Uloga crijevne mikrobiote i metabolita u regulaciji imunološkog odgovora kod enteritisa uzrokovanog lijekovima

Abstract

Enteritis izazvan lijekovima je upalna bolest koja mijenja morfologiju i funkciju crijeva kao rezultat oštećenja lijeka. Sa porastom zloupotrebe droga u posljednjih nekoliko godina, incidencija enteritisa povezanog s lijekovima raste i postaje važna bolest koja utječe na zdravlje i kvalitetu života pacijenata. Stoga su rasvjetljavanje patogeneze enteritisa uzrokovanog lijekovima i pronalaženje isplativih dijagnostičkih i terapijskih alata postali trenutni fokus istraživanja. Mikrobiota crijeva i metaboliti reguliraju imunološki odgovor, igrajući ključnu ulogu u održavanju homeostaze u crijevima. Brojne studije su otkrile da mnogi lijekovi mogu izazvati poremećaje crijevne flore, koji su usko povezani s razvojem enteritisa izazvanog lijekovima. Stoga, ovaj rad analizira ulogu crijevne mikrobiote i metabolita u regulaciji imunološkog odgovora, te daje osnovni smjer istraživanja i kliničke referentne strategije enteritisa izazvanog lijekovima, uzimajući u obzir postojeće primjene i perspektive.

Prednosti cistanche tubulosa- jača imunološki sistem

Ključne riječi: enteritis izazvan lijekovima, crijevna mikrobiota, metaboliti mikrobiote, urođeni imunitet, stečeni imunitet

Uvod

Enteritis izazvan lijekovima je morfološka i funkcionalna promjena crijeva nakon izlaganja nekom farmakološkom spoju (Hamdeh et al. 2021b), kliničke manifestacije uključuju dijareju, povraćanje, zatvor, gubitak težine, krvarenje sluznice ili anemiju, au teškim slučajevima, strikturu , perforacija, šok, pa čak i smrt (Brechmann et al. 2019). U prošlosti, opasnost od enteritisa izazvanog lijekovima po zdravlje stanovništva često je bila zanemarena, ali postepeno dobiva široku pažnju kako incidencija raste. Prevalencija dijareje uzrokovane antibioticima je prijavljeno 23% kod djece (Guo et al. 2019) i 25% kod odraslih (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) su utvrdili da 33% primalaca transplantiranih bubrega ima enteritis izazvan lijekovima, uglavnom kolitis mikofenolat mofetil (MMF). Incidencija rupture sluznice tankog crijeva bila je čak 51% kod onih koji su dugo uzimali nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID) (Hara et al. 2018). S obzirom na sve raširenu upotrebu lijekova, enteritis izazvan lijekovima postao je bitno područje istraživanja. Suočavanje s enterokolitisom povezanim s lijekovima, nespecifična klinička prezentacija i identifikacija uzročnika lijeka predstavljaju izazov za dijagnosticiranje. Uprkos pogodnostima testova za prekid terapije, kada simptomi potraju, kliničari mogu pokušati eksperimentirati s nepopularnim i skupim alatima kao što su markeri upale i testiranje propusnosti (Grattagliano et al. 2018). Što se tiče terapije, postoje nedostaci postojećih kortikosteroida, bioloških lijekova i hirurških tretmana (Chen et al. 2021). Detaljno istraživanje o patogenim mehanizmima enterokolitisa povezanog s lijekovima pomoći će da se razviju ekonomičnije, sigurnije i učinkovitije dijagnostičke i terapijske strategije, koje su postigle značajan napredak posljednjih godina. Studije su pružile dokaze da interakcija između crijevne flore i lijekova igra ključnu ulogu u razvoju enteritisa izazvanog lijekovima. Mikrobiota crijeva održava crijevnu homeostazu kroz dinamičke interakcije s urođenim i adaptivnim imunološkim sustavom domaćina. Međutim, lijekovi mogu izazvati imunološku disregulaciju mijenjajući sastav i funkciju crijevne flore, što zauzvrat uzrokuje crijevnu upalu i oštećenje tkiva (Grattagliano et al. 2018, Maseda i Ricciotti 2020). Stoga, ovaj rad ima za cilj raspraviti mehanizam regulacije crijevne mikrobiote crijevnog imunološkog odgovora kod enteritisa uzrokovanog lijekovima i srodnu primjenu napretka istraživanja kako bi se pružila teoretska podrška za dalja istraživanja.

cistanche tubulosa - Liječite zatvor

Mikrobiota crijeva modulira imunološki odgovor crijeva

Mikrobiota crijeva sastoji se od ∼100 triliona mikroorganizama, uključujući bakterije, viruse, gljivice i protozoe, koji prvenstveno funkcioniraju u metabolizmu nutrijenata, sintezi tvari i biološkim barijerama (Di Tommaso et al. 2021) i žive u obostrano korisnoj simbiozi sa svojim domaćinima u imunološkom, metaboličkom, endokrinom i neurološkom smislu (Riccio i Rossano 2020). Imuni sistem crijeva uglavnom se sastoji od crijevne flore, specijaliziranih epitelnih stanica, mezenteričnih limfnih čvorova, urođenih i adaptivnih imunoloških stanica i povezanih metabolita (Vancamelbeke i Vermeire 2017).

Brojni istraživački dokazi sugeriraju da mikrobiota crijeva igra ključnu ulogu u regulaciji crijevnog imunološkog sistema (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Mikrobiota crijeva i metaboliti u urođenom imunitetu

Kratkolančane masne kiseline (SCFA)

SCFA su najzastupljeniji izvedeni metaboliti u lumenu crijeva, koji se proizvode anaerobnom fermentacijom crijevne mikrobiote, uključujući acetat, propionat, butirat, itd (Yoo et al. 2020). U urođenom imunitetu, SCFA inhibiraju ekspresiju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS), faktora tumorske nekroze (TNF-) i interleukina-6 (IL-6) u makrofagima aktivacijom receptora vezanih za G protein (GPCR) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). S druge strane, SCFA indukuju oslobađanje prostaglandina E2 i IL-10 iz monocita i potiskuju ekspresiju monocitnog hemotaktičkog proteina-1 (MCP-1), što zajedno suprotstavlja upalni odgovor (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) su otkrili da butirat pojačava acetilaciju IL-6 i TNF-promotora kroz inhibitorni učinak na histon deacetilaze (HDACs), čime se smanjuje vezanje RNA polimeraze II za promotor i inhibira sinteza citokina u mastocitima. Na način ovisan o GPR43-, SCFA promoviraju ekspresiju regeneriranog proteina III (RegIII) i -defenzina koji potiče od otočića u epitelnim stanicama crijeva miša (IEC) preko mehaničke mete rapamicina (mTOR) i pretvarača i aktivatora signala signalnih puteva transkripcije 3 (STAT3), čime se ograničava invazija bakterija i održava homeostaza sluznice (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) su pokazali da butirat aktivira STAT3 na način ovisan o IL-10 receptoru, što zauzvrat smanjuje ekspresiju proteina čvrstog spoja claudin2 (CLDN2) i smanjuje permeabilnost epitela. Direktnom inhibicijom prolil hidroksilaze domPh.D. (Ph.D.), SCFA promovišu stabilnu ekspresiju faktora koji se indukuje hipoksijom-1 (HIF-1 IEC IECs, za regulaciju gena kao što su CLDN1 i mucin 2 (MUC2) za poboljšanje funkcije crijevne barijere ( Wang i saradnici 2021a) Osim toga, SCFA također reguliraju transkripciju gena mucina u peharastim ćelijama kako bi promovirali proizvodnju sluznog sloja (Rooks i Garrett 2016).

cistanche herb-Liječite zatvor

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metaboliti triptofana

Kao esencijalnu aminokiselinu, triptofan se može pretvoriti od strane crijevne flore u metabolite kao što su triptamin i indol, koji zauzvrat učestvuju u regulaciji tjelesnih funkcija (Gasaly et al. 2021). Aktiviranjem receptora aril ugljovodonika (AhR), metaboliti triptofana ne samo da smanjuju nivoe mRNA TNF- i IL-8 u IEC-ima i povećavaju obilje proteina tesnog spoja (Liang et al. 2018), već i pokreću lučenje IL-22 od strane urođenih limfoidnih ćelija grupe 3 (ILC3), koje zajedno održavaju crijevnu homeostazu (Shinde i McGaha 2018). Studija Aleksejeva i sar. (2018) su također pokazali da indolepropionska kiselina (IPA) ispoljava antiinflamatorne efekte putem intestinalnog epitelnog IL-10L- 10 signalizacije na način ovisan o AhR. IPA takođe promoviše integritet crevne barijere aktiviranjem pregnana X receptora (PXR), smanjujući ekspresiju TNF-a u epitelnom crevu i poboljšavajući čvrste spojeve (Venkatesh et al. 2014). Sekundarne žučne kiseline (SBA) Žučne kiseline (BA) se proizvode iz holesterola u jetri i modificiraju ih crijevna mikrobiota kako bi proizvela SBA, kao što su deoksiholna kiselina (DCA) i litoholna kiselina (LCA), koje zauzvrat igraju ključnu ulogu u fiziološkim regulativa (Kiriyama i Nochi 2021). SBA promovira polarizaciju makrofaga s tipa M1 na M2 aktiviranjem GPR131 i smanjuje ekspresiju proinflamatornih gena kao što su gama interferon (IFN-) i IL-1 (Biagioli et al. 2017). Osim toga, SBA može smanjiti ekspresiju IL-6 u makrofagima na način zavisan od farnezoidnog X receptora (FXR) (Kiriyama i Nochi 2021). DCA i LCA održavaju integritet epitelne barijere aktiviranjem FXR za povećanje ekspresije antimikrobnih peptida u IEC (Ding et al. 2015) (Slika 1).

Mikrobiota crijeva i metaboliti u stečenom imunitetu

SCFAs

U stečenom imunitetu, butirat može povećati ekspresiju p3 (Foxp3) u forkhead box-u i promovirati regulatornu T (diferencijaciju Tćelija povećanjem acetilacije histona H3 u T ćelijama (Sugihara i Kamada 2021). Kroz inhibitorni učinak na HDACs, SCFA značajno povećavaju transformirajući faktor rasta 1 ekspresija (TGF 1) u IECs transkripcionim faktorom specifičnosti proteina 1 (SP1) na GPR43-zavisan način, čime se promoviše akumulacija i diferencijacija Treg ćelija u crijevima (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021. SCFAs su također inducirali ekspresiju IL-10 i aldehid dehidrogenaze 1a1 (Aldh1a1) u crijevnim makrofagima i dendritskim stanicama (DCs) putem GPR109a, čime su promovirali diferencijaciju T ćelija i T-ćelija u pretvorbu Razvoj Th17 ćelija (Singh et al. 2014). Štaviše, za Th17 ćelije, valerinska kiselina ne samo da promoviše povećano lučenje IL-10 posredovanjem u poboljšanju glikolize, već također pokazuje HDAC inhibitornu aktivnost za smanjenje IL-17 izraz, koji pomaže u održavanju crijevne homeostaze (Luu et al. 2019). Butirat aktivira STAT3 i mTOR puteve posredovane PR43 i reguliše ekspresiju proteina 1 sazrijevanja B limfocita induciranog (Blimp{29}}) u Th1 stanicama, što zauzvrat potiče izlučivanje IL-10 i inhibira upalni pogon u Th1 stanicama ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) su pokazali da SCFA mogu značajno povećati nivoe acetil koenzima A i mitohondrijalnu masu u B ćelijama, zatim promovirati sintezu palmitinske kiseline i povećati nivoe ćelijskog metabolizma kako bi podržali aktivaciju B ćelija i proizvodnju antitijela. Ovo se dijelom radi putem mTOR puta. SCFA su također pojačale ekspresiju gena kao što su Xbp1, Irf4 i Aicda kako bi promovirali diferencijaciju B stanica (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) su pokazali da je vezivanje acetata za GPR43 u DC ključno za pokretanje proizvodnje imunoglobulina A (IgA) u B ćelijama. Luu et al. (2019) su otkrili da valerat ne samo značajno inhibira apoptozu regulatornih B (Breg) stanica, već je inducirao lučenje IL-10 iz Breg ćelija kako bi ispoljio protuupalno djelovanje, za koji se smatra da je mehanizam povezan s pojačanim glikoliza i aktivacija p38 mitogen aktivirane protein kinaze (p38 MAPK).

Metaboliti triptofana

Cervantes-Barragan et al. (2017) su otkrili da simbiotska bakterija Lactobacillus koristi metabolite triptofana da aktivira AhR u CD4+ T ćelijama, što zauzvrat smanjuje transkripcijski faktor ThPOK, inducira CD{{3}CD8 + dvostruko pozitivan intraepitelni T ćelije za održavanje crijevne homeostaze. Metaboliti triptofana također promoviraju transkripciju IL-22 u T ćelijama kroz aktivaciju AhR, održavajući integritet sluzokože (Gasaly et al. 2021). Osim toga, IPA može promovirati tip 1 regulatorni T (diferencijaciju stanica, koja zauzvrat luči visoke nivoe IL-10 (Aoki et al. 2018). Indol-3-mliječna kiselina inducira protuupalno djelovanje inhibiranjem polarizacije proinflamatornih Th17 ćelija na način koji aktivira AhR (Wilck et al. 2017). Slično vezivanju za AhR, kinurenin promovira diferencijaciju T stanica na CD25+FoxP3+ T ćelije (Mezrich et al. 2010.). Štaviše, metaboliti triptofana mogu inducirati diferencijaciju B-ćelija na način ovisan o GPR35-i na taj način promovirati lučenje antitijela (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

SBA

Hang et al. (2019) i Paik et al. su pokazali da 3- oxoLCA i isoLCA inhibiraju diferencijaciju proinflamatornih Th17 ćelija vezivanjem za siroče receptore t(ROR t), koji zauzvrat smanjuju proizvodnju IL-17, smanjujući intestinalnu upalu ( Paik i dr. 2022). Vezivanje isoDCA za FXR u DC-ima ne samo da smanjuje imunostimulirajuća svojstva DC-a, već i poboljšava proizvodnju stanica, čime se uravnotežuje imuni odgovor (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA također poboljšava diferencijaciju Treg ćelija stvaranjem mitohondrijalnih reaktivnih vrsta kisika (Hang et al. 2019). Nasuprot tome, proučavajući genetski defektne miševe, Song et al. (2020) su otkrili da je osa receptora vitamina D kritična za regulaciju homeostaze ROR + Tregs u crijevima, ali nije povezana s regulacijom Foxp{12}} Tregova. Štaviše, DCA inhibira aktivaciju NF-κB u DC pomoću GPR131, što zauzvrat inhibira ekspresiju proinflamatornih gena, uključujući IL-1, IL-6 i TNF- (Hu et al. 2021).

Slika 1. Mikrobiota crijeva i metaboliti u urođenom imunitetu. Preslušavanje između crijevne flore i urođenog imunološkog sistema može biti posredovano metabolitima flore, kao i IEC-ima i imunološkim ćelijama. SCFA se mogu vezati za GPCR kako bi regulisali lučenje protuupalnih supstanci kao što su -defenzini i upalnih supstanci, uključujući TNF- od strane IEC-a i imunih ćelija. Osim toga, SCFA moduliraju IEC kroz višestruke signalne puteve kako bi promovirali proizvodnju sloja sluzi. SBA reguliše ekspresiju imunih supstanci, kao što su antimikrobni peptidi, od strane makrofaga i IEC-a kroz vezivanje za GPR131 i FXR. Metaboliti triptofana moduliraju lučenje imunoloških supstanci kao što je IL-22 od strane IEC-a i ILC3-a kroz vezivanje za PXR i AhR. IEC: Epitelne ćelije crijeva; SCFA: Kratkolančane masne kiseline; GPCR: receptori vezani za G protein; IL: Interleukin; TNF- : Faktor nekroze tumora- ; SBA: Sekundarne žučne kiseline; FXR: Farnesoid X receptor; ILC3: 3 urođene limfoidne ćelije; PXR: Pregnan X receptor; AhR: Aril ugljovodonični receptor.

Komponente flore

Osim metabolita, komponente same flore također su uključene u regulaciju crijevnog imuniteta. Bakterijski flagelin može aktivirati receptor 5 (TLR5), koji dovodi do diferencijacije B limfocita za proizvodnju IgA za neutralizaciju aktivnosti patogena i sprječavanje infekcije (Yoo et al. 2020). Lipopolisaharid (LPS) iz Bacteroides vulgatus stimuliše lučenje IL-10 od strane makrofaga radi antiinflamatorne aktivnosti (Di Lorenzo et al. 2020). Osim toga, polisaharid A (PSA) Bacteroides fragilis može inducirati diferencijaciju ljudskih T ćelija u Tr1 ćelije, što zauzvrat potiče ekspresiju IL-10 za održavanje crijevne homeostaze (Arnolds et al. 2022). Egzopolisaharid (EPS) iz Bacillus subtilis ekstenzivno inhibira aktivaciju T ćelija i tako reguliše upalne odgovore posredovane T ćelijama (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum komponenta ćelijskog zida peptidoglikan (PGN) inducira ekspresiju TGF 1 u DC preko TLR2-posredovanog ERK puta, promovišući proizvodnju Treg ćelija u crijevima, a autokrina TGF-Smad3 signalizacija dalje potiče ekspresiju TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Sl. 2).

Slika 2. Mikrobiota crijeva i metaboliti u stečenom imunitetu. Preslušavanje između crijevne flore i stečenog imunološkog sistema može biti posredovano florom i njenim metabolitima, kao i imunološkim stanicama. Komponente flore, kao što je flagelin, mogu regulisati imune ćelije i promovirati lučenje antitijela, IL-10, i tako dalje, kroz vezivanje za TLR. Metaboliti flore, poput SCFA, mogu se vezati za GPCR da bi aktivirali različite signalne puteve koji promoviraju lučenje imunoloških supstanci kao što je IL-10 i aktiviraju imunološke ćelije. Metaboliti triptofana regulišu imune ćelije kao što su B ćelije i T ćelije vezivanjem za GPR35 i AhR, promovišući lučenje antiinflamatornih medijatora i antitela kao što je IL-10. SBA inhibira lučenje inflamatornih medijatora kao što je IL-6 vezivanjem za receptore kao što je FXR, promovišući stvaranje Treg ćelija i potiskujući Th17 ćelije. TLR: Toll-like receptor; IL: Interleukin; SCFA: Kratkolančane masne kiseline; GPCR: receptori vezani za G protein; SBA: Sekundarne žučne kiseline; FXR: Farnesoid X receptor; AhR: Aril ugljovodonični receptor.

Enteritis izazvan lijekovima

Patofiziologija enteritisa izazvanog lijekovima je prilično složena i multifaktorska, na primjer, direktna citotoksičnost, promjene u sintezi prostaglandina i intestinalna imunološka aktivacija (Hamdeh et al. 2021a). Uz razjašnjenje da je stabilnost crijevne flore ključna za održavanje crijevne imunološke homeostaze, izazivanje poremećaja crijevne flore lijekovima je dobilo poseban interes. Poremećaji crijevne mikrobiote su promjene u sastavu i funkciji crijevne mikrobiote koje imaju štetne učinke na zdravlje domaćina kroz promjene u kvaliteti i količini same crijevne mikrobiote, njenoj metaboličkoj aktivnosti i lokalnoj distribuciji (Yoo et al. 2020), kao što je kao povećana osjetljivost domaćina na različite imunološke, upalne i alergijske bolesti crijeva i distalnih organa (Wang et al. 2019b). Ovo je karakterizirano proliferacijom patogenih bakterija, gubitkom simbionta i gubitkom raznolikosti (Levy et al. 2017). Pretpostavlja se da poremećaji u crijevnoj mikrobioti i posljedična disregulacija crijevnog imuniteta igraju važnu ulogu u razvoju enteritisa uzrokovanog lijekovima. Zatim će se posebno raspravljati o patogenim mehanizmima pomoću kojih uobičajeni uzročnici enteritisa izazvanog lijekovima uzrokuju poremećaj crijevne mikrobiote, što dovodi do disregulacije crijevnog imunološkog sustava i posljedičnog oštećenja crijeva.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Antibiotici

Kao jedan od najčešćih uzročnika enteritisa izazvanog lijekovima, pojačana regulacija gena otpornosti na antibiotike i pojava rezistentnih sojeva bakterija uzrokovanih antibioticima predstavljaju veliku zabrinutost za javno zdravlje istraživača (Grattagliano et al. 2018). Konkretno, horizontalni prijenos gena rezistencije je češći u liječenju antibiotika širokog spektra, što predisponira patogene bakterije visoke gustine rezistentne na lijekove da koloniziraju i rastu u crijevima (Andremont et al. 2021), uzrokujući imunološku disregulaciju i promicanje upala crijeva. Kao jedan od uobičajenih otpornih patogena u enteritisu povezanom s antibioticima (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile može proizvoditi toksine kao što su TcdA i TcdB, poremetiti čvrste spojeve i inducirati apoptozu u IEC-ima i promovirati oslobađanje upalnih medijatora kao što je TNF - , IL-1 , IL-6 i IL-8 iz makrofaga i monocita, i induciraju infiltraciju neutrofila (Chandrasekaran i Lacy 2017, Yoo et al. 2020), što dovodi do razvoja komplikacije kao što su dijareja, pseudomembranozni kolitis, toksični megakolon, pa čak i smrt (Srisajjakul et al. 2022).

Pored svega navedenog, antibiotici mogu izazvati upalna oštećenja crijeva uzrokujući gubitak normalne raznolikosti flore i disbiozu. Kim et al. (2021) su pokazali da vankomicin smanjuje relativnu brojnost bakterija Bacteroidetes i Firmicutes i povećava relativnu brojnost Proteobacteria i Fusobacteria. Ovo će dovesti do smanjenja SCFA, posebno propionata, što zauzvrat smanjuje inhibitorni efekat na HDACs, promoviše lučenje IL-17 od strane δ T ćelija i pokreće upalni proces (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) su otkrili da ampicilin smanjuje nivo lučenja IL-22 u mišjim ILC-ima narušavanjem mikrobiote, a zatim smanjuje ekspresiju RegIII i narušenu funkciju crijevne barijere. Druga studija procijenila je crijevnu mikrobiotu odraslih sa 1-sedmičnom intervencijom amoksicilin-klavulanske kiseline i otkrila značajno povećanje u obilju Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), koje su promovirale povišene razine LPS-a i butirata, uzrokujući povećanje lučenje IL-6 i IL-1 i oštećenje IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), što dovodi do defekacije sličnih dijareji (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) su pokazali da in vitro uključuje ko-kulturu mononuklearnih ćelija ljudske intestinalne lamine propria i klonova iNKT ćelija od pacijenata sa inflamatornom bolešću crijeva sa sterilnom fekalnom vodom prethodno tretiranom vankomicinom (FW) otkrilo je iskrivljenje Th1/Th17 u CD4 + Populacije T-ćelija; s druge strane, metronidazol je izazvao polarizaciju iNKT ćelija prema proizvodnji IL10. Konačno su zaključili da različiti antibiotski tretmani mogu utjecati na sposobnost crijevne mikrobiote da kontrolira intestinalnu upalu mijenjajući strukturu mikrobne zajednice i metabolita mikrobiote. Metronidazol uzrokuje smanjenje bakteroida i smanjuje nivoe acetata i butirata, što zauzvrat dovodi do smanjene ekspresije Muc2, intestinalnog trolista faktora 3 (TFF3) i molekule slične rezistinu (Relm) u peharastim stanicama, uzrokujući stanjivanje unutrašnjeg sloja sluzi. i narušavanje funkcije crijevne barijere (Wlodarska et al. 2011). Streptomicin može povećati upalnu napetost sluznice (Litvak et al. 2018) smanjenjem obilja Firmicutes i smanjenjem proizvodnje proizvoda fermentacije kako bi inhibirao signalizaciju receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), ometajući epitelnu hipoksiju i smanjenje hipoksije brojevi ćelija. Štoviše, povećana oksigenacija epitela potiče lučenje imunoloških molekula kao što su reaktivne vrste kisika ili nitrati, koji vrše oksidativni stres na floru i čak ih koriste specifični patogeni za kolonizaciju (Reese et al. 2018) i pogoršavaju razvoj lijekova izazvanih enteritis.

NSAIDs

Kao jedan od najčešće korištenih lijekova u kliničkoj praksi, NSAIL mogu uzrokovati niz gastrointestinalnih nuspojava, uključujući krvarenje, ulceraciju i perforaciju (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Posljednjih godina brojne studije su pokazale da crijevna flora igra važnu ulogu u tom procesu (Maseda i Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) su pokazali da diklofenak pogoršava upalu promovišući vezanje PGN-a i lipoteihoične kiseline za TLR-2 kroz modulaciju gram-pozitivnih bakterija, što aktivira MyD88-zavisnu NF-κB signalizaciju i oslobađa TNF- i IL{{ 9}}. Osim toga, diklofenak značajno smanjuje Lactobacillus i smanjuje ekspresiju okludina, narušavajući zaštitni učinak crijevne barijere (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indometacin pokreće enterokolitis izazvan lijekovima indukcijom prekomjernog rasta gram-negativnih bakterija, promicanjem vezivanja LPS-a na TLR4 kako bi se aktivirao nod-like receptor protein 3 (NLRP3), što dovodi do oslobađanja proinflamatornih citokina kao što su TNF- i IL{19} } , i izazivanje infiltracije neutrofila (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) otkrili su da indometacin može uzrokovati povećanje bakterija Bacteroides, Akkermansia i Parasutterella, te smanjenje Turicibacter i Porphyromonadaceae, što je oslabilo kolonizacijsku rezistenciju na patogene bakterije kao što je C. difficile, čime se pogoršava neravnoteža u crijevnoj homeostazi. Inducirajući smanjenje Clostridiales, indometacin može uzrokovati smanjeno lučenje butirne kiseline, fekalnog mucina i IgA nivoa, što zauzvrat narušava funkciju crijevne barijere (Kawashima et al. 2020). Ove SCFA kao što su octena kiselina i maslačna kiselina su vjerovatno proizvedene u postupku iz reda Clostridiales kao dobre bakterije u crijevima koje razgrađuju saharide otporne na probavu. Osim toga, indometacin može uzrokovati pretjeranu proliferaciju enterokoka, koji luče - glukuronidazu (GUS) i na taj način promoviraju proces hepatički modificiranih metabolita indometacina, povećavajući izloženost lijeku u crijevnoj sluznici i pogoršavajući upalno oštećenje (Mayo et al. 2016, Wang i dr. al. 2021b).

MMF

Kao imunosupresivni lijek, MMF se široko koristi u transplantaciji koštane srži i čvrstih organa, te raznim autoimunim bolestima (Farooqi et al. 2020). Podaci sugeriraju da pacijenti na MMF-u mogu ispoljiti konstipaciju (38%), dijareju (45%) i kolitis (9%) (Farooqi et al. 2020). Iako osnovni mehanizmi nisu razjašnjeni, studije su otkrile da enterotoksičnost MMF-a zahtijeva od crijevne mikrobiote da je pokrene i održava (Flannigan et al. 2018). MMF prouzrokuje smanjenje brojnosti Bacteroidetes i Firmicutes (Jardou et al. 2021), što zauzvrat smanjuje proizvodnju SCFA, smanjuje inhibitorni efekat na HDACs, povećava ekspresiju IL-6 i IL{{8 }} u lokalnim makrofagima i DC, potiče upalne procese i oštećenje tkiva, uzrokujući komplikacije kao što su gubitak težine, dijareja i kolitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Osim toga, MMF može biti uključen u obogaćivanje gena za biosintezu LPS (Flannigan et al. 2018). Povećani nivoi LPS u crijevima ne samo da aktiviraju TLR4 kako bi poboljšali aktivaciju NF-κB signalnog puta i promovirali lučenje TNF- i IL-1 (O'Mahony et al. 2022), već i ometaju čvrste spojeve ili povećavaju propusnost crijevnog epitela , ugrožavajući funkciju mukozne barijere (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) otkrili su da MMF selektivno promovira obogaćivanje bakterija koje eksprimiraju GUS gen u crijevima miša (Zhang et al. 2021). Nasuprot tome, GUS regeneriše mikofenolnu kiselinu (MPA) cijepanjem MMF metabolita mikofenolne kiseline glukuronida (MPAG), čime se produžava poluživot MPA i povećava crijevna izloženost MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). MPA može inhibirati apsorpciju crijevne tekućine, prekinuti replikaciju epitelnih stanica, a može čak i poremetiti ukupnu funkciju crijevne barijere narušavajući funkciju čvrstog spoja i inducirajući masivnu ćelijsku apoptozu, izazivajući na taj način intestinalnu upalu (Bentata 2020).

Inhibitor protonske pumpe (PPI)

Sigurnost PPI, koji se obično primjenjuju u liječenju poremećaja povezanih s želučanom kiselinom, nedavno je dovedena u pitanje. Unatoč tome što se koriste za ublažavanje gastrointestinalnih nuspojava uzrokovanih NSAIL-ima, otkriveno je da IPP pogoršavaju crijevna oštećenja izazvana NSAID-ima (Grattagliano et al. 2018). Pretpostavlja se da je to povezano sa smanjenjem proizvodnje metabolita indola zbog smanjene količine Lactobacillus johnsonii uzrokovanih PPI, čime se smanjuje lučenje IL-22 i antimikrobnih peptida (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Osim toga, studija Yujia et al. ustanovili da hronična upotreba PPI može potaknuti prekomerni rast bakterija u tankom crevu (SIBO) (Naito et al. 2018). Inhibicijski učinak IPP-a na lučenje želučane kiseline dovodi do gubitka obrambene barijere želučane kiseline, omogućavajući prekomjerni rast Streptococcus, Escherichia coli i Klebsiella, između ostalih. Ovo zauzvrat potiče povišene razine bakterijskih komponenti i metabolita kao što su PGN, flagelin i amonijak (Bruno et al. 2019). PGN koristi domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide (NOD) da aktivira puteve NF-κB, MAPK i kaspaze-1, poveća ekspresiju IL-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40, i IL-8, i promovišu imunološku regrutaciju ćelija kao što su DC, neutrofili i monociti, i pokreću upalni proces (Potrykus et al. 2021). Povećani flagelin prekomjerno aktivira TLR5 i inducira ekspresiju proinflamatornih medijatora kao što su MCP-1 i faktor koji stimulira kolonije granulocita (G-CSF), što zauzvrat uzrokuje upalna oštećenja (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Gore navedeni efekti zajedno dovode do razvoja simptoma kao što su gubitak težine, dijareja i malapsorpcija (Rizzatti et al. 2017).

Studija je također otkrila da su pacijenti na dugotrajnoj primjeni PPI bili izloženi povećanom riziku od infekcije patogenim bakterijama kao što su C. difficile i dijareja E. coli (Bruno et al. 2019), u kojima mikrobiota crijeva igra važnu ulogu (Imhann et al. 2016). Pretpostavlja se da je povezan sa smanjenjem SCFA i povećanjem LPS-a uzrokovanog ekspanzijom Proteobacteria izazvane PPI, što zauzvrat uzrokuje lučenje citokina kao što su TNF- i IL-1, što dovodi do stvaranja i održavanje inflamatornog okruženja (Rizzatti et al. 2017). Štoviše, proliferacija aerotolerantnih anaerobnih tvari narušava epitelnu hipoksiju i ometa HIF signalizaciju zajedno s TNF- i IL-1, što dovodi do smanjene proizvodnje sluzi i disfunkcije barijere, te narušavanja crijevne homeostaze (Yoon i Yoon et al 2018, Malkov i dr. 2021). Osim toga, studija Wautersa et al. (2021) su otkrili povezanost između porasta streptokoka uzrokovanog dugotrajnim liječenjem PPI i infiltracijom eozinofila u duodenumu, što je dalje uzrokovalo dispepsiju i druge nuspojave.

Druge droge

Osim gore navedenih lijekova, mnogi drugi lijekovi mogu uzrokovati enteritis izazvan lijekovima. Ciklofosfamid može modulirati promjene u crijevnoj mikrobioti, značajno smanjujući nivoe SCFA, promovirajući masivnu proizvodnju reaktivnih vrsta kisika u epitelnim stanicama (Yang et al. 2016.) i snižavajući nivoe mRNA CLDN1 i zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), što može narušiti funkciju crijevne barijere. Poremećaji crijevne mikrobiote uzrokovani irinotekanom uzrokovali su smanjenu proizvodnju BA i SCFA (Yue et al. 2021), što je smanjilo ekspresiju CLDN1 (Wang et al. 2019c), inhibiralo proliferaciju i diferencijaciju crijevnih matičnih stanica (Lee et al. 2018), i uzrokovao da proizvodnja H2S naruši epitelnu barijeru (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) su pokazali da 5-fluorouracil izaziva upalu sluznice crijeva promovirajući ekspanziju i kolonizaciju Enterobacteriaceae, što povećava nivoe LPS-a za aktiviranje TLR4, povećavajući ekspresiju TNF mRNA i izazivajući regrutaciju leukocita et al. (Zha202). Nadalje, Enterobacteriaceae mogu modulirati cirkulirajući bazalni nivo kortikosterona kako bi pogoršali odgovor domaćina na inflamatorne stimuluse (Menezes-Garcia et al. 2020). Promjene u regulaciji imunoloških odgovora crijevne mikrobiote uzrokovane najčešće korištenim lijekovima sažete su na sljedeći način (Tabela 1).

Modulacija crijevne mikrobiote na imunitet crijeva primijenjena na enteritis izazvan lijekovima

Uloga crijevne mikrobiote i crijevnog imuniteta u nastanku enteritisa uzrokovanog lijekovima je neupitna i pruža nove ideje za dijagnostičke alate i terapijske pristupe enteritisu uzrokovanom lijekovima, koji su još uvijek nedovoljni.

Dijagnostički potencijal

Kao biomarker u nastajanju, bakterijske ekstracelularne vezikule (BEV) sadrže molekularne obrasce povezane s patogenom, kao što su PGN i LPS (Stott et al. 2021), koji mogu biti uključeni u razvoj više bolesti utječući na imunološku signalizaciju domaćina (Yang et al. 2022). Na osnovu metagenomskih i metabolomskih analiza, istraživači su otkrili da se status crijevne mikrobiote i nivo srodnih sekrecija metabolita može procijeniti pomoću BEV, a samim tim indirektno ocijeniti imunološku funkciju organizma (Kim et al. 2020). Studija Tulkensa et al. (2020) su otkrili da je gustina BEV u plazmi bila veća kod pacijenata sa enteritisom u poređenju sa zdravim subjektima, što odražava jaču aktivnost LPS-a, i bila je povezana sa povećanom ekspresijom proinflamatornih medijatora kao što su IL-6, IL-8 i MCP-1. Stoga, BEV ima potencijal kao dijagnostički i alat za procjenu enteritisa izazvanog lijekovima.

Terapijski pristupi

Transplantacija mikrobiote može se koristiti za optimizaciju sastava i funkcije kolonija prijenosom crijevne mikrobiote od zdravih donatora, obnavljanjem homeostaze crijevne mikrobiote pacijenta i na taj način ublažavanjem imunološke disregulacije i poboljšanjem simptoma (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Transplantacija fekalne mikrobiote (FMT) može ublažiti pojačanu regulaciju ekspresije IL-1 i TNF-a izazvanu TLRs/MyD88/NF-κB signalnim putem 5-fluorouracila i oksaliplatina i ublažiti simptome kao što je dijareja (Chang et. al. 2020). FMT takođe može povećati integritet epitelne barijere obnavljanjem nivoa SCFA i promocijom ekspresije čvrstih spojeva (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) su pokazali da je transplantacija mikrobiote tankog crijeva uzrokovala značajno povećanje Lactobacillus spp. u poređenju sa netretiranim miševima, što dovodi do smanjenja IFN-, TNF- i IL-1 i značajnog povećanja IL-4. Stoga se očekuje da će transplantacija mikrobiote biti jedna od sigurnih opcija za efikasno liječenje enteritisa uzrokovanog lijekovima, dok se ne generiraju daljnji pouzdani dokazi. Probiotici su živi mikroorganizmi koji imaju blagotvorno djelovanje na domaćina modulacijom crijevne flore i ublažavanjem poremećaja crijevne mikrobiote (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) su pokazali da Lactobacillus casei sorta rhamnosus ne samo da preokreće poremećaje crijevne mikrobiote, već i inhibira aktivnost NF-κB, smanjujući na taj način pojačanu regulaciju TNF-a i IL-6 izazvanu lijekovima. Lactobacillus casei i Lactobacillus paracasei inhibiraju prekomjernu proizvodnju reaktivnih vrsta kisika i proinflamatornih citokina od strane makrofaga, povećavajući crijevnu antimikrobnu aktivnost i poboljšavajući crijevnu epitelnu barijeru (Monteros et al. 2021). Kombinacija Bifidobacterium longum i laktoferina inhibirala je intestinalnu upalu modulacijom TLRs/NF-κB puta (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Ukratko, probiotici će također biti vruća točka u liječenju enteritisa izazvanog lijekovima.

Kako je istraživanje napredovalo, istraživači su otkrili da ekstrakti bilja također mogu igrati ulogu u enteritisu izazvanom lijekovima modulacijom crijevne flore. Qu et al. (2021) su otkrili da fermentirani ginseng smanjuje nivoe ekspresije TLR4 i NF-κB obnavljanjem obilja crijevne flore kako bi se ublažili simptomi kolitisa kod pacova s ​​dijarejom uzrokovanom antibioticima. Polisaharidi Schisandra chinensis induciraju povećanje Blautia i Lachnospiraceae, i smanjenje Erysipelatoclostridium i Ruminococcus, promovišući lučenje SCFAs, što zauzvrat inhibira lučenje ILN{7} i TSV posredovano putem NF-κB. simptomi enteritisa izazvanog antibioticima (Qi et al. 2019). Ukupni flavonoidi Glycyrrhiza uralensis ublažili su gubitak težine izazvan irinotekanom i skraćivanje debelog crijeva modulacijom crijevne flore i smanjenjem nivoa ekspresije TNF-, IL-1 i IL-6 (Yue et al. 2021) . Stoga se očekuje da će primjena biljne medicine biti budući pravac liječenja enterokolitisa uzrokovanog lijekovima. Iako je mnogo prostora utrošeno iznad opisivanja izazivanja upale crijeva lijekovima, neosporno je da neki lijekovi mogu biti dio strategije liječenja. Istraživači su otkrili da stahioza podstiče proliferaciju Lactobacillus i Akkermansia, što zauzvrat uzrokuje smanjenje IL-6, IL-10, IL-17a i TNF-a, poboljšavajući crijevnu upalu ( He et al. 2020b). Vezivanje vitamina D na receptore vitamina D u debelom crijevu povećava obilje korisnih bakterija i inhibira aktivnost NF-κB stimulisanu bakterijama, smanjujući intestinalnu upalu (Battistini et al. 2020).

Dijeta također može kontrolirati crijevnu floru kako bi regulisala crijevnu upalu. Mediteranska dijeta reguliše proizvodnju metabolita kao što su SCFAs i SBA povećanjem obilja Faecalibacterium prausnitzii i Eubacterium, zatim promoviše nivo protuupalnog faktora IL-10 i nivo proinflamatornih faktora kao što je C-reaktivni protein, IL-2 i IL-17 se smanjuju (Ghosh et al. 2020). U zaključku, istraživačima je potrebno dalje istraživanje i generalizacija kako bi pružili nove strategije za kliničku primjenu (Tabela 2).

Tabela 1. Poremećaji u crijevnoj mikrobioti i odgovarajuće promjene u imunološkom odgovoru uzrokovane uobičajenim lijekovima.

Tabela 1. Nastavak

Tabela 2. Terapijski pristupi enteritisu izazvanim lijekovima modulacijom imunološkog odgovora kroz regulaciju crijevne mikrobiote

Zaključci i perspektive

Lijekovi doprinose razvoju enteritisa izazivajući poremećaje u crijevnoj mikrobioti i metabolitima, uzrokujući lučenje proinflamatornih medijatora, infiltraciju upalnih stanica i oštećenje crijevne barijere. Istraživanja nastavljaju da poboljšavaju naše razumijevanje bolesti i pružaju nove dijagnostičke i terapijske strategije. Ipak, ostaje mnoštvo vrlo relevantnih, ali neriješenih pitanja: mnogi mehanizmi ostaju da se razjasne u procesu imunološke disregulacije uzrokovane lijekovima uzrokovanim poremećajem crijevne flore i metabolita. S obzirom na razlike u imunološkom sistemu, razvoj humaniziranih modela koji će zamijeniti životinjske modele ograničenim osnovnim istraživanjima će doprinijeti napretku u ovoj oblasti (Yoo et al. 2020). Personalizirani biomarkeri crijevne flore zasnovani na specifičnosti mogu pomoći u identifikaciji pojedinaca u riziku i na taj način usmjeriti kliničku upotrebu lijekova. Na primjer, vrsta i doza lijekova mogu se odrediti na osnovu pacijentove tolerancije na izlaganje lijekovima, a ne na osnovu opšteg pridržavanja kliničkih smjernica i prosječnih raspona u populaciji. Štaviše, procena osetljivosti na probiotike takođe može pomoći u prilagođavanju individualizovanih režima lečenja i poboljšanju efikasnosti implantacije. Zaključno, istraživanje crijevne mikrobiote i metabolita u crijevnom imunitetu obećava mnogo kod enteritisa izazvanog lijekovima. Međutim, postojeće studije još uvijek ne zadovoljavaju kliničke potrebe i još su potrebna daljnja istraživanja.

Reference

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. Aktivacija TLR-7 povećava otpornost na kolonizaciju posredovanu IL{{1} protiv enterokoka otpornog na vankomicin. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ i dr. Metaboliti indola dobijeni iz mikrobiote pospješuju intestinalnu homeostazu ljudi i miša kroz regulaciju interleukin-10 receptora. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Poštedite i popravite crijevnu mikrobiotu od disbioze uzrokovane antibioticima: vrhunsko stanje. Drug Discovery Today 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C i dr. Indol-3-pirogrožđana kiselina, aktivator receptora aril ugljovodonika, suzbija eksperimentalni kolitis kod miševa. J Immunol 2018; 201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Poremećaj gena koji kodiraju navodne cwitterionske kapsularne polisaharide različitih intestinalnih Bacteroides smanjuje indukciju antiinflamatornih faktora domaćina. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub ispred štampe. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Mikrobiom crijeva u transplantaciji čvrstih organa. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME i dr. Vitamin D modulira crijevnu mikrobiotu kod upalnih bolesti crijeva. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: najnoviji moderni i moćni imunosupresivni lijekovi u transplantaciji bubrega odraslih: šta bismo trebali znati o njima? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Receptor žučne kiseline GPBAR1 reguliše M1/M2 fenotip crijevnih makrofaga i aktivacija GPBAR1 spašava miševe od kolitisa miševa. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M i dr. Okidači za histološki sumnjiv kolitis izazvan lijekovima. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G i dr. Inhibitori protonske pumpe i disbioza: trenutno znanje i aspekti koje treba razjasniti. World J Gas Gastroenterol 2019; 25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. PPAR-gama signalizacija aktivirana mikrobiotom inhibira disbiotičku ekspanziju Enterobacteriaceae. Science 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Bakterijski metabolizam žučnih kiselina potiče stvaranje perifernih regulatornih T stanica. Nature 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD i dr. Lactobacillus reuteri inducira crijevne intraepitelne CD4(+)CD8alfaalfa(+) T ćelije. Nauka 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Uloga toksina u infekciji Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Transplantacija fekalne mikrobiote sprječava ozljede crijeva, povećanje regulacije receptora sličnih naplati i toksičnost uzrokovanu 5- fluorouracilom/oksaliplatinom kod kolorektalnog karcinoma. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Probiotik rhamnosus sorte Lactobacillus casei preventivno ublažava 5-fluorouracil/oksaliplatin indukovanu ozljedu crijeva u modelu singenog kolorektalnog karcinoma. Prednji Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberin ublažava ozljede crijeva izazvane nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima popravkom crijevnog nervnog sistema. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eozinofilni gastritis/gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Učinkovitost komplementarne medicine za ozljede tankog crijeva uzrokovane nesteroidnim protuupalnim lijekovima: narativni pregled. Medicina (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofiziologija crijevnih lezija povezanih s NSAID-om kod pacova: luminalne bakterije i upala sluznice kao mete za prevenciju. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Uparivanje LPS strukture Bacteroides vulgatus sa svojim imunomodulatornim efektima na ljudske ćelijske modele.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Crijevna barijera u ljudskom zdravlju i bolesti. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z i dr. FXR nuklearnog receptora žučne kiseline i bolesti probavnog sistema. Acta Pharm Sin B 2015; 5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Kratkolančane masne kiseline dobivene iz crijevne mikrobiote regulišu proizvodnju IL-17 gama delta T ćelijama crijeva miša i čovjeka. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Kolitis izazvan mikofenolatom: prikaz slučaja sa fokusiranim pregledom literature. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK i dr. Za gastrointestinalnu toksičnost imunosupresiva mofetilmikofenolat potrebna je intaktna mikrobiota. J Heart Lung Transplant 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Uloga receptora 1 i 2 aktiviranih proteinazom u enteropatiji nesteroidnih protuupalnih lijekova. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Zaštitni efekti kombinacije bifidobacterium longum plus laktoferin protiv enteropatije izazvane NSAIL. Nutrition 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Rezistencija na antibiotike. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Utjecaj bakterijskih metabolita na funkciju crijevne barijere i imunitet domaćina: fokus na metabolizam bakterija i njegovu važnost za intestinalnu upalu. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Bakterije koje proizvode butirat dopunjene in vitro mikrobioti pacijenata s Crohnovom bolešću povećale su proizvodnju butirata i poboljšale integritet crijevne epitelne barijere. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Intervencija mediteranske prehrane mijenja mikrobiom crijeva kod starijih ljudi smanjujući slabost i poboljšavajući zdravstveni status: NU-AGE 1-godišnja dijetalna intervencija u pet evropskih zemalja. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Enterokolitis izazvan lijekovima: prevencija i upravljanje u primarnoj zaštiti. J Dig Dis 2018; 19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotici za prevenciju pedijatrijske dijareje uzrokovane antibioticima. Cochrane Database Syst Rev 2019; 4: CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bakterijski flagelin snažno imunomodulatorno sredstvo. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micić D, Hanauer S. Kolitis izazvan lijekovima. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micić D, Hanauer S. Pregledni članak: ozljeda tankog crijeva uzrokovana lijekovima. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Metaboliti žučne kiseline kontroliraju diferencijaciju TH17 i Treg stanica. Nature 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Dvostruka antitrombocitna terapija ne utječe na incidencu niske doze aspirina izazvane ozljede sluznice tankog crijeva kod pacijenata nakon perkutane koronarne intervencije za koronarnu stenozu: multicentrična studija poprečnog presjeka. J Clin Biochem Nutr 2018; 63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Kratkolančane masne kiseline i njihova povezanost sa signalnim putevima u upali, metabolizmu glukoze i lipida. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z i dr. Stahioza modulira crijevnu mikrobiotu i ublažava akutni kolitis kod miševa izazvan dekstran sulfatom. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y i dr. Mehanizmi aktivacije inflamasoma NLRP3 i njegova uloga u enteropatiji izazvanoj NSAID. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Doprinos metabolita crijevnih bakterija u ljudskom imunološkom signalnom putu nezaraznih bolesti. Gut Microbes 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Sekundarne žučne kiseline posredovane mikrobiotom crijeva regulišu dendritičke ćelije da ublaže autoimuni uveitis putem TGR5 signalizacije. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A i dr. Inhibitori protonske pumpe utiču na mikrobiom crijeva. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Promjena crijevnog mikrobioma u enteropatiji izazvanoj mikofenolatom: utjecaji na profil kratkolančanih masnih kiselina u modelu miša. BMC Pharmacol Toxicol 2021; 22:66.