti personaliziranije liječenje i režime nižih doza, uz primjenu RTX-a na osnovu broja B ćelija i nivoa PLA2R antitijela kako bi se smanjili nuspojave i troškovi. Trenutno je najrazumnija opcija individualizirati RTX tretman prema toku bolesti svakog pacijenta. Nažalost, do 40% pacijenata ne reaguje na rituksimab; osim toga, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti ili sindrom serumske bolesti. Stoga su razvijeni novi lijekovi protiv CD20, a to su ofatumumab (OFA) i obinutuzumab (OBI). Prvo je humanizirano monoklonsko antitijelo koje se veže za CD20 na drugom mjestu od rituksimaba i također se može vezati za C1q putem citotoksičnosti posredovane komplementom. OBI je, s druge strane, još jedno monoklonsko antitijelo koje, poput OFA, prepoznaje drugačiji epitop od RTX-a, ali osim mehanizama posredovanih komplementom, ono također koristi mehanizam citotoksičnosti zavisan od lizozoma, posredovan antitijelima i od fagocitoze. Konačno, OBI također može uzrokovati masivno iscrpljivanje B ćelija u slezeni i limfnim čvorovima. Iako trenutni podaci o upotrebi OFA potiču iz izvještaja o slučajevima, dva OFA ispitivanja procjenjuju njegovu upotrebu u MN.

8. Novi načini liječenja membranozne nefropatije

Imunosupresivni tretmani mogu biti povezani s ozbiljnim i potencijalno fatalnim nuspojavama. Pored toga, 20-30% pacijenata ne reaguje u potpunosti ili delimično na lečenje. Ako se efikasnost ne može postići nakon dvije ili više linija liječenja, mogu se razmotriti alternativne terapije.

Rezultati istraživanja u vezi sa upotrebom adrenokortikotropnog hormona (ACTH) su kontroverzni. Berg i Arnadottir su 2005. godine objavili rezultate 15 pacijenata sa MN i NS koji su postigli potpunu remisiju, a njih 14 je održalo remisiju tokom perioda praćenja od 14-30 mjeseci. 2006. Ponticelli et al. otkrili su da nema značajne razlike između pacijenata sa NS i MN liječenih Ponticelli režimom i ACTH respektivno. S druge strane, prospektivna, otvorena kohortna studija koju je objavio Van de Logt 2015. godine pokazala je da je u poređenju sa ciklofosfamidom, njegova efikasnost bila niža i da su se javili neki neželjeni događaji. U 2019., Kaundal i suradnici su objavili studiju na 11 pacijenata koji prethodno nisu odgovorili na imunosupresivnu terapiju i/ili RTX. Među 11 pacijenata, 4 su imala potpunu remisiju, a 2 djelomičnu, koja je ostala u remisiji nakon 16 mjeseci. Među neželjenim događajima koji su doveli do prekida liječenja, 2 pacijenta su imala nakupljanje tekućine i dispneju. U svakom slučaju, nuspojave ACTH se smatraju istim kao i steroidi, samo u manjoj mjeri. Međutim, zbog nedovoljnih dokaza za upotrebu ACTH, potrebno je više podataka. Osim toga, mehanizam njegovog djelovanja je nejasan, ali može biti povezan sa melanokortinskim receptorom 1 (MCR-1), koji se ko-lokalizuje sa sinaptofizinom u podocitima.

Belimumab je monoklonsko antitijelo koje djeluje tako što inhibira faktor aktivacije B-ćelija (BAFF) i trenutno se koristi za liječenje lupusnog nefritisa. Godine 2020., Barret i ostali objavili su otvorenu, prospektivnu, jednostruku studiju na 14 pacijenata, u kojoj je 11 pacijenata prekinulo studiju, 8 pacijenata je postiglo djelomični odgovor, a 1 pacijent je postigao potpuni odgovor. Budući da RTX povećava nivoe BAFF, planirana je studija kombinovane terapije; konkretno, dvostruko slijepo randomizirano kontrolirano ispitivanje će uporediti RTX sa RTX + belimumabom kod 124 pacijenta sa NM.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ plazma ćelije se obično nalaze u koštanoj srži i bubrezima tokom upale i glavni su igrači kod pacijenata koji ne reaguju na CD19- i CD20-agente za iscrpljivanje kao što je RTX. Bortezomib uzrokuje iscrpljivanje plazma stanica i trenutno se koristi u liječenju multiplog mijeloma. Do danas, podaci o bortezomibu za liječenje MN dolaze samo iz izvještaja o slučajevima, ali rezultati su ohrabrujući. Drugi lijekovi ciljani na CD38- koji mogu imati ulogu u liječenju MN uključuju daratumumab i felzartamab. Prvi još nije proučavan u ovom okruženju, s tim da jedini podaci potiču iz jednog izvještaja o slučaju, dok se očekuje da će drugi pokazati rezultate suđenja 2024. godine.

Lektini i drugi signalni putevi igraju važnu ulogu u patogenezi MN, a terapija usmjerena na komplement će postati dio liječenja MN. Trenutno postoji samo jedna studija o inhibiciji MN komplementa, naime inhibitor cijepanja C5 ekulizumab. Međutim, ova studija nikada nije objavljena zbog negativnih rezultata, iako su, kako su mnogi isticali, doza i trajanje ovog tretmana bili niži od onih koji se koriste za druge bolesti. Ostali molekuli koji mogu dati važne rezultate u budućnosti uključuju inhibitore faktora B iptakopan i pegcetakoplan, koji ciljaju na C3 i C3b, i MASP inhibitor narsoplimab. Budući da je inhibicija komplementa povezana sa ozbiljnim infekcijama inkapsuliranim organizmima, vakcinacija i profilaksa protiv meningokoka i pneumokoka su neophodni u svim slučajevima. Konačno, podaci o upotrebi plazmafereze i imunoadsorpcije dolaze iz serije slučajeva ili izvještaja o kritično bolesnim pacijentima.

Kako Cistanche liječi bolest bubrega?

Cistancheje tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujućibubregbolest. Dobija se od osušenih stabljikaCistanchedeserticola, biljka porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea sufeniletanoidglikozidi, echinacoside, iacteoside, za koje je utvrđeno da imaju povoljan učinak na zdravlje bubrega.

Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu ispravno. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.

Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.

Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.

Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.

Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.

Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.

Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.

Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.