Povećana regulacija telomeraze i supresora tumora: Fokusiranje na intervencije protiv starenja, 2. dio

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

Intervencije na nivou populacije zasnovane na regulaciji telomeraze i/ili supresije tumora

Do sada izložena literatura (iako nedovoljna kao sveobuhvatan pregled) pruža čvrste dokaze o potencijalu pojačane regulacije telomeraze i tumorskih supresora za smanjenje rizika i/ili ublažavanje težine bolesti povezanih sa starenjem, posebno u pogledu tkiva/organa. degeneracija (koja ima gubitak sposobnosti samoobnavljanja tkiva zbog iscrpljenosti ASC kao ključni uzročni faktor). Kod ljudi, implementacija takvih intervencija je netrivijalan izazov, koji uključuje nekoliko individualnih i populacijskih (uključujući biološke/medicinske, socioekonomske i političke) faktore.šta je cistancheUnatoč ovoj složenosti, evidentno je da određene intervencije koje bi bile vrlo korisne u kliničkom okruženju (npr. u svrhu liječenja) ne bi bile izvodljive ni za smanjenje rizika od bolesti povezanih sa starenjem kod čitave grupe ljudi u nivo populacije (i obrnuto)? Teško je osporiti da su, na nivou populacije, intervencije koje imaju za cilj prevenciju ili smanjenje rizika od bolesti poželjnije u odnosu na terapijske pristupe.bioflavonoidiŠtaviše, preventivne strategije su obično jeftinije i lakše se implementiraju zdravstvenim planiranjem i politikama. Najčešći i ilustrativni primjeri su intervencije vezane za ishranu ili navike vježbanja. Budući da su to, u suštini, ponašanja, na njih se može utjecati na nivou populacije strategijama usmjerenim na masovnost, kao što su obrazovne kampanje, ekonomske politike (npr. učiniti zdrave prehrambene proizvode pristupačnijim) i infrastrukturne inicijative (npr. staze).

Molimo kliknite ovdje da saznate više

Resveratrol

Što se tiče aktivnosti telomeraze, postoje primjeri intervencija u ishrani i vježbanju s velikim potencijalom za primjenu na nivou populacije. Možda je jedan od najpopularnijih primjera resveratrol, iako se konačni rezultati tek trebaju dobiti. Međutim, postoje dokazi o blagotvornoj ulozi ovog fenola u ljudskom zdravlju odgađanjem starenja. Uzimajući aterosklerozu kao primjer, pokazalo se da se TERTexpresija aktivira tretmanom resveratrolom na način ovisan o dozi u endotelnim progenitornim stanicama in vitro, što je bilo praćeno inhibicijom in vitro početka starenja endotelnih progenitor ćelija [30]. Nadalje, postoje dokazi da tretman resveratrolom može ovjekovječiti p53-deficijentne ćelije, čime se pojačava važnost efektivnih odgovora na supresiju tumora u suzbijanju potencijalno tumorogenih posljedica regulacije telomeraze [31]. Relevantnost ovih nalaza je naglašena dokazima o uzročnoj ulozi skraćivanja telomera u aterosklerozi[32] i da je TERT up-regulacija razmatrana kao potencijalna strategija za promoviranje angiogeneze za primjenu u tkivnom inženjeringu [33].

Prevođenje potencijalnih prednosti resveratrola u stvarne zdravstvene koristi za stanovništvo ovisilo bi o, na primjer, uključivanju takvih supstanci u ishranu. S tim u vezi, pokazalo se da crno vino i oralna primjena resveratrola kod normalnih štakora očuvaju vaskularnu funkciju odgađanjem njenog starenja, iako nisu uočene razlike u životnom vijeku [34]. Važno je da je uočeno i smanjenje nivoa p53, što izaziva zabrinutost u vezi sa rizikom od raka koji je povezan sa resveratrolom. S tim u vezi, studija koja je koristila ćelijske linije raka objavila je da tretman resveratrolom aktivira put p53 [35]. Za takve kontroverze može se spekulisati da se mogu pripisati izrazito različitim fiziološkim stanjima bioloških sistema u kojima su eksperimenti izvedeni. Vjerojatno je pretpostaviti da, dok u ćelijskim linijama raka resveratrol aktivira put p53 kao odgovor na ćelijsko okruženje s visokim nivoom stresa i genomske nestabilnosti, u normalnim stanicama štakora ne bi bilo takve "pokretačke signalizacije" za put p53.buy cistanchePrema tome, nivoi p53 u normalnim ćelijama štakora mogu biti smanjeni kao prilično indirektna posledica zdravijeg stanja stanične sredine izazvane primenom resveratrola (takva hipoteza, iako verodostojna, zahteva eksperimentalnu potvrdu). Ipak, resveratrol je potencijalni kandidat za odlaganje pojave bolesti povezanih sa starenjem na populacijskom nivou (moguće kroz konzumaciju vina) u kontekstu pojačane regulacije telomeraze i supresije tumora. U stvari, pokazalo se da resveratrol produžava životni vijek i promiče fiziološke prednosti za sredovečne miševe na visokokaloričnoj dijeti [36], pa je moguće da je korisna intervencija čak i za pojedince s lošim prehrambenim navikama i/ili gojaznošću.

Ograničenje kalorija/dijeteta

Unos kalorija je ključni aspekt ishrane, sa važnim implikacijama na različita stanja ljudskog zdravlja, uključujući povećanje rizika od nekoliko bolesti povezanih sa starenjem. Zanimljivo je da se pokazalo da kalorijska restrikcija (koja se ponekad naziva i restrikcija u ishrani, koja se sastoji od smanjenja ukupnog unosa kalorija uz održavanje adekvatne ishrane) produžava životni vijek i smanjuje rizik od bolesti povezanih sa starenjem (uključujući rak)[37]. Za razliku od resveratrola, prednosti ograničenja kalorija za zdravije starenje iscrpno su istražene i demonstrirane u različitim vrstama i kontekstima, uključujući normalna i bolesna stanja (kao što je recenzirano na drugom mjestu [38]). Međutim, važno je napomenuti da ova intervencija nije univerzalno priznata kao efikasna kod ljudi[39]. Zaista, dokazano je da efekti kalorične restrikcije zavise od aspekata kao što su genetska pozadina [40] i faza života kada se to dogodi [41-44].

Cistanche može protiv starenja

Uzimajući u obzir dokaze koji povezuju ograničenje kalorija sa starenjem, nekako je intuitivno istražiti uloge biologije telomera u takvom odnosu. Međutim, dokazi u ovom kontekstu su relativno oskudni. Negativna povezanost između aktivnosti telomera (i proliferacije ćelija) i kalorijske restrikcije prijavljena je u studiji na jetrenim ćelijama miševa prethodno tretiranih aflatoksinom BI[45], za koji je poznato da izaziva oštećenje DNK i smatra se važnim faktorom rizika za hepatocelularnu karcinom [46]. U novijoj studiji o normalnim i besmrtnim fetalnim fibroblastima pluća, pokazalo se da restrikcija glukoze inhibira rast, inducira apoptozu i smanjuje ekspresiju TERT u posljednjem, ali produžuje životni vijek i reguliše TERT u prvom, te da takvi različiti utjecaji na ekspresiju TERT djelomično su posredovali epigenetski mehanizmi [47]. Ova studija je, dakle, pružila dokaze da ograničenje glukoze (i eventualno kalorija) može imati i anti-kancer (kada se javlja u stanicama raka ili prekanceroznih stanica) i efekte protiv starenja (u normalnim stanicama), s različitim posljedicama u pogledu regulacije telomeraze ovisno o ćelijski i patološki kontekst. Iste godine, druga studija (na miševima) je otkrila da kratkotrajna kalorijska restrikcija s početkom u odrasloj dobi smanjuje broj starejućih stanica u epitelu tankog crijeva i jetri u kombinaciji s poboljšanim održavanjem telomera u odsustvu regulacije telomeraze [ 48]. Dokazi o ulozi kalorijske restrikcije u povećanju aktivnosti telomeraze povećanjem nivoa ekspresije TERT nedavno su prijavljeni kod miševa, pored sinergijske uloge između telomeraze i kalorijskog ograničenja u zdravstvenom trajanju i dugovečnosti miševa [49]. Studije o kojima se raspravljalo su u skladu s teorijom da ograničenje kalorija štiti od oštećenja DNK ograničavanjem metabolizma [50, 51], čime se produžava životni vijek smanjujući nakupljanje oštećenja DNK (što je obilježje starenja [2]).cistanchUzimajući u obzir da je akumulacija oštećenja DNK također obilježje raka [16], sugerira se da ograničenje kalorija djelomično oponaša okruženje koje štiti od raka i stoga bi se očekivalo da interagira s održavanjem telomera u reguliranju starenja i oštećenja povezanih sa starenjem s obzirom na nalaze studija SUPER-M miševa [26] i još jedan dokaz (kao što je recenzirano na drugom mjestu [17). Takvo očekivanje je, zaista, eksperimentalno uočeno podvrgavanjem transgenih miševa koji prekomjerno eksprimiraju TERT ograničenju kalorija [49].cistanche AustraliaNadalje, dokazano je da i rapamicin i metformin (dvije supstance za koje se sugerira da djeluju kao mimetici za ograničavanje kalorija [38]) pojačavaju regulaciju odgovora na supresiju tumora (kao što je pregledano na drugom mjestu[52]). Dakle, pojam da ograničenje kalorija ima svojstva i protiv raka i protiv starenja može se objasniti pojačanom regulacijom odgovora supresije tumora ovom intervencijom (pored nedavnih dokaza o ulozi u povećanju ekspresije TERT), dakle ili izazivanje starenja i/ili apoptoze u ćelijama raka ili produžavanje zdravlja normalnih ćelija.

Fizička aktivnost

Svijest o dobrobiti fizičke aktivnosti za zdravlje ljudi raširena je ne samo u medijima i opštoj kulturi već i u naučnoj literaturi. Javnozdravstveni potencijal promoviranja fizičke aktivnosti teško je osporiti jer se pokazalo da je tjelesna neaktivnost važan faktor rizika za nekoliko kroničnih bolesti i za smanjenje očekivanog životnog vijeka širom svijeta [53]. Važno je da se učestalost fizičke neaktivnosti povećava sa godinama, vjerovatno kao posljedica stanja kao što je sarkopenija (koja se, pak, ublažava fizičkom aktivnošću)[54-56].

Dobro utvrđene prednosti fizičke aktivnosti za životni vijek i zdravlje (posebno u vezi s kroničnim bolestima) povećavaju mogućnost uloge biologije telomera. U studiji o zaštitnim srčanim efektima fizičke aktivnosti, pokazalo se da i kratkoročna i dugotrajna dobrovoljna vježba povećavaju srčanu ekspresiju 7ERT i aktivnost telomeraze kod miševa, što je dokazano kao posrednik takvih prednosti [57]. Nedavno su procijenjeni dugoročni efekti vježbanja (u periodu od 1- godine) na miševe (starih 8 sedmica na početku) na dinamiku telomera. Iako je uočeno da vježba smanjuje skraćivanje telomera u jetri i srčanom tkivu, suprotni efekti su pronađeni u skeletnim mišićima. Značajno je da je aktivnost telomeraze povećana vježbanjem u skeletnim mišićima, ali se nije promijenila ni u jetri ni u srčanom tkivu [58]. Važno je da je nedavno randomizirano kontrolirano ispitivanje čigong vježbanja (4-mjesečna intervencija na 64 pacijenta s kroničnim umorom ili sindromom kroničnog umora) pokazalo povećanu aktivnost telomeraze u stanicama periferne krvi [59], pružajući tako važne dokaze o uzročnoj ulozi fizička aktivnost u biologiji telomera. Što se tiče odgovora na supresiju tumora, iako postoje neki dokazi o efektu regulacije koji je povezan s fizičkom aktivnošću, literatura je oskudna. Pokazalo se da akutna vježba aktivira AMPK (kodiraju PRKAAI i PRKAB1; Entrez gen ID: 5562 i 5564, respektivno) i p38 MAPK (kodira MAPK14; EntrezGene ID: 1432) fosforilaciju u biopsijama skeletnih mišića{ mladih muškaraca ( 19}})[60], što sugeriše da bi takođe mogla da dođe do aktivacije p53 [61,62]. Zaista, novija studija na 10 aktivnih muškaraca uporedila je dva različita protokola fizičke aktivnosti i dobila slične rezultate, sa povećanom fosforilacijom AMPK, p39 MAPK i p53 u biopsijama skeletnih mišića [63].

Završne napomene i zaključci

U ovom rukopisu su istaknute i ukratko razmotrene tri najčešće proučavane intervencije s potencijalom da se prevedu u strategije protiv starenja na nivou populacije. Važno je napomenuti da bi pravilna procjena postojećih dokaza u vezi sa intervencijama protiv starenja koje utiču na produženje telomera i/ili supresiju tumora zahtijevala opsežan sistematski pregled. Cilj ovog rukopisa je, međutim, bio da predstavi koncept transponovanja znanja dobijenog iz SUPER-M studije na miševima u stvarne dobrobiti za javno zdravlje zasnovane na naučnoj literaturi. Također je vrijedno napomenuti da se rukopis fokusirao na intervencije prikladne za strategije na nivou populacije, iako su intervencije koje su pogodnije za primjenu na nivou pojedinca također važne, posebno u kliničkom okruženju. Primjeri takvih intervencija bi bili aktivatori telomeraze (npr. TA-65 stepen [64-66], dodatak ishrani 20070721-GX [67], GRN510 [68], astragalozid IV i cikloa stragenol [ 69,70]) i MDM2 (inhibitor p53, kodiran MDM2; EntrezGene ID: 4193) inhibitori [71-74] za poboljšanje održavanja telomera i pojačanu regulaciju odgovora supresije tumora, respektivno.

Zaista, intervencije na individualnom nivou koje imaju za cilj regulaciju telomeraze i odgovora na supresiju tumora imale bi nekoliko primjena. Najočiglednije bi bilo liječenje bolesti povezanih sa starenjem, kao što su rak ili oštećenja uzrokovana ASC iscrpljenošću. Ova primjena se lako može proširiti na prevenciju daljeg razvoja bolesti dijagnosticiranih u ranoj fazi, čime se dokazuje potencijal takvih intervencija i za sekundarni i za tercijarni nivo prevencije bolesti [75]. Dodatno, intervencije na individualnom nivou bile bi primjenjive na primarnom nivou prevencije bolesti u kontekstu „individualne strategije visokog rizika“ na dva različita načina. Jedan bi bio da se promovira akutni efekat protiv starenja (koji će se pratiti strategijama na nivou populacije) kako bi se suprotstavili bilo nuspojavama terapijskih pristupa kojima je pojedinac bio podvrgnut (npr. kemoterapije, za koju je dokazano da indukuje oba telomera skraćivanje i oštećenje DNK [76,77) ili negativni efekti ponašanja kao što je teško pušenje (za koje se smatra da ubrzava skraćivanje telomera [78, 79]). Druga primjena bi bila smanjenje rizika od bolesti kod osjetljivih pojedinaca (npr. nosilaca genetskih profila povezanih s visoko penetrantnim bolestima). Intervencije na individualnom nivou također bi bile korisne u populacijskim podgrupama gdje dostupne intervencije na populacijskom nivou ne bi bile izvodljive i/ili štetne/kontroverzne. Na primjer, stimulacija fizičke aktivnosti je manje efikasna (ili čak neefikasna) za osobe sa preranim fizičkim invaliditetom ili urođenim defektima koji predstavljaju velike poteškoće za obavljanje redovne fizičke aktivnosti (posebno kod osoba niskog socioekonomskog položaja). Drugi primjer je kalorijska restrikcija kod starijih osoba zbog rizika od favoriziranja gubitka mišićne mase [38]. Sažetak primjena intervencija na populacijskom i individualnom nivou usmjerenih na pojačanu regulaciju telomeraze i odgovora na supresiju tumora dat je na slici 1. Unatoč važnim primjenama intervencija protiv starenja na individualnom nivou, strategije javnog zdravlja imaju više koristi od intervencija na nivou stanovništva. U ovom rukopisu predlažemo da su resveratrol (uglavnom kroz konzumaciju vina), ograničenje kalorija i fizička aktivnost izloženost s potencijalnim efektom protiv starenja u pogledu održavanja telomera i odgovora na supresiju tumora. Kako bi se dobili dodatni dokazi u ljudskim populacijama, zanimljiva strategija bi bila primjena Mendelove randomizacije korištenjem genetskih markera u genima uključenim u puteve povezane s tim intervencijama (npr. mTOR SNP-ovi kao zamjenici kalorijske restrikcije i ALDH2 SNP-ovi u populacijama u kojima je vino najviše konzumirano alkoholno piće – kao proksi konzumacije vina) kao instrumentalne varijable kao pokušaj prikupljanja čvrstih uzročnih dokaza (pod pretpostavkom da su ispunjeni zahtjevi Mendelove randomizacije) [80]. Ipak, preciznije procjene zavise od dobro provedenih randomiziranih kontroliranih ispitivanja. U tom smislu, bilo bi posebno važno da se grupe randomiziraju kako bi primile različite kombinacije svake strategije kako bi se razumjelo kako djeluju zajedno u utjecaju na starenje i bolesti povezane sa starenjem. Konačno, s obzirom na multifaktorsku prirodu starenja, važno je razmotriti i proučiti intervencije koje ciljaju na faktore osim održavanja telomera i supresije tumora kako bi se razradile najprikladnije intervencije protiv starenja na populacijskom i individualnom nivou.

Ovaj članak je izvučen iz Starenja i bolesti • Tom 5, broj 1, februar 2014.