Istraživanje molekularnih ciljeva u dijabetičkoj bubrežnoj bolesti

Dijabetička bolest bubregaje vodeći uzrok završnog stadijuma bolesti bubrega i ostaje veliki izazov. Mnogi faktori, kao nprglomerularna hiperfiltracija, oksidativni stres,upala, hipoksija i epigenetika, povezani su s progresijom dijabetičke bolesti bubrega; međutim, cijeli mehanizam još nije u potpunosti shvaćen. Nije uspostavljen specifičan tretman za dijabetičku bolest bubrega, pa se novi pristupi intenzivno istražuju.Natrijum-glukozainhibitori cotransporter 2 pokazali su renoprotektivne efekte u nekoliko kliničkih ispitivanja na ljudima. Prijavljeno je da su agonisti receptora peptida 1 sličnih glukagonu i antagonisti mineralokortikoidnih receptora efikasni u dijabetičkoj bolesti bubrega, a novi terapijski kandidati se također ispituju. U ispitivanju TSUBAKI, aktivator faktora 2 povezan s nuklearnim faktorom eritroida 2-, bardoksolon metil, poboljšao je brzinu glomerularne filtracijedijabetička bolest bubregapacijenata. Slično tome, novi agensi koji djeluju na puteve oksidativnog stresa i upale su od velikog interesa, kao što su pentoksifilin, inhibitori kinaze koja regulira signal apoptoze-1, inhibitori CC kemokinskog receptora 2 i Janus kinaze-1/2 inhibitori. Očekuje se da će antagonisti endotelin-1 receptora A i rastvorljivi stimulatori gvanilat ciklaze uticati na bubrežnu hemodinamiku. Neka pretklinička istraživanja sugeriraju da inhibitori faktora prolil hidroksilaze izazvanog hipoksijom, koji utječu na višestruke upale i puteve oksidativnog stresa, smanjuju albuminuriju kod dijabetesne bolesti bubrega. Napredni inhibitori krajnjeg proizvoda glikacije i tretmani povezani s epigenetikom su također pokazali obećanje kao potencijalni tretmani za liječenje dijabetesne bolesti bubrega u pretkliničkim studijama. Otkriće novih ciljeva moglo bi pružiti nove terapijske mogućnosti za prevladavanje dijabetesne bolesti bubrega.

Ključne riječi: bardoksolon metil,Dijabetičke nefropatije, antagonisti receptora endotelina A,Hronična bubrežna insuficijencija, Pentoksifilin

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE VRHUNSKI CISTANCHE ZA FUNKCIJU BUBREGA

Uvod

Dijabetička bolest bubrega(DKD) je glavna komplikacija dijabetes melitusa koja može dovesti do završnog stadijuma bolesti bubrega (ESKD), kardiovaskularnih bolesti i visokog mortaliteta [1]. Uobičajeno, kronična bolest bubrega (CKD) uzrokovana dijabetes melitusom dijagnosticira se kao dijabetička nefropatija. Tipična klinička manifestacija počinje glomerularnom hipertrofijom i hiperfiltracijom, nakon čega slijedi mikroalbu minurija koja napreduje do makroalbuminurije [2]. Nakon toga, funkcija bubrega postepeno opada, što dovodi do ESKD-a. DKD se histološki karakterizira proširenjem mezangijalnog matriksa, zadebljanjem bazalne membrane glomerula i prisustvom nodularnih lezija [3]. Međutim, posljednjih godina postalo je očigledno da neki pacijenti sa dijabetes melitusom imaju nisku stopu glomerularne filtracije (GFR) bez albuminurije [4]. Redefinisani termin 'DKD' uključuje ne samo konvencionalnu proteinursku nefropatiju dijabetes melitusa, već i nefropatiju bez očigledne albuminurije. U tom kontekstu, pretpostavlja se da populacija dijabetičara stari, a prevalencija komorbiditeta kao što su hipertenzija i dislipidemija, koji povećavaju nefrosklerozu, raste. Donedavno, upravljanje glukozom u krvi i krvnim pritiskom inhibitorima renin-angiotenzin sistema (RAS) (kao što su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin i blokatori receptora angiotenzina II [ARB]), kontrola lipida i upravljanje težinom bili su standardna terapijska strategija za DKD . Međutim, čak ni sveobuhvatno liječenje ne može u potpunosti zaustaviti progresiju DKD u ESKD (rezidualni rizik), a prevalencija DKD među dijabetičarima nije se značajno promijenila tokom protekle decenije [4].

Pristup kontroli glikemije kod pacijenata sa DKD je počeo da se menja. Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 i agonisti receptora peptida sličnog glukagonu 1 (GLP-1), koji su lijekovi povezani s inkretinom, pojavili su se kao novi hipoglikemijski agensi 2000-ih, a nakon njih je uslijedila natrijum-glukoza inhibitori kotransportera 2 (SGLT2). Nedavna klinička ispitivanja su otkrila da neki od ovih agenasa ne samo da snižavaju nivo glukoze u krvi, već i štite funkciju bubrega.

25% Echinacoside Cistanche za poboljšanje rada bubrega

Dodatni novi terapeutski agensi su razvijeni i ispitani na životinjskim modelima i kliničkim ispitivanjima. Ovdje razmatramo patofiziologiju i nedavno otkrivene efekte postojećih lijekova i navodimo potencijalne terapijske kandidate za DKD.

Patofiziologija dijabetesne bolesti bubrega

Patofiziologija DKD je multifaktorska, složena i nije u potpunosti shvaćena. Mnogi novi agensi u upotrebi i razvoju fokusiraju se na specifične mehanizme i relevantne molekularne puteve, kao što je prikazano na slici 1. U ovom odeljku razmatramo patofiziologiju DKD-a tako što ćemo je podeliti na nekoliko faktora.

Glomerularna hipertenzija i hiperfiltracija

U ranoj fazi hiperglikemija uzrokuje glomerularnu hipertenziju i hiperfiltraciju bubrega. Sumnja se da je glomerularna hiperfiltracija faktor rizika za albuminuriju i buduće smanjenje procijenjene GFR (eGFR) [5]. Povećan glomerularni kapilarni pritisak povećava vlačni napon na zidu kapilare, a posljedično povećanje protoka ultrafiltrata u Bowmanov prostor povećava smičući napon na procesima stopala podocita i površini tijela. Ovi mehanički stresovi izazivaju povećanje dužine bazalne membrane glomerula, hipertrofiju podocita i na kraju gubitak podocita i segmentnu sklerozu. Hiperfiltracija i posljedično povećanje proksimalnog tubularnog protoka povećavaju isporuku i reapsorpciju otopljene tvari male i velike molekulske težine, s posljedičnom tubuloint ersticijskom upalom, hipoksijom i fibrozom [6].

Mehanizmi hiperfiltracije mogu se objasniti na tri načina. Prvo, bubreg s DKD postaje veliki zbog ekspanzije veličine nefrona uzrokovanog različitim citokinima i faktorima rasta kao odgovor na hiperglikemiju. Povećana veličina bubrega i površina filtracije po glomerulu su stoga povezani s hiperfiltracijom. Drugo, neravnoteža vazoaktivnih faktora kontroliše eferentnu i aferentnu arteriolarnu konstrikciju i dilataciju. Na primjer, angiotenzin II i endotelin-1 (ET-1) posreduju u glomerularnoj hiperfiltraciji povećanjem eferentnog arteriolarnog otpora [5]. Treće, glomerularna hiperfiltracija je uzrokovana nereguliranim tubuloglomerularnim povratnim informacijama. U hiperglikemijskim uslovima, višak glukoze se filtrira u glomerulima i reapsorbuje preko SGLT-a u proksimalnim tubulima. Natrijum se takođe reapsorbuje sa glukozom u SGLT, tako da se količina natrijuma koja stiže do distalne tubularne macula densa smanjuje. Da bi se količina natrijuma održala konstantnom, mehanizam povratne sprege se pokreće tako da se aferentne arteriole šire dok se eferentne arteriole relativno kontrahiraju, što rezultira glomerularnom hipertenzijom i hiperfiltracijom. Smatra se da su ova tri mehanizma glavni uzroci hiperfiltracije.

Oksidativni stres i upala

Oksidativni stres i upala također igraju centralnu ulogu unapredovanje DKD. Hiperglikemija aktivira nekoliko intracelularnih metaboličkih puteva: put poliola, napredno formiranje krajnjeg produkta glikacije (AGE), aktivacija izoforma protein kinaze C (PKC) i put heksozamina, što sve dovodi do stvaranja reaktivnih vrsta kisika. (ROS) [7].

PKC put takođe stimuliše nuklearni faktor kapa B (NF-κB) i oslobađa faktor nekroze tumora- (TNF-) i interleukin-6 (IL-6) [8]. Osim toga, PKC aktivacija ima različite patogene posljedice utječući na ekspresiju endotelne sintetaze dušikovog oksida (eNOS), ET-1, faktora rasta vaskularnog endotela, transformirajućeg faktora rasta- (TGF-) i inhibitora aktivatora plazminogena{{9 }} [7].

Hronična hiperglikemija povećava ekspresiju i aktivnost različitih izoforma nikotinamid adenin dinukleotid fosfat oksidaze (NOX) i stvara visoke razine ROS. Među izoformama NOX, ROS izvedeni iz NOX4- i NOX{1}} sugerira se da posreduju u glomerularnoj ozljedi i podocitopatiji, što dovodi do albuminurije u DKD [9]. Povećani nivoi angiotenzina II izazivaju oksidativni stres kroz aktivaciju NOX [10]. PKC- i PKC- također igraju važnu ulogu u dijabetičkoj bubrežnoj patologiji putem aktivacije NOX [9].

Mitohondrijska disfunkcija je još jedan izvor ROS. U hiperglikemijskim uslovima, više piruvata dobijenog iz glukoze oksidira se u mitohondrijima, što gura više donora elektrona u lanac transporta elektrona i dovodi do curenja elektrona, što rezultira prekomjernom proizvodnjom superoksida [11].

Prekomjerna proizvodnja ROS-a dovodi dofibroza bubregai upala i inducira oštećenje tkiva kroz različite mehanizme, uključujući peroksidaciju lipida, oštećenje DNK, modifikaciju proteina i mitohondrijalnu disfunkciju [12].

Hiperglikemija inducira AGE, koji su konačni produkti neenzimske glikacije i akumuliraju se kod pacijenata sa CKD zbog smanjenog klirensa [13]. AGE aktiviraju različite puteve, kao što su fosfatidilinozitol 3-kinaza, Janus kinaze (JAK) i putevi protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), aktiviranjem AGE receptora (RAGE). Aktivacija RAGE također povećava oksidativni stres i aktivira NF-κB [14].

Mnogo više puteva je u interakciji i povezano je s oksidativnim stresom i upalom na načine koji utiču na napredovanje DKD, a razvijeni su i novi lijekovi koji ciljaju te mehanizme (Tabela 1).

Hipoksija

Hipoksija bubrega je važan faktor u napredovanju DKD i uobičajeni konačni put do ESKD, bez obzira na uzrok CKD. Međutim, ovo stanje je pogoršano u DKD zbog neusklađenosti između potražnje i ponude kisika. Potreba za kiseonikom se povećava zbog glomerularne hiperfiltracije i povišene aktivnosti SGLT2 u hiperglikemijskim uslovima. Oksidativni stres također izaziva renalnu fibrozu i doprinosi bubrežnoj hipoksiji smanjenjem isporuke kisika. Oksidativni stres povećava intracelularnu potrošnju kisika, što rezultira neusklađenošću potražnje/opskrbe kisika i progresivnom hipoksijom.

Epigenetika

Epigenetika je regulatorni mehanizam za kontrolu ekspresije gena bez promjene sekvenci DNK. Ovaj mehanizam uključuje modifikacije hromatinskih histona, metilaciju DNK i nekodirajuće RNA. Metaboličko pamćenje je fenomen kojim se ekspresija gena i fenotipa vezanih za DKD uzrokovana prethodnom hiperglikemijom nastavlja čak i nakon što nivo šećera u krvi postane normalan kao odgovor na odgovarajući tretman. Epigenetski mehanizmi doprinose metaboličkom pamćenju indukcijom uporne ekspresije patogenih gena, čak i nakon uspostavljanja normoglikemije [15].

Renoprotektivni efekti inhibitora kotransportera natrijum-glukoze 2, agonista receptora peptida 1 sličnog glukagonu i antagonista mineralokortikoidnih receptora

Do danas su inhibitori RAS-a bili u središtu liječenja DKD jer smanjuju albuminuriju i usporavaju pad eGFR. Inhibitori RAS funkcionišu uglavnom tako što smanjuju intraglomerularni pritisak i hiperfiltraciju i potiskuju oksidativni stres. Njihovi efekti kod pacijenata sa DKD su demonstrirani u nekoliko randomiziranih kliničkih studija, kao što je kolaborativno istraživanje, RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM sa antagonistom angiotenzina II losartanom) i IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16–18]. Međutim, RAS inhibitori ne mogu u potpunosti zaustaviti napredovanje DKD. Intenzivna inhibicija RAS-a je ispitivana u kombinaciji s ACE inhibitorima i ARB-ima u ONTARGET-u (Tekući Telmisartan Alone i u kombinaciji s Ramipril Global End-point Trial), ali je kombinovana terapija značajno povećala pogoršanje funkcije bubrega i smrtnost od DKD-a [19] . U ispitivanju VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), druga kombinovana terapija ACE inhibitorima i ARB-ima također je pokazala povećane nuspojave, hiperkalemiju i akutnu ozljedu bubrega [20].

Novi tretmani se istražuju dugo vremena, a renoprotektivni efekti postojećih lijekova nedavno su privukli pažnju. Efikasnost SGLT2 inhibitora je dokazana, a SGLT2 inhibitori su odobreni za liječenje CKD. Efekti agonista GLP-1 receptora i antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA) su također istraženi, a zatim ćemo pregledati te rezultate.

Inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2

SGLT2 je kotransporter koji transportuje natrijum i glukozu koristeći gradijent natrijuma koji uspostavlja Na+ /K+ AT Pase pumpa. SGLT2 inhibitori su hipoglikemijski agensi koji potiskuju reapsorpciju glukoze u proksimalnim tubulima i stimulišu izlučivanje glukoze u urinu. SGLT2 inhibitori takođe suzbijaju reapsorpciju natrijuma zajedno sa glukozom, što koriguje hiperglikemijom izazvan poremećaj tubuloglomerularne povratne sprege i poboljšava glomerularnu hiperfiltraciju u DKD. SGLT2 inhibitori smanjuju oštećenje mitohondrija, ekspresiju NOX4 i naknadni oksidativni stres [21,22]. U bubrezima dijabetičkih miševa, SGLT2 inhibitori su normalizirali metabolizam glukoze eliminacijom akumuliranih intermedijara ciklusa trikarboksilne kiseline, što je suzbilo povećanje oksidativnog stresa [23]. SGLT2 inhibitori se takođe u bubrezima pripisuju Na+/K+ ATPazi, a SGLT2 inhibitori mogu potisnuti povećanje aktivnosti Na+/K+ ATPaze uzrokovano SGLT2 [24]. SGLT2 inhibitori povećavaju proizvodnju ketonskih tijela, koja mogu proizvesti više ATP-a nego glukoze ili masnih kiselina s malom količinom kisika. Prijavljeno je da inhibitori SGLT2 poboljšavaju anemiju [25], a ketonska tijela također mogu ispraviti hiperaktivaciju mehaničke mete kompleksa rapamicina 1 [26], što proizvodi daljnje renoprotektivne efekte.

Renoprotektivni efekti inhibitora SGLT2 kod utvrđenog DKD-a su demonstrirani u ispitivanju kanagliflozina CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) [27]. Nedavno je ispitivanje DAPA-CKD (Dapagliflozin i prevencija neželjenih ishoda u hroničnoj bubrežnoj bolesti), kliničko ispitivanje faze 3 dapagliflozina, pokazalo da kod pacijenata sa CKD sa ili bez dijabetes melitusa tipa 2, dapagliflozin značajno smanjuje kompozitni bubrežni rizik od trajni pad eGFR-a od najmanje 50%, ESKD i smrt od bubrežnih ili kardiovaskularnih uzroka u poređenju sa onima koji su primali placebo [28]. Na osnovu tih rezultata, Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je dapagliflozin za liječenje CKD. Ovo je prvi inhibitor SGLT2 koji je odobren za liječenje CKD. Ispitivanje EMPA-BUBREG (Studija o zaštiti srca i bubrega empagliflozinom), studija faze 3 empagliflozina, je u toku kako bi se istražili efekti empagliflozina na napredovanje bolesti bubrega i kardiovaskularnu smrt kod pacijenata sa CKD. Ohrabruje činjenica da SGLT2, prvobitno razvijen kao hipoglikemijski agens, sada pruža dodatni izbor za liječenje CKD.

Agonisti receptora peptida 1 sličnog glukagonu

GLP-1 je inkretinski hormon koji stimuliše lučenje insulina i potiskuje lučenje glukagona kao odgovor na unos hrane. Agonisti GLP-1 receptora su korišteni kao hipoglikemijski agensi, a njihov potencijal da pruže zaštitu bubrega je od velikog interesa.

Agonisti GLP-1 receptora inhibiraju izoformu 3 Na+/H+ izmjenjivača i smanjuju proksimalnu reapsorpciju natrijuma [29]. Kao i kod SGLT2 inhibitora, agonisti GLP-1 receptora ublažavaju hiperfiltraciju ispravljanjem abnormalnih tubuloglomerularnih povratnih informacija. Također je prijavljeno da agonisti GLP-1 receptora imaju antioksidativno i protuupalno djelovanje na životinjskim modelima. U modelu pacova dijabetes melitusa tipa 1 izazvanog streptozotocinom, aktivacija GLP-1 receptora s eksendinom-4 je poboljšala albuminuriju, glomerularnu hiperfiltraciju, glomerularnu hipertrofiju i proširenje mezangijalnog matriksa bez promjene krvnog pritiska ili tjelesne težine . Exendin-4 je također spriječio infiltraciju makrofaga i smanjenje nivoa proteina intercelularnog adhezionog molekula-1 (ICAM1) i kolagena tipa IV, kao i smanjenje oksidativnog stresa i aktivacije NF-κB u tkivu bubrega [30].

U ispitivanjima LEADER (Efekat i djelovanje liraglutida kod dijabetesa: procjena rezultata kardiovaskularnih ishoda) i SUSTAIN{0}} (pokus za procjenu kardiovaskularnih i drugih dugoročnih ishoda sa semaglutidom kod subjekata s dijabetesom tipa 2), liraglutid i sema respektivno, pokazalo se da smanjuju učestalost kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 sa visokim kardiovaskularnim rizikom [31,32]. Značajno smanjenje negativnih renalnih ishoda uočeno je u oba ispitivanja, ali je uglavnom zbog smanjenja novonastale perzistentne makroalbuminurije; efekti ovih agenasa na krajnje tačke tvrdog bubrega ostaju neuhvatljivi [32,33]. Ispitivanje AWARD-7 (Dulaglutide protiv insulina Glargina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerenom ili teškom CKD) pokazalo je da je 52 sedmice liječenja dulaglutidom jednom sedmično značajno smanjilo pad eGFR u poređenju sa insulinom glarginom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i umjerena do teška CKD [34]. Ispitivanje AMPLITUDE-O (Kardiovaskularni i bubrežni ishodi s efpeglenatidom kod dijabetesa tipa 2) pokazalo je da sedmične potkožne injekcije efpeglenatida, agonista GLP{20}} receptora baziranog na eksendinu, smanjuju rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su imali ili istoriju kardiovaskularnih bolesti ili trenutnu bolest bubrega plus najmanje jedan drugi kardiovaskularni faktor rizika [35]. Dodatno, efpeglenatid je doveo do 32% manjeg rizika od kompozitnih bubrežnih ishoda (smanjenje funkcije bubrega ili makroalbuminurije) nego placebo u tom ispitivanju. Trenutno, ispitivanje FLOW (Učinak semaglutida naspram placeba na progresiju bubrežnog oštećenja kod subjekata sa dijabetesom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću) napreduje kako bi se ispitala 5-godišnja upotreba semaglutida, što bi moglo razjasniti teške bubrežne ishode dugotrajnog lečenja.

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora

MRA, kao što su spironolakton i eplerenon, široko se koriste kao antihipertenzivni lijekovi i djeluju tako što potiskuju aktivnost aldosterona. Pretklinički podaci su pokazali da aldosteron povećava aktivnost NOX zavisnu od mineralokortikoidnih receptora i ROS, izaziva proinflamatorno stanje, stimuliše fibrozu, reguliše vaskularni tonus i utiče na hemodinamiku bubrega [36]. Pokazalo se da dodavanje spironolaktona na blokadu RAS smanjuje albuminuriju kod DKD [37]. Međutim, zbog rizika od hiperkalemije, njegova upotreba je ograničena kod pacijenata sa CKD.

Nedavno su razvijeni nesteroidni MRA, esakserenon, finiji enon i paratenon. Imaju veću selektivnost i afinitet prema mineralokortikoidnim receptorima od steroidnih MRA kao što su spironolakton i eplerenon, što može smanjiti rizik od hiperkalemije.

Kliničko ispitivanje faze 3 esakserenona, ESAX-DN (esakserenona [CS-3150] kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom), pokazalo je da se dodavanjem esakserenona postojećoj terapiji inhibitorima RAS kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom povećava vjerovatnoća da će se albuminurija vratiti na normalne nivoe i smanjiti progresiju albuminurije na više nivoe [38]. Ispitivanje faze 3 finerenona, FIDELIO-DKD (Finerenone u smanjenju zatajenja bubrega i progresije bolesti kod dijabetesne bolesti bubrega), potvrdilo je da je kod pacijenata sa CKD i dijabetesom tipa 2, liječenje finijim enonom smanjilo rizik od napredovanja CKD, uključujući bubrege. neuspjeh, kontinuirano smanjenje eGFR-a veće od ili jednako 40% u odnosu na početnu vrijednost i smrt od bubrežnih uzroka, u poređenju sa placebom [39]. Hiperkalijemija je uočena kao neželjeni događaj, ali je njena učestalost bila značajno niža nego u ispitivanjima dvostruke blokade RAS. Moramo obratiti pažnju na hiperkalemiju, ali nesteroidni MRA mogu biti dodatna opcija za liječenje DKD.

Finerenon je također smanjio rizik od kardiovaskularnih događaja, a smanjeni rizik od smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara i hospitalizacije zbog srčane insuficijencije uočen je kod širokog spektra pacijenata sa CKD sa dijabetesom tipa 2 (FIGARO-DKD [Finerenone u ispitivanju smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod dijabetesne bolesti bubrega) [40]. U ispitivanju FIGARO-DKD nije bilo značajne razlike između finerenone i placebo grupe u incidenciji prvog sekundarnog kompozitnog ishoda bubrežne insuficijencije, trajnom smanjenju eGFR u odnosu na početnu vrijednost od najmanje 40% ili smrti od renalne uzroci. Prosječni eGFR uključenih pacijenata bio je viši u ispitivanju FIGARO-DKD nego u ispitivanju FIDELIO-DKD, tako da bi bilo potrebno više vremena za postizanje sekundarnog ishoda u ispitivanju FIGARO-DKD, što bi moglo objasniti zašto nije moglo potvrditi značajnu razliku u incidenci prvog sekundarnog kompozitnog bubrežnog ishoda. Ipak, efekti tretmana finerenonom na bubrege bili su slični u ispitivanjima FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD.

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Prodavnica:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop