Faktori rasta fibroblasta: Kontrolni mehanizam starenja kože, 2. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Faktori rasta i starenje kože

Potraga za novim spojevima za prevenciju ili ublažavanje procesa starenja postala je prioritet u razvoju novih kozmetičkih sredstava, koja već imaju niz mogućnosti u upotrebi, kao što su antioksidansi, retinoidi i alfa-hidroksi kiseline, anti-metaloproteinaze silicijum i an-tiglikani [26,27].

Rozman i Bolta [28] i Fitzpatrick i Rostan [29] su otkrili da lokalna primjena faktora rasta dovodi do poboljšanog fotostarenja vezanog za stvaranje novog kolagena, zadebljanja epiderme i poboljšanog kliničkog izgleda kože uz vidljivo smanjenje bora. Tako je klasa faktora rasta izazvala interesovanje proizvođača kozmetike kao obećavajuće sredstvo protiv starenja, zbog studija koje su procjenjivale njihovu ulogu popravljanja kožnih rana djelovanjem na regeneraciju tkiva, koje su pokazale pozitivne kozmetičke rezultate protiv fotostarenja kože [30] , postajući klasa koja se u posljednjoj deceniji široko istražuje kao sredstvo protiv starenja kože.

Faktori rasta su regulatorni proteini koji posreduju u važnim signalnim putevima i djeluju na ćelijsku regeneraciju i procese popravke[30].cistanche stemOni djeluju na nivou ćelijske membrane, aktivirajući biokemijsku kaskadu koja promoviše transkripciju ciklin zavisnih kinaza u ćelijskom jezgru, glavnih intracelularnih molekula koji kontroliraju proces diobe ćelije.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Faktori rasta djeluju uglavnom kroz vezivanje za receptore tirozin kinaze (slika 1), što dovodi do autofosforilacije receptora i posteriorne fosforilacije ostataka serina, treonina i tirozina specifičnih ciljnih proteina kao što su Raf-1, MAPK/Erk kinaza (MEK) i intracelularna signalno regulirana kinaza-1(ERK)[13]. Ovi enzimi pokreću signalne kaskade gdje svaka kinaza aktivira sljedeću fosforilacijom, indukujući mitozu i diobu ćelije i uzrokujući promjene u ćelijskim funkcijama [31].

Proteini Raf-1, MEK i ERK pripadaju trima porodicama sa različitim nomenklaturama. ERK je član porodice MAPK (protein kinaze aktivirane mitogenom); MEK (ekstracelularna signalno regulirana kinaza) dio je familije MAPKK (protein kinaze aktivirane mitogenom) koja fosforilira i aktivira ERK-MAPK. Raf-1 je iz porodice MAPKKK (mitogen-aktivirana protein kinase kinase kinase kinase) fosforilaze i aktivira MEK-MAPKK [32].

Stoga, stimulirajući proliferaciju stanica kao što su fibroblasti i keratinociti, faktori rasta igraju glavnu ulogu u procesu obnavljanja kože, izazivajući reepitelizaciju kroz zamjenu neorganiziranih kolagenskih i elastinskih struktura i repoziciju ekstracelularnog matriksa u ostarjeloj koži.

Upotreba faktora rasta nova je strategija protiv starenja za podmlađivanje i poništavanje znakova fotostare kože.prednosti i nuspojave cistanche tubulosaRazumijevanje uloge faktora rasta u zacjeljivanju rana može predvidjeti njihovu ulogu u remodeliranju infrastrukture kože i podmlađivanju kože [33].

Slika 1.FGF se vezuju za FGFR, indukujući dimerizaciju receptora, aktivaciju kinaze i transfer tirozinskih ostataka iz FGFR. Ovo, zauzvrat, dovodi do uklapanja adapterskih proteina i posljedične aktivacije nizvodnih signalnih puteva. Aktivirani FGFR2 supstrat (FRS2) regrutuje i aktivira RAS-RAF-MAPK i PI3K-AKT puteve uključene u proliferaciju ćelija i antiapoptotičku aktivnost, respektivno.ekstrakt cistanche tubulosaAktivacija PKC i intracelularno oslobađanje Ca2* indukovano je regrutacijom i fosforilacijom PLCy, događajima koji regulišu pokretljivost ćelija.

Cistanche ima funkciju protiv starenja

FGF u kontroli starenja kože

Članovi porodice FGF povećavaju proliferaciju i aktivaciju fibroblasta stimulirajući akumulaciju kolagena, kao i stimulirajući diobu endotelnih ćelija. Dakle, FGF-ovi stimulišu angiogenezu, imaju važnu funkciju u procesu popravke ćelija [6,13].

FGF-ovi obuhvataju rastuću grupu strukturno povezanih polipeptidnih mitogena, koja uključuje 23 različita člana. Pored prethodno otkrivenog kiselog FGF (aFGF,FGF-1) i bazičnog FGF(bFGF, FGF-2) , porodica takođe uključuje int-2(FGF-3).proto-onkogene proizvode (FGF-4),FGF-5 i FGF-6, takođe kao faktor rasta keratinocita (KGF, FGF-7), androgen-indukovani faktor rasta (AIGF,FGF-8),GAF(FGF-9),iFGF-10, između ostalih [34].

Sa procesom starenja, aktivnost fibroblasta je smanjena, a samim tim i sinteza i aktivnost proteina koji garantuju elastičnost i otpornost, kao što su elastin i kolagen. Dakle, u starijoj koži dolazi do manje proizvodnje kolagena od strane fibroblasta i većeg djelovanja enzima koji je razgrađuju.cistanche tubulosa recenzijeOvaj nedostatak ravnoteže ubrzava proces starenja [12,25].

FGF je porodica koja predstavlja nekoliko oblika, od kojih se dva ističu u procesu ćelijske signalizacije koji je u korelaciji sa starenjem: faktor rasta fibroblastične kiseline (FGF) i osnovni fibroblastični faktor rasta (FGF), koji utiču na regrutaciju, aktivaciju, mitogenezu, migraciju, i diferencijaciju različitih tipova ćelija. FGF i FGFb luče više tipova ćelija, kao što su mastociti, endotelne ćelije, makrofagi i fibroblasti [35,36].

Većina FGF-ova ima veoma širok mitogeni spektar i obavljaju različite aktivnosti kao što je stimulacija proliferacije različitih mezodermalnih, ektodermalnih i endodermalnih ćelija i delujući kao neurotrofni i angiogeni faktori in vivo[37]. Wernerova studija[34] je pokazala da FGFa i FGFb stimuliraju mezo-, endo- i ektodermalno porijeklo fibroblasta, kao i proliferaciju i diferencijaciju ćelija kroz svoje mitogeno djelovanje.

FGF receptori su transmembranske tirozin kinaze sa dva ili tri domena slična imunoglobulinu i visoko kiselom regijom u ekstracelularnom dijelu. FGF se vezuju za receptore tirozin kinaze uzrokujući njegovu dimerizaciju i inicirajući intracelularnu kaskadu transdukcije signala [38].cistanche UKRazličiti članovi porodice FGF mogu se vezati za četiri različita poznata FGF receptora (FGFR1-FGFR4) s različitim afinitetima i mogu djelovati na komplementaran način, što rezultira nekoliko bioloških fenomena kao što su razvoj [39], diferencijacija, migracija, preživljavanje, dioba i proliferacija stanica [40] i zacjeljivanje rana [41].

Iako su funkcije FGF-a dobro okarakterisane, njihovi mehanizmi djelovanja još uvijek nisu potpuno jasni. Poznato je da uključuje inter- i ekstracelularne signalne puteve koji mogu biti povezani sa putevima RAS-MAP kinaze, PI3K-AKT, PLC-y ili STAT. Stoga, FGF ćelijska signalizacija uključuje interakcije s višestrukim ćelijskim signalnim putevima i složenim mehanizmima povratne sprege[42].

Fosfatidilinozitol-3-kinaza/serin-treonin kinaza (PI3K-AKT) su enzimi koji djeluju u različitim fazama intracelularne transdukcije signala. PI3K/Akt-posredovana transdukcija signala može se pokrenuti interakcijom sa receptorskim tirozin kinazama ili vezivanjem sa malim G proteinom, Ras[43]. Na taj način oni predstavljaju funkciju u regulaciji proliferacije, migracije, preživljavanja i ćelijskog metabolizma , kao i u ekspresiji gena, fluksu kalcija, inflamatornom odgovoru i preuređenju citoskeleta [44].

Fosfolipaza C- (PLC-y) je izoforma PLC porodice i njenom aktivacijom nastaju dva proizvoda: inozitol 1,4,5-trifosfat i diacilglicerol (DAG). Prvi izaziva promjene u koncentraciji slobodnog Ca2 plus u citosolu (Ca2 plus ). Važan je za odgovor agenasa kao što je faktor rasta, jer je odgovoran za aktiviranje izoforma C protein kinaze; formiranje inozitola je zauzvrat povezano sa prolaznim povećanjem intracelularnog slobodnog Ca2 plus [45]. Prvi uzrokuje prolazno povećanje intracelularnog slobodnog Ca2 plus, dok drugi služi kao direktni aktivator nekoliko izoforma protein kinaze C i stoga je važan za odgovor agenasa kao što su faktori rasta.

Familija transkripcionih faktora transduktora signala i aktivatora transkripcije (STAT) povezana je sa različitim signalnim putevima citokina, posebno onima koji aktiviraju gp130 membranski receptor. Kroz JAK-STAT (Janus-familija tirozin kinaza/pretvornik signala i aktivator transkripcije) signalni put, mnogi citokini i faktori rasta ispoljavaju svoje biološke efekte. STAT formiraju homo- i heterodimere kada se fosforiliraju, što omogućava njihov prolaz u jezgro, gdje mogu regulisati transkripciju gena [46].

Farmaceutske formulacije koje sadrže faktore rasta kao što je FGF su stoga postale dermo-kozmetička opcija za proizvode protiv starenja, jer se nivoi faktora rasta smanjuju sa starenjem, a oni zauzvrat imaju funkcije koje su važne u popravka ekstracelularnog matriksa [4,13,20].

FGF-ovi povezani sa procesom starenja

Kiseli fibroblastični faktor rasta (FGF-1, FGFa) Aktivacija FGF-a potiče efekte koji pomažu u procesu odlaganja starenja. Aktivacija FGF-1 poboljšava elastičnost kože i inducira sintezu kolagena i elastina[4,13,47].Xie et al.[48]primjenili su FGFatorat čireve i uočili proliferaciju i migraciju epitelnih ćelija i povećanje fibroblasta.

FGF-1 pripada velikoj porodici faktora rasta koji se vezuju za transmembranske receptore sa domenom citoplazmatske tirozin kinaze. FGF-1 je moćan mitogen uključen u stimulaciju sinteze i proliferacije DNK iz širokog spektra tipova ćelija, uključujući mastocite, endotelne ćelije, makrofage i fibroblaste. Ima važnu ulogu u različitim fazama razvoja i morfogeneze, kao i u angiogenezi i procesima zacjeljivanja rana [24]. Stoga je zbog svojih mitogenih funkcija FGF-1 postao potencijalni aktivni sastojak sa širokim spektrom primjene u kozmetologiji usmjeren na različite procese regeneracije kože, stimulirajući mezo-, endo- i ektodermalne stanice, uključujući fibroblaste, keratinociti, makrofagi i endotelne ćelije.

Jedna studija je istraživala uticaj FGF-1 na ćelije kože i procijenila svojstva protiv starenja genetski modificiranog FGF-1 kako bi se poboljšala njegova stabilnost i otpornost na degradaciju proteaze (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) kao aktivni agens u kozmetici [33]. Rezultati su pokazali da FGF-1 ima snažan učinak na ćelijsku proliferaciju keratinocita i fibroblasta, što je potvrđeno svim testovima (in vitro, ex vivo i in vivo) sa Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, što ukazuje na visok potencijal za upotrebu ovog proteina u proizvodima protiv starenja kože i zacjeljivanju rana.

Pozitivni efekti su takođe dobijeni u studiji Ha i kolega [49], koji su uspostavili skalabilni sistem ekspresije za rekombinantni ljudski aFGF(RH-FGF1)us-ing tranzient i ekspresiju vektora DNK replikona u Nicotiana benthamiana. Studija je procijenila učinak faktora rasta na fotostarenje kože uzrokovano UVB zrakama. Rezultati ove studije pokazali su da rh-FGF1 ne samo da povećava vitalnost ćelija već i proliferaciju ćelija. Takođe se pokazalo da tretman ima značajan zaštitni efekat protiv citotoksičnosti izazvane UVB-om, pored vraćanja količine prokolagena izgubljenog zračenjem. Stoga se pokazalo da je rh-FGF1 vrlo koristan za prevenciju UVB-induciranih oksidativnih efekata na ćelije kože, posjedujući potencijal kao kozmetički i terapeutski agens koji se može primijeniti u prevenciji foto-starenja.

Osnovni fibroblastični faktor rasta(FGF-2,bFGF)Osnovni FGF(FGF-2) smanjuje i sprječava ekspresijske linije i bore kroz aktivaciju novih ćelija kože i stimuliše proliferaciju ćelija mezodermalnog, ektodermalnog, i endodermalnog porijekla, uglavnom fibroblasti i keratinociti. Sve ovo sugerira da FGF-2 može biti važan u modulaciji normalnih procesa kao što su angiogeneza, zacjeljivanje rana i popravak tkiva, kao i djelovanje protiv starenja[4,13,47]. Da bi razvio svoje djelovanje, FGF-2 se vezuje za receptore tirozin kinaze visokog afiniteta, čija aktivacija dovodi do autofosforilacije receptora i fosforilacije drugih supstrata, što može stimulirati ćelijske aktivnosti kao što su proliferacija, pokretljivost i diferencijacija [50].

Kako bi se FGF-2 zaštitio od termalne proteolize u starijoj koži i sačuvao njegovo blagotvorno djelovanje na proliferaciju fibroblasta, studija je procijenila aktivnost ekstrakta sjemena Hibiscus Abelmoschus kao zaštitnog sastojka [51]. Rezultati su pokazali da ekstrakt pokazuje dozno zavisnu zaštitnu aktivnost FGF-2, što je omogućilo stimulaciju ćelijske rotacije putem ovog faktora. U ovoj istoj studiji, Rival et al.[51]procijenili su na 60 zdravih dobrovoljaca svojstva ekstrakta protiv starenja, u dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji. Dokazana su značajna poboljšanja bora, teksture, elastičnosti i gustine kože, barem djelimično, zbog svojstava ove biljke sličnih heparan sulfatu i zaštite FGF-2 od termičke degradacije. U zaključku, ekstrakt sjemena H. Abelmoschus pokazao je djelovanje protiv starenja štiteći sadržaj FGF-2 prisutan u ljudskoj koži, tako da može održati svoje brojne funkcije u korist podmlađivanja kože.

Posljednjih godina, lokalni i injekcijski faktori rasta su se pojavili kao intrigantni terapeutski modaliteti koji se mogu iskoristiti u estetske i medicinske svrhe. Grupa istraživača, koja je također proučavala FGF, imala je za cilj procijeniti in vivo metodu za podmlađivanje kože starenjem putem direktnog ubrizgavanja intradermalnog FGF-2[52]. Uočeni su sljedeći efekti podmlađivanja: poboljšanje glatkoće kože, atrofirana debljina kože i poboljšana viskoelastičnost. Promjene u viskoelastičnosti prije i nakon tretmana bile su uporedive s razlikom u godinama od više od 20 godina.

Faktor rasta keratinocita (FGF-7, KGF)

Neki proizvodi protiv starenja koji sadrže faktore rasta su već razvijeni. Primjer je faktor rasta keratinocita (KGF), koji je član porodice FGF. Dok većina FGF utiče na proliferaciju i/ili diferencijaciju različitih tipova ćelija, čini se da KGF deluje specifično na epitelne ćelije [34].

Studija je imala za cilj da ispita efikasnost, toleranciju i upotrebu proizvoda koji sadrži cikloartenol (pročišćeni ekstrakt), antioksidativne peptide i visoke koncentracije tri faktora rasta: transformišući faktor rasta-beta 1, epidermalni faktor rasta i KGF. Sposobnost smanjenja vidljivih znakova starenja, uključujući fine linije i bore, teksturu, veličinu pora, elastičnost, crvenilo, hidrataciju i ukupni kvalitet kože, procijenjena je posmatranjem vidljivih znakova na fotografijama. Rezultati su pokazali da je osamnaest od dvadeset ispitanika doživjelo značajno poboljšanje nakon samo 2 sedmice korištenja za sve mjerene kategorije, a 100 posto ispitanika primijetilo je poboljšanje u najmanje 3 ili više od 8 procijenjenih kategorija, zaključujući da je proizvod efikasan. za osobe koje traže značajno poboljšanje izgleda stare kože [53].

FGF i kozmetička primjena

Prema navedenim dokazima o prevenciji starenja kože izazvanog faktorima rasta, identificirani su farmakološki proizvodi koji sadrže različite tipove FGF-a koji su navedeni u tabeli 1.

Zaključak

Upotreba faktora rasta postaje sve čvršća na kozmetičkom tržištu kao nova terapijska opcija za prevenciju i kontrolu procesa starenja, zbog njegovog djelovanja u ćeliji.

proces diferencijacije. FGF igra značajnu ulogu u terapiji protiv starenja jer je povezan s indukcijom sinteze kolagena i elastina odgovornih za elastičnost i otpornost kože, karakteristike koje se smanjuju starenjem kože, kako unutarnje tako i vanjske. Međutim, potrebna su dalja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli mehanizmi djelovanja faktora rasta, posebno FGF. Bolje razumevanje delovanja ovih supstanci omogućilo bi razvoj efikasnijih i sigurnijih farmakoloških proizvoda sa estetskim ciljem.

Ovaj članak je preuzet iz Darízy Flávia Silva, doktora nauka Instituta zdravstvenih nauka, Odsjek za bioregulaciju Federalnog univerziteta Bahia, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brazil) E-mail darizy.silva@ufba.br