Mikrobiota crijeva i sistemski imunitet u zdravlju i bolestima
Nov 16, 2023
Abstract
Crijeva sisara koloniziraju trilioni mikroorganizama koji su zajedno evoluirali s domaćinom u simbiotskom odnosu. Iako je utjecaj crijevne mikrobiote na crijevnu fiziologiju i imunitet dobro poznat, sve veći dokazi ukazuju na ključnu ulogu crijevnih simbionta u kontroli odgovora imunoloških stanica i razvoja izvan crijeva. Iako su osnovni mehanizmi pomoću kojih crijevni simbionti utječu na sistemske imunološke odgovore i dalje slabo shvaćeni, postoje dokazi i za direktne i indirektne efekte. Osim toga, crijevna mikrobiota može doprinijeti imunološkim odgovorima povezanim s bolestima izvan crijeva. Razumijevanje složenih interakcija između crijevne mikrobiote i domaćina je stoga od fundamentalne važnosti za razumijevanje i imuniteta i ljudskog zdravlja.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Ključne riječi: upalna bolest, crijevne bakterije, metaboliti, mikrobiom, sistemski imuni odgovori
Uvod
Sisavci su naseljeni raznolikom zajednicom simbionta sastavljenih od trilijuna mikroorganizama koji uključuju viruse, bakterije, gljive i protozoe, poznate pod zajedničkim nazivom mikrobiota. Mikrobi koloniziraju domaćine sisara odmah nakon rođenja, što rezultira doživotnom simbiozom. Iako su ovi mikroorganizmi prisutni na više mjesta uključujući kožu, pluća i gastrointestinalni trakt, ogromna većina simbiotskih bakterija nalazi se u distalnom crijevu (1, 2). Kod zdravih odraslih osoba, crijevna mikrobiota se sastoji od četiri glavna tipa, a to su Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria i Proteobacteria (3). Bakterijske vrste koje pripadaju ovim tipovima variraju duž crijevnog trakta, vjerojatno odražavajući različita mikrookruženja i dostupnost nutrijenata u različitim dijelovima crijeva koji pogoduju rastu određenih bakterijskih svojti (3, 4). Također postoji značajna heterogenost u sastavu mikrobiote među zdravim osobama unutar i između populacija na različitim geografskim lokacijama, što može doprinijeti velikim varijacijama u imunološkim odgovorima kod zdravih i bolesnih osoba (5, 6). Važnu ulogu crijevne mikrobiote u regulaciji fiziologije i bolesti domaćina pretpostavio je prije više od sto godina ruski zoolog Eli Mečnikov (7). Sada znamo da mikrobi koji naseljavaju gastrointestinalni trakt imaju dubok utjecaj na fiziologiju domaćina, uključujući probavu i apsorpciju hrane, biosintezu mikronutrijenata i zaštitu od kolonizacije patogena (2, 8). Osim toga, simbionti mogu djelovati lokalno kako bi oblikovali sastav i funkciju imunoloških stanica u crijevnim tkivima (1, 9). Sve veći dokazi pokazuju da crijevne bakterije također mogu djelovati na daljinu kako bi utjecale na imunološki odgovor domaćina koji je važan za odbranu domaćina i patogenezu bolesti. U ovom pregledu razmatramo direktne i indirektne mehanizme pomoću kojih crijevni simbionti reguliraju imunitet i bolesti povezane s imunitetom na mjestima udaljenim od crijeva, posebno jetri, plućima i mozgu.
cistanche biljka koja povećava imuni sistem
Mehanizmi vođeni mikrobiotom crijeva u sistemskom imunitetu
Uloga crijevne mikrobiote u razvoju crijevnog i sistemskog imunološkog sistema prvi put je otkrivena u studijama na životinjama bez klica koje su pokazale nekoliko imunoloških abnormalnosti ne samo u crijevnoj sluznici već i u limfoidnim strukturama na sistemskim mjestima (10, 11 ). Miševi bez klica također imaju defekte u proizvodnji imunoglobulina, ekspresiji antimikrobnih molekula, prometu T-ćelija i uklanjanju patogena nakon sistemske infekcije (12-15). Iako je tačan mehanizam kojim crijevna mikrobiota doprinosi imunološkim odgovorima na udaljenim mjestima i dalje slabo shvaćen, dosadašnje studije sugeriraju, prvo, direktan mehanizam putem translokacije crijevnih mikroba, njihovih komponenti i/ili njihovih metabolita u cirkulaciju i, drugo. , indirektni mehanizam u kojem stimulacija epitelnih, stromalnih ili imunih stanica unutar crijeva rezultira odgovorima koji se prenose sistemski.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Direktni mikrobni mehanizmi
Translokacija bakterija i njihovih komponenti
Uprkos tome što borave u lumenu crijeva, crijevni simbionti i njihove komponente mogu se translocirati preko epitela kako bi regulisali imunološki odgovor izvan crijeva (slika 1). U debelom crijevu, debela mukusna barijera sastoji se od dva jasno različita sloja koji ograničavaju pristup potencijalno štetnim mikroorganizmima na površinu sluznice (16, 17). Tankom crijevu, međutim, nedostaje dobro razgraničen sloj sluzi (18), što može objasniti otkrivanje mikroba tankog crijeva, kao što su Enterobacteriaceae i Lactobacilaceae, u sistemskim tkivima u homeostatskim uvjetima, i kod ljudi i kod životinja (19, 20). Strukturno očuvane komponente ovih mikroba, koje se nazivaju molekularni obrasci povezani s mikrobom (MAMP), kao što su lipopolisaharid (LPS) i peptidoglikan (PGN), također se mogu translocirati kroz crijevnu barijeru i stimulirati receptore za prepoznavanje obrazaca (PRR), uključujući Toll -slični receptori (TLR) i receptori slični domeni oligomerizacije koji se vezuju za nukleotide (NLR), da utiču na hematopoezu i imune odgovore u udaljenim tkivima (21) (Sl. 2). Koštana srž predstavlja primarnu nišu koja podržava funkciju hematopoetskih matičnih i progenitornih ćelija (HSPC), kao i imunoloških ćelija koje se mobilišu i šire kao odgovor na infekciju (22, 23). Tretman miševa antibioticima širokog spektra doveo je do djelomičnog iscrpljivanja HSPC pula (24). Štaviše, miševi bez klica imali su smanjenu HSPC podskupinu u koštanoj srži u poređenju sa životinjama bez specifičnih patogena (SPF) (25). HSPC kod miševa bez klica može se obnoviti sistemskom primjenom -dglutamil-mezo-diaminopimelne kiseline (iE-DAP), bakterijskog dipeptida koji je stimulirao protein 1 koji sadrži domenu oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide (NOD1) i inducira stromalne stanice koštane srži. da luče citokine koji podržavaju HSPC ćelije (slika 2) (25). Osim toga, razvoj mijeloidnih stanica u koštanoj srži je kompromitovan kod miševa bez klica što rezultira smanjenim brojem monocita, makrofaga i neutrofila u slezeni i jetri (26). Kolonizacija miševa bez klica mikrobiotom SPF miševa ili oralno hranjenje MAMP-ima, ali ne i kratkolančanim masnim kiselinama (SCFA), može obnoviti normalnu mijelopoezu (26).
Pored regulacije mijelopoeze koštane srži, sistemski TLR ligandi regulišu izlazak monocita iz koštane srži indukcijom ekspresije strome monocitnog hemotaktičkog proteina-1 (MCP-1) (27). Nadalje, crijevna mikrobiota održava populaciju makrofaga slezene koji potiču od mijeloidnih progenitora embrionalne žumančane vrećice (26, 28). Cirkulirajuće mikrobne komponente koje potiču iz crijevne mikrobiote promovišu stabilnu granulopoezu u koštanoj srži putem TLR signalizacije (slika 2) (29, 30). Slično, neonatalna kolonizacija majčinom mikrobiotom je potrebna za normalne frekvencije perifernih neutrofila i granulocita/makrofaga ograničenih progenitora u koštanoj srži (31). Ova regulacija homeostaze neutrofila mikrobiotom kod novorođenčadi bila je posredovana kroz LPS-indukovanu proizvodnju IL-17 urođenih limfoidnih ćelija intestinalne grupe 3 (ILC3s), koje su zauzvrat povećale nivoe faktora stimulacije kolonije granulocita (G- CSF) za granulopoezu (31). U skladu sa ovim zapažanjima, LPS i CpG angažman sa TLR4 i TLR9, respektivno, efikasno je inducirao ekspresiju IL-23 i IL-1 intestinalnim C–X3 –C hemokinskim receptorom 1 (CX3 CR1)+ mononuklearnim fagociti potrebni za aktivnost ILC3 (32).
Slika 1. Potencijalni direktni mikrobni mehanizmi u sistemskom imunitetu. Mikrobiota crijeva može doprinijeti imunološkim odgovorima na udaljenim mjestima putem direktnih mehanizama kao što je translokacija crijevnih mikroba i/ili njihovih komponenti ili njihovih metabolita u krvotok i sistemske organe. BM, koštana srž; DP, dvostruko pozitivno; MΦ, makrofag; ROS, reaktivne vrste kiseonika; VEGF-B, faktor rasta vaskularnog endotela B.
Slika 2. Mikrobiota crijeva reguliše hematopoezu i imunitet. Mikrobiota kontroliše hematopoezu koštane srži (BM) kroz nekoliko procesa. Flt3L, ligand tirozin kinaze 3 sličan FMS; SCF, faktor matičnih ćelija; THPO, trombopoetin.
Osim toga, stimulacija NOD1 PGN-om iz crijevne mikrobiote koji je ušao u cirkulaciju povećala je sposobnost ubijanja bakterija neutrofila iz koštane srži za kontrolu sepse uzrokovane pneumokoknom infekcijom (33). Mikrobiota crijeva također može održavati različitu podskupinu ostarjelih neutrofila koje karakterizira pojačana proinflamatorna aktivnost (34). Starenje neutrofila je, djelimično, vođeno MAMP i TLR-MyD88 (primarni odgovor mijeloične diferencijacije 88) signalnim putevima (slika 2). Smanjenje mikrobiote smanjilo je učestalost cirkulirajućih ostarjelih neutrofila i spriječilo oštećenje tkiva uzrokovano upalom tokom bolesti srpastih stanica i septičkog šoka (34). Zajedno, ovi podaci pokazuju da je složenost netaknute crijevne mikrobiote i urođeni osjećaj sistemskih mikrobnih signala kritični za održavanje i funkciju neutrofila. Nakon translokacije iz crijeva, bakterijski simbionti i MAMP mogu dobiti pristup jetri kroz portalnu venu (slika 1). Žive, metabolički aktivne bakterije mogu se otkriti u perifernim tkivima zdravih osoba, uključujući mezenterične limfne čvorove (MLN), pluća, jajnike i dojke (19, 35–37). Budući da MLN i jetra djeluju kao zaštitni zid za sprječavanje sistemskog širenja male podskupine cirkulirajućih mikroba u stabilnom stanju (38, 39), prisustvo živih i metabolički aktivnih organizama u perifernim organima može biti sekundarno zbog poremećaja crijevnog barijera. Međutim, potreban je dalji rad na rješavanju ovog problema. Translokacija bakterijskih simbionta i njihovih komponenti, kao što je LPS, pojačana je kod pacijenata s kroničnim poremećajima jetre, kao što su ciroza, alkoholna bolest jetre (ALD) i nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), koji su povezani s povećanom propusnošću crijeva (40, 41). LPS se može otkriti u krvi i životinja i pacijenata sa oboljenjem jetre (42, 43). Nadalje, Tlr4–/– miševi su zaštićeni od upale jetre i akumulacije lipida u jetri u nutritivnom modelu nealkoholnog steatohepatitisa (NASH) (44, 45).
Čini se da u jetri, MAMP, kao što je LPS, povećavaju upalu jetre i progresiju bolesti putem TLR stimulacije u Kupfferovim ćelijama (46-48) (Sl. 1). Stimulacija Kupfferovih ćelija putem TLR4/TLR9 signalizacije može rezultirati pojačanom regulacijom ekspresije faktora nekroze tumora jetre (TNF), što zauzvrat potiče napredovanje NASH kod miševa (49). Isto tako, translokacija crijevnih bakterija ili MAMP-a zbog poremećaja crijevne barijere izazvanog kroničnim unosom alkohola ili drugim stimulansima kao što su faktori ishrane povezana je s napredovanjem ALD i NAFLD kod ljudi i životinja (50, 51). Iako je mehanizam i dalje slabo shvaćen, pretpostavlja se da endotoksemija i naknadna TLR4-zavisna aktivacija Kupfferovih ćelija, kao i aktivacija NLRP3 inflamasoma, doprinose upali jetre, steatozi i fibrozi (47, 52–54). Veza između crijevne mikrobiote i bolesti jetre, međutim, ostaje slabo shvaćena. Čini se da bakterijski simbionti potiču disfunkciju crijevne barijere jer liječenje antibioticima smanjuje crijevnu permeabilnost i naknadno oštećenje jetre, što je bilo povezano s pojačanom ekspresijom proteina čvrstog spoja i oslabljenom aktivacijom zvijezdanih stanica jetre (55). Iako ovi dokazi sugeriraju da poremećena funkcija barijere direktno doprinosi progresiji bolesti, ozljeda jetre također može dovesti do gubitka integriteta crijevne barijere, iako mehanizam nije u potpunosti shvaćen (56). Stoga su potrebne daljnje studije kako bi se razjasnila povezanost između crijevne permeabilnosti i upale jetre.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Mikrobni metaboliti
Mikrobni metaboliti stvoreni u crijevima mogu ući u cirkulaciju i utjecati na imunološki odgovor domaćina na udaljenim mjestima (slika 1). Crijevni mikrobi proizvode širok raspon metabolita koji se mogu široko podijeliti u tri glavne grupe: (i) metaboliti proizvedeni mikrobnom fermentacijom/razgradnjom komponenti ishrane, (ii) metaboliti dobiveni iz domaćina koji prolaze mikrobnu modifikaciju i (iii) de novo biosinteza mikrobnih metabolita (57). SCFA, proizvedene mikrobnom fermentacijom dijetetskih polisaharida biljnog porijekla, pružaju izvor energije za epitelne stanice crijeva, ali imaju i imunomodulatorna svojstva (9). Većina SCFA proizvedenih u crijevima potiče od anaerobnih bakterija, kao što su članovi porodica Bacteroidaceae, Ruminococcaceae i Lachnospiraceae (58). Najzastupljeniji SCFA u crijevima – propionat, butirat i acetat – signaliziraju preko više receptora vezanih za G protein (GPCR), uključujući GPR43, GPR41 i GPR109A, koje eksprimiraju i imune ćelije i epitelne ćelije (9). Dok GPR43 prepoznaje sva tri SCFA, GPR41 se aktivira propionatom i butiratom, a GPR109A prepoznaje samo butirat (59, 60). I mukozni i periferni inflamatorni odgovori bili su disregulirani kod miševa bez klica i Gpr43–/– miševa, što sugerira da stimulacija GPR43 od strane SCFA ispoljava ključna imunomodulatorna svojstva u homeostatskim uvjetima (61).
U studijama na životinjama, SCFA regulišu ekspanziju i supresivnu funkciju regulatornih T (Treg) ćelija debelog creva putem GPR43 (62). Ova imunoregulatorna svojstva Treg ćelija posredovana SCFA protežu se i na centralni nervni sistem (CNS) (slika 1) (63). SCFA mogu regulisati imune odgovore sluzokože na različitim mjestima barijere, uključujući crijeva i pluća, kroz stimulaciju drugih GPCR-a kao što su GPR109A i GPR41 (60, 64). SCFA takođe mogu uticati na imunološki odgovor inhibiranjem histon-deacetilaze (HDAC) (65). U životinjskim modelima i ljudskim ćelijama in vitro, SCFA posredovana inhibicija HDAC-a može promovirati antiinflamatorni fenotip u različitim imunim stanicama smještenim u perifernim tkivima (64-69). Uloga SCFA u promociji crijevne homeostaze kroz regulaciju FOXP3+ Treg ćelija debelog crijeva je dobro utvrđena (62, 70–73), ali SCFA vođena inhibicija HDAC također povećava broj i funkciju Treg ćelija u pluća (74). SCFA takođe mogu uticati na odgovore B-ćelija u crevima, MLN i slezeni (75). Iako mehanizam kojim SCFA regulišu B ćelije ostaje slabo shvaćen, SCFA mogu poboljšati metabolizam B-ćelija, barem djelomično kroz regulaciju 5' AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK) i mete rapamicina (mTOR) kod sisara (75) . Druga važna klasa mikrobnih metabolita nastalih metabolizmom prehrambenih supstanci su metaboliti triptofana koji aktiviraju receptor aril ugljovodonika (AHR) (slika 1). AHR je faktor transkripcije koji je induciran ligandom koji se ekspresuje u nekoliko tipova ćelija, uključujući imune ćelije i epitelne ćelije (76). Aktivacija AHR-a reguliše postnatalni razvoj intestinalnih limfoidnih folikula i ekspanziju IL-22-proizvodnje receptora siročadi receptora retinoične kiseline-t (ROR t)+ ILC3s (77). Iako IL-22 djeluje prvenstveno u crijevima promovišući crijevnu homeostazu i dajući otpornost na enterične patogene (77), IL-22 također može imati sistemske efekte kod miševa. Na primjer, IL-22 može inducirati hepatocite da proizvode antimikrobne molekule koji štite od sistemskih bakterijskih infekcija (78). Stoga su metaboliti triptofana dobiveni iz mikrobiote ključni za održavanje crijevne barijere i zaštitu od mukoznih i sistemskih infekcija.
Trimetilamin (TMA) je još jedan mikrobni metabolit koji dolazi iz prehrane. Mikrobiota crijeva metaboliše prehrambeni lipid, fosfatidilholin, u TMA koji se dalje metabolizira pomoću jetrenih enzima kako bi se stvorio trimetilamin N-oksid (TMAO) (slika 1) (79). Ovaj put je posebno relevantan za razvoj ateroskleroze, jer suplementacija ishranom sa holinom ili TMAO potiče stvaranje penastih makrofaga i aterosklerotskih plakova kod Apoe–/– miševa sklonih aterosklerozi (80). Ova zapažanja imaju značajne kliničke implikacije budući da je primjena inhibitora male molekule TMA-a izvedene iz mikrobiote ublažila stvaranje ateroskleroze kod Apoe–/– miševa (81). Mikrobi također mogu modificirati metabolite dobivene iz domaćina koji mogu utjecati na sistemske imunološke odgovore. Na primjer, primarne žučne kiseline (BA) se sintetiziraju u jetri iz kolesterola i dalje modificiraju konjugacijom u glicin ili taurin (82). Kao odgovor na ingestiju hrane, konjugirani primarni BA se oslobađaju u tanko crijevo gdje se mogu podvrgnuti dekonjugaciji pomoću hidrolaze žučne soli (BSH) - ekspresije bakterija koje uključuju članove rodova Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium i Bacteroides (83). Većina BA se apsorbira u ileumu i transportuje u jetru putem enterohepatične cirkulacije, dok dekonjugirani BA, koji se ne apsorbira, dospijeva u distalno crijevo gdje se podvrgava nekoliko modifikacija uključujući 7 i/ili -dehidroksilaciju ograničenom podskupinom bakterija. vrste koje stvaraju sekundarne BA (83, 84). Iako je glavna funkcija BA promicanje emulgiranja i apsorpcije lipida iz ishrane (82), BA također mogu regulirati metaboličke i imunološke odgovore u crijevima i udaljenim organima stimulacijom nekoliko nuklearnih i GPCR-ova domaćina uključujući farnezoid x receptor (FXR) i Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5) (slika 1) (85). FXR se uglavnom eksprimira u epitelnim ćelijama crijeva i hepatocitima i aktivira se pretežno primarnim BA (86-88). Nasuprot tome, TGR5 se eksprimira u različitim ćelijama, uključujući makrofage i Kupfferove ćelije, i aktivira se prvenstveno sekundarnim BA (89-92). Signalizacija preko FXR i TGR5 može uticati i na imunološke procese i na metaboličke puteve kroz stimulaciju epitelnih ćelija, makrofaga i Kupfferovih ćelija u životinjskim modelima bolesti jetre i insulinske rezistencije (93-98). S obzirom na ulogu BA u regulaciji metaboličkih i imunoloških odgovora, signalni putevi BA zavisni od mikrobiote predstavljaju relevantno područje za poboljšanje zdravlja. Međutim, korisni efekti ciljanja aktivacije TGR5 i FXR zahtijevaju dalja istraživanja, uključujući velike studije na ljudima. Mikrobi također mogu sintetizirati metabolite, kao što je riboflavin, vitamin B-grupe koji je esencijalna komponenta ćelijskog metabolizma (slika 1) (99). Invarijantni receptor antigena T-ćelija invarijantnih T (MAIT) ćelija povezanih sa mukozom prepoznaje mikrobne metabolite vitamina B2 kao što je prekursor riboflavina 5-A-RU vezan za molekul koji predstavlja antigen MHC klase I (MHCI) protein 1 (MR1) (100). U ranom životu, metaboliti riboflavina dobiveni iz crijevnih bakterija prelaze mukoznu barijeru kako bi došli do timusa gdje stimuliraju timocite da pokreću razvoj MAIT stanica (101, 102). MAIT ćelije su urođeni limfociti koji su visoko obogaćeni u ljudskoj i mišjoj koži gde brzo reaguju na patogene (101). Kolonizacija miševa bez klica specifičnim crijevnim bakterijskim vrstama kao što su Proteus mirabilis i Klebsiella oxytoca koje eksprimiraju gene koji kodiraju enzime koji sintetiziraju riboflavin može vratiti broj MAIT stanica u koži (101). Iako su MAIT ćelije uključene u klirens patogena, doprinos metabolita riboflavina koji potiču iz mikrobiote u odbrambenim odgovorima domaćina ostaje da se razjasni.
Indirektni mikrobni mehanizmi
Mikrobiota crijeva može djelovati na crijevne stanice, koje, zauzvrat, prenose mikrobne signale distalno kako bi utjecali na periferne organe putem najmanje tri mehanizma: (i) crijevna mikrobiota može regulirati proizvodnju epitelnih stanica, makrofaga ili dendrita. faktori iz ćelija (DC) koji promovišu aktivaciju i polarizaciju T-ćelija; (ii) crijevni mikrobi mogu regulirati promet imunoloških ćelija iz crijeva u udaljena tkiva i (iii) enterični simbionti mogu promovirati proizvodnju antitijela sistemski modulirajući odgovore B-ćelija u limfoidnom crijevnom tkivu.
Polarizacija T-ćelija
Najbolje okarakteriziran primjer kako crijevni simbionti mogu djelovati na intestinalne epitelne ćelije i ćelije koje predstavljaju antigen (APC) da regulišu aktivaciju i polarizaciju T-ćelija je segmentirana filamentozna bakterija (SFB) (103, 104). U homeostatskim uslovima, intimna adhezija SFB na epitel terminalnog ileuma izaziva proizvodnju molekula, kao što su proteini amiloida A (SAA) u serumu, i transfer mikrobnih proteina putem endocitoze do susednih intestinalnih epitelnih ćelija (IEC), koje prima lokalne DC i makrofage da promovišu diferencijaciju ćelija T pomoćnika 17 (TH17) (105–109). Nakon SFB kolonizacije, većina TH17 ćelija u lamina propria eksprimira receptore antigena T-ćelija specifične za SFB antigene, što je posredovano preko MHCII-zavisne prezentacije SFB antigena preko CD11c+ DC. Iako TH17 ćelije zavisne od mikrobiote deluju prvenstveno u crevima, čini se da indukcija TH17 ćelija posredovana SFB štiti domaćina od plućnih infekcija (103, 110, 111). Na primjer, miševi koji nose SFB+ kompleksnu mikrobiotu otporni su na pneumoniju Staphylococcus aureus u poređenju sa SFB– životinjama, što je u korelaciji sa prisustvom TH17--povezanih citokina u tečnosti bronhoalveolarnog ispiranja (110). Slično, kolonizacija sa SFB dovela je do akumulacije TH17 ćelija u plućima tokom gljivičnih infekcija (111). Iako ovi nalazi impliciraju SFB u osjetljivosti miševa C57BL/6 na infekciju pluća, poređenje miševa različitih proizvođača koji mogu imati neku genetsku varijabilnost predstavlja zbunjujući faktor u tumačenju rezultata. Štaviše, iako ostaje nejasno da li ćelije TH17 izvedene iz crijeva posreduju u zaštiti od bakterijskih i gljivičnih infekcija pluća u ovim modelima, crijevne C–C hemokinske receptore 6 (CCR6)+ TH17 ćelije koje proizlaze iz SFB stimulacije mogu se regrutirati u pluća putem robusnih lokalna proizvodnja C–C hemokinskog liganda 20 (CCL20, koji veže CCR6), gdje promoviraju patologiju pluća u modelu autoimunog artritisa (112). Uzeti zajedno, ovi nalazi upućuju na to da je funkcija TH17 ćelija izvan crijeva zavisna od konteksta i da uvelike varira u zavisnosti od njihovog okruženja.
Odabrani članovi crijevne mikrobiote igraju ključnu ulogu u razvoju ekstratimskih FOXP3+ Treg (Treg) stanica jer njihovi T-ćelijski antigenski receptori prepoznaju crijevne bakterijske antigene uključujući one koje eksprimiraju Clostridium, Parabacteroides i Helicobacter vrste za razliku od Treg ćelije koje se nalaze u drugim tkivima (113–115). Osim toga, kolonizacija vrsta Clostridium u sloju crijevne sluzi povećala je epitelnu sekreciju transformirajućeg faktora rasta (TGF) i indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO), što je potaknulo akumulaciju Treg ćelija i ograničilo sistemske IgE odgovore (72, 116 ). Nadalje, selektivna ablacija Treg ćelija nakon delecije intronskog Foxp3 pojačivača konzervirane nekodirajuće sekvence 1 (CNS1) dovela je do spontanih patologija tipa 2 u intestinalnom traktu i plućima (117). Iako su Treg ćelije timusa dovoljne za kontrolu sistemske autoimunosti, periferno obrazovane Treg ćelije imaju neke neredundantne imunosupresivne funkcije u mukoznim barijerama (117, 118). FOXP3+ Treg ćelije se takođe održavaju retinoinskom kiselinom (RA) koju sintetišu crevni APC kroz aktivnost aldehid dehidrogenaze (ALDH) (119). Zanimljivo je da perturbacije vagalnih senzornih aferenata dovode do smanjenog broja Treg ćelija u crijevima što se poklapa sa oslabljenom ekspresijom ALDH od strane APC (120). APC mogu direktno reagovati na neurotransmitere kroz angažovanje muskarinskog acetilholinskog receptora koji promoviše ekspresiju ALDH (120). Neuralni luk koji regulira Treg stanice debelog crijeva počinje u jetri gdje senzorni aferenti vagusa jetre prenose signale iz okoline crijeva do moždanog stabla kroz lijevi nodozni ganglij, i konačno do vagalnih eferenta i enteričkih neurona koji pojačavaju aktivnost APC ALDH (120). Važno je da refleksni luk jetra–mozak–creva koji održava crijevne Treg stanice uključuje mikrobne signale jer je osjetljivost na kolitis kod hepaticvagotomiziranih miševa nepromijenjena kod miševa liječenih antibioticima i kod miševa s nedostatkom MyD88-(120).
Trgovina imunim ćelijama
Mikrobiota crijeva također može utjecati na sistemske imunološke odgovore regulacijom prometa imunoloških ćelija (slika 3). Na primjer, podskup inflamatornih IL-25-indukovanih ili helmintima indukovanih inflamatornih ILC2 koji potiču iz crijeva može migrirati u pluća putem hemotaksije posredovane sfingozin 1-fosfatom (121). Čini se da međuorganska migracija ILC2 zavisi od mikrobiote; tokom terapije antibioticima, većina plućnih ILC2 se održava lokalno samoobnavljanjem kao odgovor na infekciju Nippostrongylus brasiliens (122, 123). U plućima, ILC2 mogu doprinijeti odbrani od helminta i obnavljanju tkiva (121).
Slika 3. Indirektni efekti crijevne mikrobiote na sistemski imunitet. Intestinalna mikrobiota može modulirati sistemski imunitet domaćina kroz nekoliko indirektnih mehanizama putem lokalne stimulacije epitelnih i imunoloških stanica koje se zatim prenose na distalna mjesta. GALT, limfoidno tkivo povezano s crijevima; MATE, endocitoza izazvana mikrobnom adhezijom.
Štaviše, u modelu autoimunog artritisa, kolonizacija miševa bez klica sa TH17-indukcijom SFB-a rezultirala je prometom aktiviranih TH17 ćelija iz crijeva u slezenu, gdje one stimuliraju formiranje i proizvodnju germinalnog centra (GC). auto-antitijela (124). Međutim, osnovni mehanizam kojim se populacija TH17 ćelija utisnutih u crijevima zadržava u slezeni i da li se to događa kod životinja koje se nalaze u konvencionalnom smještaju ostaje nejasno. SFB takođe može pogoršati sistemski artritis kod miševa, potičući diferencijaciju i izlazak T folikularnih pomoćnih ćelija (TFH) Peyerovog zakrpa u sistemska mesta gde mogu da izazovu odgovore auto-antitela (125). Za razliku od ovih zapažanja, homeostatske TH17 ćelije izazvane SFB, za razliku od onih izazvanih crijevnim patogenom Citrobacter rodentium, ostale su u nepatogenom stanju i nisu učestvovale u upalnim odgovorima (126). Stoga, uloga SFB u indukciji patogenih TH17 ćelija i sistemskih imunih odgovora ostaje kontroverzna i nije potpuno shvaćena. SFB također može promovirati Peyerovu diferencijaciju TFH stanica ograničavanjem pristupa IL-2 CD4+ T ćelijama i pojačavanjem ekspresije B-ćelijskog limfoma 6 (Bcl-6), TFH glavni regulator ćelije, u DC (125). U ovim studijama, SFB je inducirao prisustvo TFH ćelija iz Peyerovog zakrpa u sistemskim limfoidnim tkivima (125), što sugeriše da Peyerove TFH ćelije mogu prenositi mikrobne signale distalno da regulišu sistemske imune odgovore.
Regulacija odgovora B-ćelija
Mikrobiota crijeva također reguliše sazrijevanje B-loze jer miševi bez klica pokazuju oštećene limfoidne strukture i smanjene koncentracije imunoglobulina u serumu (Slika 3) (12). Intestinalni simbionti stimuliraju crijevne epitelne stanice i lamina propria DC da luče faktore, kao što su TNF, inducibilna sintaza dušikovog oksida (iNOS), faktor aktiviranja B-stanica (BAFF) i ligand koji indukuje proliferaciju (APRIL), koji potiču indukciju imunoglobulina A (IgA)+ B ćelije i diferencijacija plazma ćelija (127–130). Iako se najveći dio polimernog IgA proizvodi u limfoidnom tkivu povezanom s crijevima i transcitozom u lumen crijeva, IgA+ ćelije instruirane antigenima iz crijeva otkrivene su na distalnim mjestima (131). Konkretno, nekoliko članova tipa Proteobacteria može promovirati sistemske IgA odgovore zavisne od T-ćelija i inducirati plazma ćelije koje luče IgA u koštanoj srži, što može pružiti zaštitu od bakterijske sepse (131). Modulacijom sazrijevanja B-loze, crijevna mikrobiota također može regulisati diverzifikaciju repertoara repertoara reaktivnog imunoglobulina na mikrobe. Gen koji aktivira rekombinazu (RAG)--koji eksprimira rane B ćelije koje prolaze kroz aktivnu V(D)J rekombinaciju može se pratiti u intestinalnoj lamini propria tokom odvikavanja, što se poklopilo sa značajnom ekspanzijom crijevne mikrobne zajednice (132). Kolonizacija životinja bez klica sa konvencionalnom mikrobiotom tokom odbijanja dovela je do obogaćivanja pro-B ćelija u intestinalnoj lamini propria i koštanoj srži (132). Značajno je da je diverzifikacija imunoglobulina B-ćelija povećana selektivno u crijevnoj lamini propria konvencionalnih miševa bez klica, ali ne i na sistemskim mjestima, naglašavajući kritični period u kojem mikrobiota crijeva oblikuje lokalni preimuni repertoar B-ćelija (132) . Osim toga, izlaganje simbiontima u ranom životu također promovira raznolikost repertoara IgG neophodnu za optimalnu sistemsku otpornost bakterija (133). Dakle, crijevni simbionti mogu imati koristi od sistemskog imuniteta domaćina diverzifikacijom repertoara preimunih B-ćelija sa antibakterijskom reaktivnošću.
Intestinalni simbionti mogu izazvati IgG antitijela koja se mogu otkriti u cirkulaciji. Dok se široko reaktivni IgG2b i IgG3, neovisni o T-stanicama, stvaraju nakon uključivanja B stanica putem TLR signalizacije kod miševa (134), IgG1 ovisan o TFH stanicama uglavnom cilja invazivne bakterije koje žive u sluzi (135). Indukciju IgG protiv simbiotskih bakterija često pokreću članovi porodice Enterobacteriaceae koji se translociraju u MLN i slezenu, pod homeostatskim uslovima (20). Ovi sistemski IgG odgovori mogu biti izazvani protiv visoko očuvane komponente vanjske membrane koju eksprimiraju Gram-negativne bakterije kao što je murein lipoprotein, koji štiti miševe od patogene bakteremije (20). Međutim, ostaje nejasno kako simbiotske bakterije probijaju epitelnu barijeru kako bi izazvale zaštitne IgG odgovore u homeostatskim uvjetima.
cistanche biljka koja povećava imuni sistem
Drugi efekti na imunitet jetre
Jetra je stalno izložena mikrobnim komponentama crijeva i metabolitima koji prometuju u enterohepatičnom cirkulatornom sistemu (136). Jetra sadrži imune ćelije, kao što su Kupfferove ćelije, specijalizovane za otkrivanje i eliminaciju bakterija koje se prenose krvlju i služi kao zaštitni zid za ograničavanje sistemskog širenja crevnih simbionta (39, 136). Studije na životinjama pokazale su da produkti crijevnih mikroba, kao što je LPS, mogu dobiti pristup jetri kroz portalnu venu gdje regulišu akumulaciju Kupferovih ćelija promovišući ekspresiju adhezionih molekula u sinusoidnom endotelu (137). Osim toga, baktericidna aktivnost mišjih Kupfferovih stanica regulirana je crijevnom mikrobiotom preko D-laktata koji dolazi do jetre preko portalne vene (138). Kolonizacija simbiontima koji proizvode D-laktat ili davanje pročišćenog D-laktata miševima bez klica može obnoviti klirens patogena posredovan Kupferovim ćelijama, čime se sprečava sistemska bakteriemija (138). Mikrobiota crijeva također doprinosi regulaciji nepromjenjivih NKT (iNKT) ćelija, populacije ILC-a koji kontinuirano patroliraju sinusoidima jetre. iNKT ćelije prepoznaju glikosfingolipidne antigene, prisutne u zidovima bakterijskih ćelija, koji su predstavljeni molekulom CD1d sličnom MHCI. U nedostatku crijevne mikrobiote, mišje jetrene iNKT stanice pokazuju nezreo fenotip i poremećenu aktivaciju, koja se obnavlja kolonizacijom bakterijama koje eksprimiraju antigene iNKT stanica (139).
Kao odgovor na bakterije koje su ušle u portalnu cirkulaciju, Kupfferove ćelije induciraju C–X–C receptor 3 hemokina 3 (CXCR3) ovisno o grupiranju iNKT stanica i predstavljaju antigene preko CD1d, što dovodi do aktivacije iNKT stanica i ograničavanja bakterijske sistemske diseminacije (140 ). Pul jetrenih iNKT stanica može biti pozitivno ili negativno reguliran od strane crijevnih simbionta ovisno o genetskoj pozadini životinja (141). Međutim, mehanizam koji leži u osnovi ovih razlika zavisnih od soja i mikrobiote u regulaciji broja jetrenih iNKT ćelija ostaje uglavnom nepoznat. Za razliku od miševa, iNKT stanice se nalaze u malom broju u zdravoj ljudskoj jetri (142), što sugerira da bi ove stanice mogle biti važnije kod životinja nego kod ljudi. Jetra također sadrži populaciju urođenih ćelija IL-17A koje proizvode δ T (δT-17), koje su uključene u čišćenje patogena kroz regrutaciju i aktivaciju neutrofila. Prezentacija lipidnih antigena iz crijevne mikrobiote putem ekspresije CD1d hepatocita potrebna je za homeostazu δT-17 ćelija u jetri (143). Uloga crijevnih simbionta je dodatno potkrijepljena opažanjem da miševi bez klica ili životinje tretirane antibioticima pokazuju smanjeni broj jetrenih δT-17 ćelija, a rekolonizacija sa složenom mikrobiotom je obnovila ovu ćelijsku populaciju (143). Iako δT-17 i iNKT ćelije izazvane mikrobiotom promoviraju zaštitu od infekcija koje se prenose krvlju, njihova aberantna aktivnost također može potaknuti patologiju jetre. Na primjer, mikrobiota može ubrzati metaboličke bolesti jetre, kao što su NAFLD i NASH, preko povećanja jetrenih δT-17 ili iNKT ćelija kod miševa (143, 144). Nekoliko studija je prijavilo aberantne promjene u sastavu crijevne mikrobiote kod pacijenata sa ALD i NAFLD, najčešćim kroničnim poremećajima jetre u zapadnim zemljama (145, 146). Međutim, uloga crijevne disbioze u ALD i NAFLD ostaje nejasna jer su rezultati neskladni i kontradiktorni.
Drugi efekti na imunitet pluća
Unakrsni razgovor crijeva i pluća može biti posredovan direktno i indirektno crijevnim simbiontima (slike 1 i 2). Ovi efekti se mogu javiti u ranoj fazi da majčina konzumacija dijete bogate vlaknima ili suplementacije SCFA tokom trudnoće može promijeniti regulaciju gena u plućima fetusa što dovodi do pojačane imunosupresivne aktivnosti Treg ćelija i zaštite od alergijske astme kasnije u životu (74). Osim toga, ekspanzija crijevne mikrobiote tokom odbijanja je povezana sa snažnim imunološkim odgovorom koji može ograničiti osjetljivost na alergijsku upalu pluća (147). Otpornost na 'patološko utiskivanje' imunološkog sistema u ranom životu zahtijeva indukciju ROR t + Treg ćelija pomoću SCFA i RA dobijenih iz crijevne mikrobiote koja se uspostavlja tokom odbijanja (147). U nedostatku intaktne crijevne mikrobiote ili nakon promjena u mikrobioti posredovanih antibioticima tokom ranog života, miševi su vrlo osjetljivi na imunološke patologije tipa 2 koje karakterizira povećana infiltracija eozinofila i CD{10}} TH2 stanica u plućima i povišen IgE koncentracije u serumu (148, 149). Povećani sistemski SCFA mogu potaknuti stvaranje prekursora DC koštane srži koji se kasnije prometuju u pluća i pokazuju pojačanu fagocitnu aktivnost, ali oslabljen kapacitet da izazovu alergijsku upalu (64). Zaštitne efekte propionata posreduje GPR41, ali ne i njegov srodni receptor GPR43 (64). Međutim, Gpr43–/– miševi pokazuju težu upalu pluća u poređenju sa divljim tipom legla u modelu akutne alergijske upale dišnih puteva (61). Razlog za ove naizgled kontradiktorne rezultate je nejasan, ali jedna od mogućnosti je da su ova dva SCFA receptora izražena na različitim podskupovima ćelija, i stoga mogu različito uticati na imunološki odgovor pluća.
Intestinalna disbioza izazvana antibioticima može dalje promovirati alergijsku upalu dišnih puteva pomjeranjem polarizacije makrofaga u plućima prema alternativno aktiviranom M2 fenotipu (150). Štaviše, prepoznavanje mikrobnih sfingolipida u ranom životnom dobu može dodatno smanjiti osjetljivost na imunološke bolesti tipa 2 supresijom C–X–C hemokinskog liganda 16 (CXCL16) zavisne akumulacije iNKT ćelija u plućima (141). Međutim, ove studije na miševima tretiranim antibioticima nisu isključile ulogu mikrobiote pluća u regulaciji imunoloških odgovora u plućima.
Postoje i dokazi o ulozi crijevne mikrobiote u regulaciji zaštitnog imuniteta protiv plućnih infekcija. Netaknuta crijevna mikrobiota je potrebna za optimalni odgovor CD4+ TH stanica protiv gripe i CD8+ citotoksičnih limfocita u plućima (151). Priprema ćelija da eksprimiraju pro-IL-1 i pro-IL-18 bakterijskim komponentama iz crijeva je kritičan preduvjet za otpuštanje citokina zavisnih od inflamasoma koji promovira migraciju plućnih DC-a u drenažne limfne čvorove za Aktivacija T-ćelija (151). Komenzalni bakterijski signali također doprinose antivirusnom imunitetu u plućima tako što povećavaju reakciju makrofaga na interferone tipa I i tipa II i povećavaju njihov kapacitet da ograniče replikaciju virusa (152). Ishrana bogata vlaknima i SCFA mogu dodatno poboljšati preživljavanje životinja zaraženih gripom promjenom hematopoeze koštane srži kako bi se promoviralo stvaranje Ly6C– monocita sa oslabljenim kapacitetom lučenja CXCL1 u dišnim putevima, čime se ograničava akumulacija neutrofila u plućima (153) . U međuvremenu, SCFA mogu pojačati antivirusne CD8+ efektore T-ćelija mijenjajući njihove metaboličke odgovore (153). Posebno, metabolit dezaminotirozin (DAT), nastao razgradnjom biljnih flavonoida od strane Clostridium orbiscindens, spašava miševe od smrtonosnosti izazvane gripom zbog iscrpljivanja mikrobiote antibioticima (154). DAT može posredovati u zaštiti domaćina tako što povećava signalizaciju interferona tipa I i pojačava fagocitnu aktivnost u plućima (154).
Iako ove studije koriste antibiotsku manipulaciju konvencionalnom mikrobiotom ili gnotobiotičkim životinjama kako bi ispitale efekte crijevnih mikroba na imunitet pluća, korištenje divljih miševa ili miševa iz trgovine kućnih ljubimaca uzgojenih bez barijera dalo je novu strategiju za ispitivanje fiziološkog utjecaja "prljavog" ' mikrobiota crijeva (155). Slobodnoživi miševi pokazuju dramatične promjene u mijeloidnim i limfoidnim podskupinama, uključujući upadljivo povećanje diferenciranih efektorskih memorijskih CD8+ T ćelija u više tipova tkiva uključujući pluća (155). Miševi s rekonstituiranim mikrobiomom divljih miševa (WildR) otporniji su na infekciju gripom, pokazujući smanjene titre virusa i oslabljenu imunološki posredovanu patologiju pluća u usporedbi s konvencionalnim miševima (156). Prijavljeno poboljšanje sposobnosti WildR miševa pripisano je ukidanju pretjeranog imunološkog odgovora tokom ranih faza virusne infekcije (156). Međutim, WildR simbionti ili njihovi odgovarajući proizvodi koji pružaju zaštitu od patologije pluća i prednost u preživljavanju ostaju nejasni.
Drugi efekti na imunitet CNS-a
Iako se CNS tradicionalno smatra „organom sa privilegijom imuniteta“, postoji dvosmjerni unakrsni razgovor između gastrointestinalnog trakta i CNS sistema, koji se naziva „os mikrobiota–crijeva–mozak“ (157, 158). Mikrobiom crijeva može utjecati na zdravlje mozga na brojne načine: (i) mikrobne komponente i metaboliti mogu stimulirati urođeni imuni sistem CNS-a; (ii) crijevni mikrobi mogu proizvoditi hormone i neurotransmitere koji se u krvi transportuju do mozga; i (iii) cirkulirajuće imunološke ćelije aktivirane crijevnom mikrobiotom imaju potencijal da se prometuju u CNS, gdje mogu proizvoditi citokine i druge inflamatorne medijatore (158). Ćelije rezidentne u CNS-u podijeljene su u dvije glavne grupe: neuronske ćelije i ne-neuronske glijalne ćelije, heterogena grupa ćelija koja se dalje klasifikuje na makroglije i mikroglijalne ćelije (157). Iako se na gotovo sve tipove stanica CNS-a mogu utjecati mikrobni signali, ovdje ćemo samo raspravljati o ulozi crijevne mikrobiote u sazrijevanju i funkciji mikroglijalnih stanica i astrocita, dvije glavne populacije stanica koje su uključene u imunitet mozga. Mikroglijalne ćelije, makrofagi rezidentni u CNS-u, potiču od ekstra-embrionalnih eritromijeloidnih progenitora žumančane vrećice (157). Za razliku od drugih makrofaga iz žumančane vrećice, koji se mogu kontinuirano zamijeniti kratkotrajnim makrofagima iz koštane srži, mikroglijalne stanice su dugovječne i samoobnavljaju se postnatalno tijekom cijelog svog života (157). U uslovima stabilnog stanja, mikrobiota igra centralnu ulogu u razvoju i sazrevanju mikroglije (159, 160). U nedostatku složene mikrobiote, životinje pokazuju defekte u sazrijevanju mikroglija, diferencijaciji i funkciji (159, 160). Ovi nedostaci se mogu objasniti zastojem u njihovom razvojnom sazrevanju (159, 160). Slično kao kod miševa bez klica, SPF miševi tretirani antibioticima, kao i miševi kolonizirani malim brojem simbionta, kao što su Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius i Clostridium cluster XIV, pokazuju mikroglijalne morfološke abnormalnosti (159).
Ovi nalazi sugeriraju da su signali izvedeni iz složene mikrobiote potrebni za homeostazu mikroglije u stabilnim uvjetima. Osim toga, mikroglija kod miševa bez klica pokazuje ograničene odgovore na virusne i bakterijske izazove, što sugerira da mikrobiota crijeva može pokrenuti mozak da brzo podigne imunološki odgovor protiv infekcije. Dok višestruki TLR nisu potrebni za održavanje mikroglije u homeostatskim uslovima, primena mikrobnih SCFA je obnovila oštećeno sazrijevanje i funkciju mikroglije kod miševa bez klica (159). Međutim, SCFA(e) koji pokreću sazrijevanje i funkciju mikroglija, kao i uključeni signalni put(i) ostaju nejasni. Osim SCFA, triptofanski ligandi izvedeni iz mikrobiote također mogu utjecati na mikroglijalnu aktivaciju i upalu mozga putem AHR signalizacije (slika 1) (161). Mikrobni metaboliti triptofana također mogu aktivirati AHR signalizaciju u astrocitima, najzastupljenijem tipu glijalnih stanica CNS-a, što, zauzvrat, dovodi do supresije moždane upale kod miševa (162). Mehanički, AHR signalizacija u astrocitima reguliše transkripcione programe koji kontrolišu regrutovanje LY6C1hi inflamatornih monocita u CNS i aktivaciju mikroglije i monocita (162). Crijevne bakterije također mogu doprinijeti autoimunosti i upali mozga u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu (EAE) životinjskom modelu multiple skleroze (MS) (163), kronične degenerativne bolesti uzrokovane perifernom infiltracijom imunoloških stanica u CNS i naknadnom ovisnom o T-stanicama demijelinizacija (164). Miševi bez klica zaštićeni su od pojave EAE zbog smanjenog kapaciteta DC-a da induciraju i patogene TH1 i TH17 ćelijske odgovore, kao i smanjene autoreaktivne B-ćelijske odgovore (165, 166). Rekolonizacija miševa bez klica sa konvencionalnom mikrobiotom ili SFB-indukovanim EAE na TH17-zavisan način (165, 166). Međutim, upotreba miševa bez klica je zbunjujući faktor u tumačenju rezultata. Zaista, kod miševa koji imaju raznoliku mikrobiotu, koja sadrži ili nema SFB, nisu uočene razlike u osjetljivosti na EAE uprkos prisutnosti intestinalnih TH17 ćelija (126). Rekolonizacija miševa bez klica s dva mikroba iz tankog crijeva, Allobaculum stercoricanis i Lactobacillus reuteri, koji eksprimiraju peptide koji oponašaju mijelinski oligodendrociti glikoprotein (MOG), pojačava odgovore autoreaktivnih MOG specifičnih simptoma (TH17 TH17 EKS17 EKS17) simptoma. Međutim, potreban je dalji rad kako bi se utvrdilo da li MOG-reaktivne T ćelije migriraju iz tankog crijeva u CNS kako bi pogoršale EAE.
TH17 ćelije izazvane bakterijama crijeva također su povezane s patogenezom neurorazvojnih poremećaja, kao što je poremećaj autističnog spektra (ASD) (168, 169). Davanje poliinozinsko-policitidilne kiseline (poli I: C) trudnim majkama kako bi oponašalo virusnu infekciju dovelo je do razvoja abnormalnosti sličnih ASD-u kod potomstva koje zavise od prisustva crijevnih bakterija koje induciraju TH17- kod majke (169). U modelu amiotrofične lateralne skleroze (ALS), neurodegenerativnog sindroma karakteriziranog progresivnim gubitkom motornih neurona u mozgu i leđnoj moždini što dovodi do brze paralize, prisustvo imunostimulirajućih mikroba, poput vrste Helicobacter, povezano je s upalom i autoimunošću u miševi kojima nedostaje gen C9orf72, najčešća genetska varijanta ALS-a (170, 171). Nadalje, mikrobni signali mogu regulisati i mikroglijalnu aktivaciju i infiltraciju mijeloidnih ćelija u CNS miševa sa nedostatkom C9orf{13}}(171). Nasuprot tome, bolest CNS-a je bila pogoršana kod transgenih Sod1 miševa liječenih antibioticima i bez klica sklonih ALS-u, što je povezano sa smanjenom proizvodnjom mikrobnog metabolita nikotinamida (172). Potrebne su buduće studije kako bi se dodatno razjasnio relativni doprinos pojedinačnih bakterijskih vrsta bolesti CNS-a i važnost ovih zapažanja kod ljudi.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Zaključne napomene
Postaje sve jasnije da simbionti koji nastanjuju gastrointestinalni trakt imaju dubok uticaj na reakcije imunoloških ćelija u perifernim tkivima izvan creva. Kako crijevni simbionti utječu na imunološke odgovore na udaljenim mjestima ostaje djelomično shvaćeno, ali postoje dokazi za direktne i indirektne mehanizme. Proširivanje našeg razumijevanja imunomodulatornog kapaciteta pojedinačnih bakterijskih vrsta ili minimalnih konzorcija bit će temeljno za racionalni dizajn terapija usmjerenih na mikrobiotu za prevenciju ili liječenje sistemskih upalnih bolesti i infekcija. Imunološki uticaj određenog mikroba diktira njegovo ponašanje u kontekstu složene mikrobiote pored genetike domaćina i stanja bolesti. Ipak, precizna terapijska manipulacija mikrobiote morat će uzeti u obzir visoku međuindividualnu varijabilnost u sastavu crijevne mikrobiote. Kako mikrobni metaboliti kao što su SCFA ili BA imaju moćne imunološke regulatorne efekte, intervencije koje uključuju sistemsku suplementaciju mikrobnih metabolita ili inhibiciju njihovih signalnih puteva mogu biti izvodljivija alternativa za stabilno mijenjanje sastava ili aktivnosti mikrobiote. Dalje razumijevanje mehanizama pomoću kojih mikrobni metaboliti djeluju na regulaciju imuniteta domaćina bit će kritično za efikasnu terapijsku intervenciju.
Na kraju, kako režimi ishrane igraju važnu ulogu u oblikovanju sastava i funkcionalnosti crijevne simbiotske zajednice, nutritivne intervencije pružaju dodatni i pristupačni put za moduliranje zdravstvenih ishoda domaćina. Iako ostaju značajni izazovi, strategije usmjerene na crijevnu mikrobiotu i njihove metabolite mogu imati ogromno obećanje za liječenje sistemskih upalnih bolesti.
Reference
1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY i Núñez, G. 2013. Uloga crijevne mikrobiote u imunitetu i inflamatornim bolestima. Nat. Rev. Immunol. 13:321.
2 Hooper, LV i Macpherson, AJ 2010. Imunološke adaptacije koje održavaju homeostazu sa crijevnom mikrobiotom. Nat. Rev. Immunol. 10:159.
3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. i Núñez, G. 2013. Kontrola patogena i patobiota od strane crijevne mikrobiote. Nat. Immunol. 14:685.
4 Donaldson, GP, Lee, SM i Mazmanian, SK 2016. Biogeografija crijeva bakterijske mikrobiote. Nat. Rev. Microbiol. 14:20.
5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. Regionalne varijacije ograničavaju primjenu referentnih raspona zdravog crijevnog mikrobioma i modela bolesti. Nat. Med. 24:1532.
6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Potpisi aritmičnih crijevnih mikrobioma predviđaju rizik od dijabetesa tipa 2. Cell Host Microbe 28:258.
7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. i Bousso, P. 2016. Elie Metchnikoff (1845–1916): obilježavanje 100 godina ćelijske imunologije i dalje. Nat. Rev. Immunol. 16:651.
8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. i Núñez, G. 2017. Mikrobiota crijeva: uloga u kolonizaciji patogena, imunološkim odgovorima i inflamatornim bolestima. Immunol. Otk 279:70.
9 Belkaid, Y. i Harrison, OJ 2017. Homeostatski imunitet i mikrobiota. Imunitet 46:562.
10 Macpherson, AJ i Harris, NL 2004. Interakcije između komenzalnih crijevnih bakterija i imunološkog sistema. Nat. Rev. Immunol. 4:478.
11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM i Popper, H. 1963. Odgovor limfnog tkiva na mikrobnu floru. Studije na miševima bez klica. Am. J. Pathol. 42:471.
12 Round, JL i Mazmanian, SK 2009. Mikrobiota crijeva oblikuje imunološki odgovor crijeva tijekom zdravlja i bolesti. Nat. Rev. Immunol. 9:313.
13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. i Salomon, JC 1971. Imunoglobulini u intaktnim, imuniziranim i kontaminiranim aksenskim miševima: studija serumskog IgA. J. Immunol. 107:1647.
14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. i Muller, MC 1978. Povećanje populacije plazmocita duodenalnog imunoglobulina A kod akseničnih miševa povezanih s različitim živim ili mrtvim bakterijskim sojevima crijevnog porijekla. Zaraziti. Immun. 21:532.
15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. i Yoshikai, Y. 1996. Povećana osjetljivost na primarnu infekciju sa Listeria monocytogenes kod miševa bez klica može biti posljedica nedostatka akumulacije L-selektina+ CD44+ T ćelije na mestima upale. Zaraziti. Immun. 64:3280.
16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. i Hansson, GC 2008. Unutrašnjost dva sloja sluzi zavisne od Muc2 u debelom crijevu je lišena bakterija. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 105:15064.
17 Johansson, ME, Larsson, JM i Hansson, GC 2011. Dva sloja sluzi debelog crijeva organizirana su MUC2 mucinom, dok je vanjski sloj zakonodavac interakcija domaćin-mikrob. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 108 (Suppl. 1): 4659.
18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. i Holm, L. 2001. Adherentni sloj gela gastrointestinalne sluzi: debljina i fizičko stanje in vivo. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol jetre. 280:G922.
19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Prevalencija translokacije crijeva kod ljudi. Gastroenterologija 107:643.
20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Imunoglobulin G izazvan mikrobiotom crijeva kontrolira sistemsku infekciju simbiotskim bakterijama i patogenima. Imunitet 44:647.
21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO i Almeida, RR 2016. Urođeni sensing crijevne mikrobiote: modulacija inflamatornih i autoimunih bolesti. Front. Immunol. 7:54.
22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. et al. 2014. Infekcija mobilizira hematopoetske matične stanice putem kooperativne signalizacije receptora sličnog NOD-u i receptora sličnog Tollu. Cell Host Microbe 15:779.
23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. Patogenom indukovana TLR4-TRIF urođena imunološka signalizacija u hematopoetskim matičnim ćelijama potiče proliferaciju, ali smanjuje konkurentsku sposobnost. Cell Stem Cell 21:225.
24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS i King, KY 2017. Antibiotici oštećuju hematopoezu miša tako što iscrpljuju crijevnu mikrobiotu. Krv 129:729.
25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. i Janković, D. 2017. Senziranje mikrobiote pomoću NOD1 u mezenhimalnim stromalnim ćelijama reguliše hematopoezu miša. Krv 129:171.
26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Mikrobiota crijeva potiče hematopoezu za kontrolu bakterijske infekcije. Cell Host Microbe 15:374.
27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Mezenhimalne matične i progenitorne ćelije koštane srži indukuju emigraciju monocita kao odgovor na cirkulišuće ligande receptora nalik na toll. Imunitet 34:590.
28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. Linija mijeloidnih ćelija neovisna o Myb i hematopoetskim matičnim stanicama. Nauka 336:86.
29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP i dr. 2013. Homeostaza neutrofila u stabilnom stanju zavisi od TLR4/TRIF signalizacije. Krv 121:723.
30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Jedinjenja izvedena iz mikrobiote pokreću granulopoezu u stabilnom stanju putem MyD88/TICAM signalizacije. J. Immunol. 193:5273.
31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Mikrobiota reguliše homeostazu neutrofila i otpornost domaćina na sepsu Escherichia coli K1 kod neonatalnih miševa. Nat. Med. 20:524.
32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) mononuklearni fagociti podržavaju urođenu proizvodnju IL-22 limfoidnih ćelija povezana s kolitisom. J. Exp. Med. 211:1571.
33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. i Weiser, JN 2010. Prepoznavanje peptidoglikana iz mikrobiote od strane Nod1 poboljšava sistemski urođeni imunitet. Nat. Med. 16:228.
34 Zhang, D., Chen, G., Manwani, D. et al. 2015. Starenje neutrofila reguliše mikrobiom. Nature 525:528.
35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Mikrobiota tkiva dojke čovjeka. Appl. Environ. Microbiol. 80:3007.
36 Dickson, RP i Huffnagle, GB 2015. Mikrobiom pluća: novi principi za respiratornu bakteriologiju u zdravlju i bolesti. PLoS Patog. 11:e1004923.
37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Mikrobiom ljudskog tumora se sastoji od intracelularnih bakterija specifičnih za tip tumora. Science 368:973.
38 Macpherson, AJ i Smith, K. 2006. Mezenterični limfni čvorovi u centru imunološke anatomije. J. Exp. Med. 203:497.
39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014. Jetra može djelovati kao zaštitni zid koji posreduje u uzajamnosti između domaćina i njegove komenzalne mikrobiote crijeva. Sci. Transl. Med. 6:237ra66.
40 Tiniakos, DG, Vos, MB i Brunt, EM 2010. Nealkoholna masna bolest jetre: patologija i patogeneza. Annu. Rev. Pathol. 5:145.
41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Osa crijeva i jetre i mikrobiota u NAFLD: uvid u patofiziologiju za novi terapeutski cilj. Curr. Pharm. Des. 19:5314.
42 Carpino, G., Del Ben, M., Pastori, D. et al. 2020. Povećana lokalizacija lipopolisaharida u jetri u humanoj i eksperimentalnoj NAFLD. Hepatology 72:470.
43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Hepatična TLR4 signalizacija kod gojaznih NAFLD. Am. J. Physiol. Gastrointest. Fiziol jetre. 309:G270.
44 Rivera, CA, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. i Wallace, M. 2007. Toll-like receptor-4 signalizacije i Kupfferove ćelije igraju ključnu ulogu u patogeneza nealkoholnog steatohepatitisa. J. Hepatol. 47:571.
45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Prekomjerni rast proizvođača endotoksina u mikrobioti ljudskih crijeva kao uzročnici nealkoholne masne bolesti jetre. mBio 11:e03263-19.
46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. Toll-like receptor-4 posreduje nealkoholni steatohepatitis izazvan gojaznošću kroz aktivaciju X-box vezujućeg proteina-1 kod miševa. Gut 61:1058.
47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. i Seki, E. 2013. Toll-like receptor 2 i palmitinska kiselina zajedno doprinose razvoju nealkoholnog steatohepatitisa kroz inflamazom aktivacija kod miševa. Hepatology 57:577.
48 Miura, K., Kodama, Y., Inokuchi, S. et al. 2010. Toll-like receptor 9 promoviše steatohepatitis indukcijom interleukina-1beta kod miševa. Gastroenterology 139:323.
49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Disbioza posredovana inflamazomima reguliše napredovanje NAFLD-a i gojaznosti. Nature 482:179.
50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Intestinalna mikrobiota doprinosi individualnoj osjetljivosti na alkoholno oboljenje jetre. Gut 65:830.
51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. i Schnabl, B. 2019. Mali metaboliti, moguće velike promjene: pogled na nealkoholnu masnu bolest jetre usmjeren na mikrobiotu. Gut 68:359.
52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. i Jonkers, DM 2013. Metabolizam etanola i njegovi efekti na intestinalnu epitelnu barijeru. Nutr. Otk. 71:483.
53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU i Thurman, RG 2001. Toll-like receptor 4 je uključen u mehanizam ranog oštećenja jetre izazvanog alkoholom kod miševa. Hepatologija 34:101.
54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. Za razvoj fibroze kod NAFLD-a potrebna je aktivacija inflamasoma NLRP3. J. Mol. Med. (Berl.) 92:1069.
55 Douhara, A., Moriya, K., Yoshiji, H. et al. 2015. Smanjenje endotoksina atenuira fibrozu jetre kroz supresiju aktivacije zvjezdanih ćelija jetre i remisije intestinalne permeabilnosti u modelu nealkoholnog steatohepatitisa pacova. Mol. Med. Rep. 11:1693.
56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. Povreda jetre kod nealkoholnog steatohepatitisa doprinosi izmenjenoj intestinalnoj permeabilnosti. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1:222.
57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC i Mazmanian, SK 2014. Specijalizirani metaboliti iz mikrobioma u zdravlju i bolesti. Cell Metab. 20:719.
58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. i Bäckhed, F. 2016. Od dijetalnih vlakana do fiziologije domaćina: kratkolančane masne kiseline kao ključni bakterijski metaboliti. Ćelija 165:1332.
59 Blad, CC, Tang, C. i Offermanns, S. 2012. G protein spregnuti receptori za energetske metabolite kao nove terapijske mete. Nat. Rev. Drug Discov. 11:603.
60 Singh, N., Gurav, A., Sivaprakasam, S. et al. 2014. Aktivacija Gpr109a, receptora za niacin i komenzalni metabolit butirat, suzbija upalu debelog crijeva i karcinogenezu. Imunitet 40:128.
61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Regulacija inflamatornih odgovora crijevnom mikrobiotom i kemoatraktantnim receptorom GPR43. Nature 461:1282.
62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. Mikrobni metaboliti, kratkolančane masne kiseline, regulišu homeostazu Treg ćelija debelog creva. Science 341:569.
63 Haghikia, A., Jörg, S., Duscha, A. et al. 2015. Masne kiseline u ishrani direktno utiču na autoimunost centralnog nervnog sistema preko tankog creva. Imunitet 43:817.
64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Metabolizam dijetalnih vlakana crijevne mikrobiote utječe na alergijske bolesti disajnih puteva i hematopoezu. Nat. Med. 20:159.
65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. i Medzhitov, R. 2014. Mikrobni metabolit butirat reguliše funkciju crijevnih makrofaga putem inhibicije histon deacetilaze. Proc. Natl Acad. Sci. SAD 111:2247.
66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Butirat i trihostatin A smanjuju aktivaciju nuklearnog faktora kappaB i lučenje faktora tumorske nekroze-alfa i povećavaju sekreciju prostaglandina E2 u mononuklearnim stanicama periferne krvi čovjeka. Nutr. Res. 28:321.