Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Tarek Benameur1t,Raffaella Soleti2, plus t◎,Maria Antonietta Panaro3,Maria Ester La Torre4,Vincenzo Monda45, Giovanni Messina 4 i Chiara Porro 4,*⑤

1 Odsjek za biomedicinske nauke, Medicinski fakultet, Univerzitet King Faisal,

Al-Ahsa 31982, Saudijska Arabija; tbenameur@kfu.edu.sa

2Univ Angers, Universite de Nantes, Inserm, CRCINA, SFR ICAT, F-49800 Angers, Francuska;

raffaella.soleti@univ-angers.fr

3 Odsjek za biotehnologiju i biofarmaceutiku, Univerzitet u Bariju, 70125 Bari, Italija;

mariantonietta.panaro@uniba.it

4 Katedra za kliničku i eksperimentalnu medicinu, Univerzitet Foggia, 71121 Foggia, Italija;

esterlatorre@unifg.it (MELT); mondavincenzo@gmailcom(VM);Giovanni.messina@unifg it(GM)5 Jedinica dijetetske i sportske medicine, Odsjek za fiziologiju čovjeka, Zavod za eksperimentalnu medicinu,

Luigi Vanvitelli Univerzitet u Kampaniji, 81100 Napulj, Italija Prepiska: chiara.porro@unifg.it t Ovi autori su podjednako doprinijeli ovom radu.

Cistanche ima efekat protiv starenja

Abstract: Hranljive materije i njihove potencijalne koristi su novo polje proučavanja u modernoj medicini za njihov pozitivan uticaj na zdravlje. Kurkumin, žuto polifenolno jedinjenje ekstrahovano iz vrste Curcuma longa, naširoko se koristi u tradicionalnoj ajurvedskoj medicini za prevenciju i kontrast mnogih bolesti, s obzirom naantioksidans, imunomodulatorna, protuupalna, antimikrobna, kardio-protektivna, nefron-protektivna, hepato-protektivna, anti-neoplastična i antireumatska svojstva. Posljednjih godina istraživanja kurkumina su bila usmjerena na njegovu primjenu na starenje i bolesti povezane sa starenjem. Starenje je fiziološki proces u kojem dolazi do smanjenja ćelijske funkcije zbog unutrašnjih ili vanjskih podražaja. Oksidativni stres je jedan od najvažnijih uzroka starenja i bolesti povezanih sa starenjem. Štaviše, mnogi poremećaji povezani sa starenjem kao što su rak, neuroinflamacije i infekcije nastaju zbog kronične sistemske upale niskog stepena. Kurkumin koji djeluje na različite proteine ​​može suprotstaviti i oksidativni stres i upalu. U mozgu, kurkumin može modulirati upalu izazvanu mikrogijom. Konačno, kod tumora mozga, kurkumin može smanjiti rast tumora inhibiranjem aktivnosti telomeraze. Ova recenzija naglašavaprotiv starenjaulogu kurkumina fokusirajući se na njegov mehanizam za suzbijanje starenja u mozgu. Nadalje, raspravlja se o novim formulacijama za povećanje bioraspoloživosti kurkumina.

Ključne riječi: kurkumin; prirodni flavonoid; protiv starenja; neuroinflamacija; telomeraze; antioksidans; protuupalno

1. Uvod

Danas se životni vijek ljudi povećava, a studije o biologiji starenja nastoje razjasniti biohemijske i genetske procese koji dovode do starenja tokom vremena i pronaći nove strategije za suzbijanje ovog procesa.

Starenje je proces u kojem dolazi do nepovratnog i progresivnog opadanja fizioloških funkcija; ovaj gubitak može dovesti do najvažnijih bolesti povezanih sa starenjem, kao što su kardiovaskularne bolesti, mišićno-koštani poremećaji i artritis, neurodegenerativne bolesti i rak [1].

Identificirani su različiti mehanizmi starenja, uključujući genomsku nestabilnost, skraćivanje telomera, epigenetske promjene, mitohondrijalnu disfunkciju, ćelijsko starenje, iscrpljenost matičnih stanica i promijenjenu međućelijsku komunikaciju [2].

Proteklih godina objavljene su brojne studije o ishrani i njenom utjecaju na zdravlje. Nekoliko studija je pokazalo da prehrana bogataantioksidansii protuupalni mogu smanjiti kognitivni pad uzrokovan starenjem i rizik od razvoja različitih neurodegenerativnih bolesti.

Kurkumin je prirodni dijetetski polifenol ekstrahiran iz Curcuma longa Linn s različitim biološkim i farmakološkim svojstvima uključujućiantioksidans, imunomodulatorno, protuupalno, antimikrobno, kardioprotektivno, neuroprotektivno, hepatoprotektivno, antineoplastično, antireumatično iprotiv starenja[3]. Hemijski naziv kurkumina je 1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-hepta-1,6-dien-3,{{ 9}}dion sa hemijskom formulom C12H20O6; formiraju ga dva aromatična prstena sa metoksi fenolnom grupom, savijena linearnim ugljikovim lancem, sa , -nezasićenim -diketonskim dijelom [4] (slika 1).

Slika 1. Hemijska struktura kurkumina.

Kurkumin, kao i drugi polifenoli, ima pleiotropnu aktivnost. Zaista, zbog svoje sposobnosti interakcije s mnogim proteinima, kurkumin može izazvati ćelijski odgovor na vanjske podražaje. Štaviše, kurkumin reguliše nagore i nadole različite miRNA i učestvuje u epigenetskim promenama u ćelijama [5].

Starenje je jedan od faktora rizika za neke vrste tumora, a stopa raka je veća kod starijih u odnosu na mlađe starosne kategorije.

Različiti faktori mogu objasniti vezu između raka i starenja: tokom procesa starenja dolazi do povećanja oksidativnog stresa i oštećenja DNK i starenja ćelija; kod starijih osoba dolazi do progresivnog opadanja imunološke funkcije, a imunološki odgovor na tumore u razvoju može izostati [6].

U ovom pregledu, naš cilj je da razjasnimoprotiv starenjasvojstva kurkumina u mozgu djelovanjem na različite ciljne proteine, izazivajućiantioksidansi protuupalni događaji, modulirajući neuroprotekciju mikroglije i konačno djelujući na telomerazu kako bi se zaustavilo napredovanje raka. Nadalje, analizirat ćemo kako da se prevaziđu neka ograničenja kliničke primjene kurkumina predstavljena slabom biodostupnošću, niskom rastvorljivošću i stabilnošću vezanom za njegovu hidrofobnu strukturu inovativnim biotehnološkim strategijama, kao što su pristupi zasnovani na nano isporuci.

2. Biologija procesa starenja, njegova obilježja i biomarkeri

Starenje je složen proces koji proizlazi iz interakcije različitih događaja, uključujući slučajne, ekološke, genetske i/ili epigenetske interferencije s tjelesnim funkcijama [7,8]. Starenje je karakterizirano smanjenom fiziološkom funkcijom koja pogađa većinu živih organizama, što je potkrijepljeno promjenama unutar molekularnih puteva i također je najdublji faktor rizika za veliki broj preranih bolesti povezanih sa starenjem. Štaviše, starenje je povezano sa višestrukim promjenama koje uključuju sve nivoe organizacije ljudskog tijela. Ovo uključuje neurodegenerativne, mišićno-koštane, metaboličke, kardiovaskularne, poremećaje imunološkog sistema i rak koji mogu povećati osjetljivost na smrt [1,9,10]. Među uobičajeno opisanim ćelijskim i molekularnim starenjem, obilježja su genomska nestabilnost, trošenje telomera, epigenetske promjene, gubitak proteostaze, deregulirani senzori nutrijenata, mitohondrijalna disfunkcija, ćelijsko starenje, izmijenjena međućelijska komunikacija i opadanje funkcije matičnih stanica [11-12]. ]. Zaista, regenerativni i regeneracijski potencijal mnogih tkiva opada s godinama zbog smanjene sposobnosti nekoliko matičnih stanica da poprave tkiva [14]. Posljedično, transplantacija ostarjelih transplantacija hematopoetskih matičnih stanica bila bi ugrožena. Unatoč postojećim podacima, ne postoje uvjerljivi dokazi o tome koje su molekularne, ćelijske ili fiziološke promjene najvažniji pokretači procesa starenja i/ili kako one utječu jedna na drugu [15,16].

Uprkos postojećim očuvanim obilježjima/markerima starenja, posljedice starenja mogu varirati ne samo među pojedinim tkivom nego i među pojedincima. Iako su različiti molekularni uzroci starenja s vrlo složenim interakcijama opisani u literaturi, razumijevanje fundamentalnih mehanizama za mnoge puteve ostaje nedovoljno shvaćeno.

3. Antioksidativna uloga kurkumina

Općenito je opisano da povećani oksidativni stres mijenja strukturu i funkcije lipida, proteina i nukleinskih kiselina, doprinoseći na taj način akumulaciji disfunkcionalnih proteina i peroksidaciji lipida. Oštećena nuklearna i mitohondrijska DNK posebno dovodi do disfunkcije mitohondrija i smrti ćelije [17,18]. Zauzvrat, ove disfunkcije ne samo da ubrzavaju proces starenja tijela već u konačnici doprinose razvoju širokog spektra kroničnih i degenerativnih poremećaja, kao što su neurodegenerativne bolesti (Alchajmerova i Parkinsonova bolest), demencija, rak, ateroskleroza, pretilost, dijabetes , vaskularne bolesti, osteoporoza, metabolički sindrom i starenje [19,20].

Zaista, oštećenje uzrokovano oksidativnim stresom važan je znak starenja i smatra se bitnom komponentom puteva patogeneze više bolesti povezanih sa starenjem, kao i statusa bolesti [21]. Nadalje, oksidativni stres je uzrokovan neravnotežom između proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS) u stanicama i tkivima i sposobnosti bioloških sistema da detoksifikuju te reaktivne proizvode [22]. Važno je da se proces starenja može korigovati ekološkim, farmakološkim i nutritivnim strategijama [23].

Izvanredno, istraživanje uloge prirodnih supstanci kao što su kurkumin ili derivati ​​sa visokimantioksidansČini se da je potencijal koji suprotstavlja oksidativni stres efikasna preventivna mjera protiv starenja vezanog za slobodne radikale [24] (Tabela 1). Ovo bi pružilo očigledan pristup potencijalnim terapijama koje mogu promovirati zdravo starenje.

Veliki broj studija je istaknuo zaštitni učinak kurkumina protiv oksidativnog i nitrozativnog stresa na više staničnih i životinjskih modela. Ovaj efekat se postiže smanjenjem nivoa malondialdehida (MDA), proteinskih karbonila, tiola i nitrotirozina [25]. Uz to, kurkumin je stimulirao aktivnosti superoksid dismutaze (SOD) i katalaze, ključneantioksidansenzimi odbrambenih mehanizama protiv slobodnih radikala koji nastaju tokom metaboličkih reakcija [26].

Oksidativni stres se može smanjiti pomoću tri glavne strategije: (1) smanjenjem izloženosti faktorima okoline; (2) smanjenje oksidativnog stresa stabilizacijom proizvodnje i efikasnosti mitohondrijske energije; (3) povećanje endogenih i egzogenihantioksidansinivoa [27]. Fizička aktivnost je jedna od ovih strategija za koje se zna da suzbijaju negativne efekte oksidativnog stresa i odgađaju starenje. Zaista, vježbanje umjerenog do snažnog intenziteta najmanje 5 dana u tjednu, zajedno s pravilnim načinom života, ključni su elementi za suzbijanje toksičnosti i štetnih učinaka oksidativnog stresa na zdravlje povećanjemantioksidansnivoa [28]. Osim toga, zabilježeno je da umjerena i redovna tjelesna vježba ima terapeutski učinak na starenje i smanjuje rizik od velikog broja bolesti povezanih sa starenjem. Uprkos ovim efektima koji promovišu zdravlje, samo jedna vježba može povećati metabolizam, oksidativni stres, upalu i umor mišića odmah nakon vježbanja [29].

Pokazalo se da nutriceutske formulacije imajuprotiv starenjaulogu, a njihova konzumacija se toplo preporučuje kao preventivaantioksidansalat, uz stalnu i adekvatnu fizičku aktivnost [30,31]. Zbog svoje hemijske strukture, kurkumin se pokazao kao odličan čistač ROS i reaktivnih azotnih vrsta (RNS) [32] i može ublažiti ili spriječiti oksidativni stres i upalu uzrokovanu vježbanjem, modulacijom GSH, katalaze i SOD enzima i inhibiranje enzima koji stvaraju ROS kao što su lipoksigenaza/ciklooksigenaza i ksantin hidrogenaza/oksidaza [31]. Ovo je ojačalo naše uvjerenje da je kurkumin zlatni nutrijent s dokazanim potencijalom u prevenciji/odgađanju pojave bolesti povezanih sa starenjem [33,34].

Randomizirane kontrolirane studije provedene duže od ili jednake 4 tjedna, u kojima se istražuju efekti suplementacije kurkumina na biomarkere oksidativnog stresa, uključujući aktivnost glutation peroksidaze (GPX) u eritrocitima, koncentracije MDA u serumu i aktivnost SOD, pokazala su značajno smanjenje cirkulirajućeg nivoa MDA i značajno povećanje aktivnosti SOD-a. Ovaj efekat snižavanja je uočen pri dozama kurkumina većim ili jednakim 600 mg/dan [35].

Veliki broj dokaza sugerira da oksidativni stres potiče razvoj starenja jajnika i njegovih poremećaja povezanih sa starenjem, uključujući skraćivanje telomera, mitohondrijalnu disfunkciju, apoptozu i upalu. To dovodi do pada plodnosti usljed starenja kod ljudi i različitih životinja [36]. Kurkumin je pokazao zaštitni efekat na jajnike uključujući više mehanizama [37]. Specifični efekti i mehanizmi uključivali su sljedeće mehanizme: (1) ublažavanje oksidativne povrede jajnika, povećanje faktora 2 vezanog za nuklearni faktor eritroid-2- (Nrf2), hem oksigenazu-1(HO-1) nivoi , SOD i SOD1 uz smanjenje proizvodnje ROS i nivoa MDA; (2) smanjenje nivoa kaspaze-3 i -9; i (3) kao anti-inflamatorno sredstvo, smanjujući nivoe inflamatornih markera kao što su CRP, TNF- i IL-6. Ovi nalazi sugeriraju da kurkumin kao modulator oksidativnog stresa može predstavljati terapijsku intervenciju za odlaganje starenja jajnika [37–42].

Kao što je gore navedeno, starenje je povezano s različitim promjenama u strukturi i funkciji organa. Dakle, bubrežno starenje je multifaktorski i složen proces karakteriziran mnogim morfološkim i funkcionalnim promjenama. Faktori koji utiču na starenje bubrega uključuju skraćivanje telomera, zaustavljanje ćelijskog ciklusa, hroničnu upalu, aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, smanjenjeantioksidanskapacitet i razvoj glomerularne fibroze. Kurkumin pokazuje snažne biološke i farmakološke efekte na zdravlje bubrega [43]. Starenje je nezavisni faktor rizika koji povećava vjerovatnoću razvoja kardiovaskularnih bolesti, što je prvenstveno posljedica remodeliranja arterija i razvoja vaskularne endotelne disfunkcije [44]. Još jedno obećavajućeprotiv starenjapotencijal suplementacije kurkuminom pokazao se kod zdravih sredovečnih starijih muškaraca i žena u postmenopauzi. Zaista, 12 sedmica primjene kurkumina poboljšalo je funkciju endotela arterije otpornosti povećanjem bioraspoloživosti NO i smanjenjem vaskularnog oksidativnog stresa. Ovo ukazuje na kritičnu ulogu kurkumina u održavanju zdravog vaskularnog endotela sa starenjem, što je osnovni element u prevenciji ateroskleroze i arterijskih bolesti [45]. Druga studija pruža dodatnu podršku o ulozi kurkumina u vezi sa starenjem kod pacijenata sa rizikom od kardiovaskularnih bolesti kroz smanjenje nivoa LDL-holesterola i triglicerida u serumu [46]. Utvrđivanje dugoročnih prednosti kurkumina kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima ili s rizikom od razvoja kardiovaskularnih poremećaja čini se obećavajućim istraživačkim putem. Ubrzano starenje izazvano oksidativnim stresom dovodi do spolno specifičnih razlika u dugovječnosti i podložnosti neurodegeneraciji uzrokovanoj starenjem. U prethodnim istraživanjima, pokazalo se da kurkumin produžava životni vijek modela voćne mušice (Drosophila melanogaster) kroz povećanje aktivnosti SOD [47]. Ovi nalazi su potkrijepljeni drugim podacima gdje je kurkumin inducirao spolno specifične in vivo odgovore na oksidativni stres. Ovo uključuje zaštitu od vodikovog peroksida i promjene u ponašanju Drosophila melanogaster. Ovo se može oslanjati na ekspresiju gena i podržavati ulogu kurkumina protiv starenja na način ovisan o spolu [48]. Kurkumin pripada klasi hormetika koji stabilizuju Nrf2 i pojačavaju ekspresiju HO-1. Kurkumin pokreće Nrf2 put, koji ima ključnu ulogu u aktiviranju antioksidativnih enzima, kao što su tioredoksin reduktaza, Hsp70, sirtuini [49–52]. Nadalje, nalaz drugog istraživanja je izvijestio da je kurkumin povećao aktivnost nekoliko antioksidativnih enzima, uključujući proteinski tiol, neproteinski tiol, GPx i SOD kod pasa hranjenih kurkuminom 30. dana u poređenju sa kontrolnim psima. Osim toga, konzumacija kurkumina je stimulirala antioksidativni kapacitet u serumu pasa i posljedično smanjila nivoe ROS. Kurkumin je poboljšao zdravlje životinja, s posebnim naglaskom na stimulaciju antioksidativnog sistema i dokaza o antiinflamatornom dejstvu. Ovo sugerira da kurkumin ima blagotvoran učinak na rast, zdravlje i posljedično usporava starenje [53].

Dodavanje kurkumina u pratnji redovnog fizičkog vježbanja moglo bi potencijalno usporiti starenje i/ili spriječiti funkcionalne i strukturne promjene uzrokovane oksidativnim stresom i poremećaje povezane sa starenjem. Zajedno, ovi nalazi jačaju antioksidativni potencijal kurkumina na funkciju zdravlja organa u kontekstu starenja (vidi sliku 2). Dalja istraživanja su opravdana kako bi se otkrili tačni molekularni ciljevi i signalni putevi odgovorni za antioksidativne efekte kurkumina u različitim ljudskim populacijama.

4. Anti-inflamatorna uloga kurkumina

Upala je jedan od vodećih uzroka starenja, što je često povezano s oštećenim procesom zacjeljivanja [54]. Konkretno, vjeruje se da upala niskog stupnja značajno doprinosi procesu starenja i rezultira različitim opadanjima funkcija mnogih organa povezanih sa starenjem [55,56]. Od posebnog interesa, starenje karakteriše povećan nivo pro-upalnih medijatora u cirkulaciji, što je fenomen koji je nazvan "upala".

Nadalje, pokazalo se da mikrobiota crijeva i prehrana utječu na upalu niskog stupnja. Nedavna otkrića sugeriraju dijetetske intervencije, uključujući suplementaciju kurkumina, kao strategiju za borbu protiv upale. Zanimljivo je da su svojstva modulacije starenja i zdravstveni efekti kurkumina ilustrovani na različitim ćelijskim i životinjskim modelima, uključujući C. elegans, Drosophila i miševe. Kao što je jasno rečeno gore, utvrđeno je da kurkumin produžava i zdravstveni i životni vijek, uglavnom blokirajući najrelevantniji proinflamatorni put NF-kB [57] (Tabela 1).

Pored dobro dokumentovanih dokaza koji podržavaju brojna biološka svojstva kurkumina u inhibiciji upale zavisne od NF-kB signala [34,58]. opisana je još jedna daljnja implikacija u smanjenju intenziteta upale. Zaista, pokazalo se da kurkumin modulira sekretorni fenotip povezan sa starenjem (SASP), koji karakterizira starenje stanica i doprinosi podsticanju upale [59,60].

Zanimljivo je da je kratkotrajni tretman ćelija sa niskim koncentracijama kurkumina smanjio nivo izlučenih proinflamatornih citokina kao što je IL-8 u normalnim mladim ćelijama [61]. Štaviše, niže doze kurkumina su povećale proizvodnju sirtuina, tj. NAD-ovisnih deacetilaze, a sirtuin 1 je smanjio upalu inhibicijom NF-kB signalizacije [62]. Vjeruje se da kurkumin ispoljava svoj učinak ovisno o dozi iu ćelijskom kontekstu na proteinsku aktivnost uključenu SASP.

Konkretno, sve veći broj dokaza ukazuje na to da ponovljena stimulacija urođenih imunoloških odgovora tokom vremena [63] rezultira razvojem upale. U ovim okruženjima, i povećano opterećenje stanica starenja tokom starenja i hiperstimulacija makrofaga tokom vremena mogu igrati ključnu ulogu u zapaljenom procesu.

Nedavni izvještaji o randomiziranim kontroliranim ispitivanjima provedenim od 2008. do 2020. godine pokazali su da je kurkumin bio u stanju ne samo da moduliraantioksidansstatus, ali i obnavljaju kvantitet, kvalitet i funkcionalno-metabolički status imunih ćelija. Ovo daje podršku drugim podacima koji pokazuju djelomično protuupalno, imunotropno iantioksidansaktivnost ekstrakta kurkume in vitro i in vivo. Prijavljena je daljnja implikacija kurkumina u modulaciji upale povezane sa starenjem kroz snižavanje nivoa CRP na način ovisan o dozi u modelu pacova. Štaviše, nivoi MDA i NO su značajno povećani kod životinja hranjenih kurkuminom [64]. Ovo je ojačalo naše uvjerenje da kurkumin usporava proces starenja suzbijanjem upalnih indeksa povezanih sa starenjem.

Pored uloge NF-kB signalnog puta u inflamatornom procesu, utvrđeno je da se cirkulirajući nivoi MCP-1 povećavaju sa starenjem i smatraju potencijalnim biomarkerom starenja [65–67]. Zanimljivo je da se pokazalo da antiinflamatorni efekti kurkumina obuhvataju inhibiciju MCP-1 [33]. Ostali protuupalni efekti uključivali su smanjenje inflamatornih medijatora kao što su COX-2 aktivnost, lipoksigenaza, iNOS, MAPK, JAK i inhibicija proizvodnje TNF-a, IL-1, -2, {{ 12}}, -8 i -12, faktor inhibitora migracije makrofaga (MIF) [66].

Nedavna studija je pokazala da kurkumin ne samo da stimulišeantioksidanssistem i smanjene oksidativne reakcije kod pasa, ali i smanjen broj leukocita, što ukazuje na blage protuupalne efekte postignute kod pasa hranjenih sa dozom od 30 mg kurkumina/psu/dan [53]. Ovi potkrepljuju prethodne nalaze [67], gdje je uočeno da su jagnjad koja su dojena hranjena kurkuminom imala niže ukupne leukocite, neutrofile i limfocite. Sličan efekat je prijavljen kod pacova tretiranih sa 50 i 400 mg/kg kurkumina, što ukazuje na značajno poboljšanje zdravlja i imunološkog odgovora [68]. Ovo ukazuje na važnost kurkumina u preokretanju upalnih odgovora i poboljšanju performansi imunološkog sistema, a oba igraju ključnu ulogu u poboljšanju zdravlja i posljedično usporavanju starenja (vidi sliku 2).

5. Neuroprotektivna uloga kurkumina

Napredna dob se smatra glavnim faktorom rizika od kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti. Ćelijsko starenje stimuliše lučenje proinflamatornih citokina koji uzrokuju hroničnu upalu bez obzira na aktivaciju imunog sistema. Ovaj fenomen kronične upale sistema koji prati starenje naziva se „upala“, što rezultira smrću i kognitivnim padom [69–73]. Među svojim višestrukim svojstvima, kurkumin je također poznat po svojim anti-proteinskim agregatnim i neuroprotektivnim aktivnostima koje poboljšavaju prognozu bolesti. neuroinflamatorne bolesti o kojima smo prethodno govorili [4,74] (Tabela 1).

Međutim, glavna prepreka za isporuku kurkumina u mozak je krvno-moždana barijera (BBB) ​​[75]. Pojavljuju se potencijalne kliničke primjene nanokurkumina i mogu prevladati terapijske prepreke slobodnog kurkumina i ublažiti mnoge ćelijske i organske disfunkcije povezane sa starenjem [76].

Starenje bi moglo dramatično promijeniti mikrobiom crijeva i dovesti do štetnih promjena na osovini crijeva i mozga [77] uključujući endokrine, nutritivne, imunološke i neuronske signale između crijeva i mozga putem enteričkog nervnog sistema (ENS) i posljedično do višestrukog centralnog nervnog sistema (CNS). poremećaji kao što su multipla skleroza, depresija, anksioznost [78]. Pored razvoja različitih degenerativnih poremećaja uključujući AD, PD, multipla sistemsku atrofiju (MSA), neuromyelitis optica (NMO) i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS) [79] kako starimo, ove perturbacije također mogu biti pokrenute indirektno prema zdravstvenom stanju, sve veća potreba za lijekovima kao što su: NSAIL, antibiotici i pothranjenost [80,81]. Kako je osovina crijevo-mozak povezana s neurodegeneracijom, kurkumin ima neuroprotektivni učinak protiv neurodegenerativnih poremećaja obnavljajući funkciju crijevne barijere i zdrav mikrobiom crijeva [82].

Istraživanje efekata kurkumina na mozgove dijabetičkih štakora pokazalo je da liječenje kurkuminom ili analogom kurkumina A13 smanjuje upalu inhibiranjem NF-kB p65 kanonskog puta i smanjenjem nivoa TNF-a i Cox-2 u mozgu dijabetičkih štakora korteks. Kurkumin i A13 su smanjili oksidativni stres povećanjem aktivnosti SOD i smanjili nivo malondialdehida MDA u mozgu dijabetičkih štakora [83]. Ovi nalazi naglašavaju važnost neuroprotektivnog efekta kurkumina protiv oštećenja mozga kod dijabetičkih štakora regulacijom upale i oksidativnog stresa. Ovo je u skladu s prethodnim nalazima gdje se pokazalo da kurkumin značajno smanjuje ekspresiju mRNA NF-kB i TLR4 i pokazao je zaštitne efekte protiv neurotoksičnosti glutamata kod mužjaka albino pacova [84].

Zanimljivo je da je druga studija koja analizira neuroprotektivne efekte posredovane kurkuminom na starenje mozga izazvana D-galaktozom u in vitro i in vivo modelima otkrilaprotiv starenjaučinak kroz regulaciju gubitka neurona, apoptozu starenja mozga izazvanog D-galaktozom i ekspresiju antioksidativnih enzima. [85].

Nadalje, kurkumin je poboljšao duljinu neurona i ćelijsko starenje, smanjio je ekspresiju p16 i p21 i povećao ekspresijuantioksidansenzimi, uključujući SOD-1, GPX-1 i katalazu. Primjena kurkumina je poboljšala kognitivno oštećenje i potisnula apoptozu u moždanoj kori tako što je smanjila ekspresiju Bax i poli (ADP-riboza) polimeraze i povećala ekspresiju Bcl-2 [86]. U neurodegenerativnim bolestima, kao što su AD, PD, ALS, mikroglija igra važnu ulogu izazivanjem oksidativnog stresa, redoks neravnoteže i neuroinflamacije. Aktivirana mikroglija je predstavljena funkcionalnim fenotipovima M1 (pro-inflamatorni) i M2 (protuupalni) na osnovu površinskih molekula i ekspresionih profila citokina. Različiti prirodni proizvodi pokazuju terapeutska svojstva na mikrogliju i posljedično sprječavaju neurodegenerativne bolesti; djeluju tako što inhibiraju polarizaciju mikroglije i proizvodnju inflamatornih medijatora. U mikrogliji, kurkumin djeluje na različite molekularne mete. Kurkumin je inhibirao LPS-indukovano vezivanje NF-kB i proteina aktivatora-1 (AP-1) DNK u BV2 mikroglijalnim ćelijama [87] smanjujući inflamatorne medijatore. Receptor-y aktiviran proliferacijom peroksizoma (PPARy) je faktor transkripcije i protein nuklearnog receptora koji regulira upalne odgovore u mikroglijama, astrocitima [88] i kada je aktiviran, PPARy potiskuje proizvodnju proinflamatornih citokina i inflamatornih citokina i inflamatornim putem prosomskog odgovora putem prosomskog odgovora. element [88]. Kurkumin aktivira PPARy koji smanjuje proizvodnju NF-kB citokina u mišjem modelu AD, u primarnim ćelijskim linijama hipokampusa pacova i primarnim astrocitima [89]. Štaviše, naša grupa je otkrila da kurkumin potiskuje LPS indukovanu inflamatornu reakciju u mikroglijalnim ćelijama smanjenjem regulacije PI3K/Akt [90,91] i JAK/STAT/SOCS signalnog puta [92]. Osim toga, kurkumin inducira protuupalne medijatore, kao što je HO-1/NRF-2, posljedično smanjujući oksidativni stres i neuroinflamaciju [93]. Tretman kurkuminom poboljšao je gubitak i degeneraciju neurona, istovremeno inhibirajući ćelijsko starenje i oksidativni stres povećanjem regulacijeantioksidansekspresija enzima u ćelijama SY5Y izazvanim RA [94]. U skladu sa gore opisanim nalazima, zaštitni efekat kurkumina protiv kognitivnih oštećenja je dokazan u modelu dijabetes melitusa/hronične cerebralne hiperperfuzije izazvane kognitivnim deficitom. Štaviše, tretman kurkuminom je ublažio neuronsku smrt i potisnuo neuroinflamaciju izazvanu mikroglijalnom aktivacijom [95]. Ovi zaštitni efekti su uključivali modulaciju pokretačkih receptora eksprimiranih na putu mijeloidnih ćelija 2 (TREM2)/TLR4/NF-kB. Tretman kurkuminom smanjio je piroptozu zavisnu od nod-like receptor proteina 3 (NLRP3). [95]. Budući da je prijavljeno da je NLRP{13}}zavisna piroptoza uključena u napredovanje neurodegenerativnih bolesti, ovaj rezultat sugerira da kurkumin može biti koristan kao farmakološka strategija za neurodegenerativne bolesti. Potrebne su daljnje studije za bolje razumijevanje obećavajućih efekata kurkumina u prevenciji gubitka neurona i pada kognicije povezanih sa starenjem [96].

Tabela 1. Svojstva kurkumina.

6. Kurkumin i telomeraza u mozgu

ROS inducira oksidativni stres, poznat kao potencijalni doprinos procesu starenja koji nastaje kao oštećenja uzrokovana proizvodima energetskog metabolizma u mitohondrijima [97] i zauzvrat dovode do skraćivanja telomera.

Telomeraza je prisutna u gotovo svim eukariotskim organizmima, a prvo ju je proučavala nobelovka Elizabeth Blackburn kod protozoa, njen značaj za ljudsko zdravlje tokom razvoja, starenja i raka ubrzo je postao očigledan [98].

Telomeri su visoko konzervirane repetitivne DNK sekvence locirane na kraju hromozoma, koje kontrolišu replikaciju ćelije i doprinose održavanju hromozomske stabilnosti.

Telomeri se smanjuju za 50-200 baza nakon svakog kruga diobe ćelije. Kada telomer dostigne kritičnu minimalnu dužinu, ćelije postaju stare. Ćelije koje se dijele eksprimiraju telomerazu, ribonukleoproteinski enzim koji sintetizira i produžuje telomernu DNK [99].

Ljudska telomeraza sadrži dvije podjedinice: RNK komponentu ljudske telomeraze (hTR; također poznat kao hTERC) i reverznu transkriptazu ljudske telomeraze (hTERT). hTR se sastoji od RNA šablona komplementarnog 3/ previsu telomera [100]. hTERT djeluje kao katalitička podjedinica koja dodaje telomernu DNK na 3/ previs [101,102].

Nivo ekspresije hTERT mRNA u velikoj je korelaciji sa aktivnošću ćelijske telomeraze [103], što ukazuje da je hTERT neophodan za aktivnost telomeraze. Stoga će biti korisno proučiti mehanizam koji leži u osnovi hTERT regulacije kako bi se iskoristile prednosti telomeraze za dijagnozu i liječenje raka.

Telomeraza je prisutna u ~90 posto ćelija raka i tumorskih tkiva, što pokazuje da doprinose beskonačnoj proliferaciji ćelija raka [104]. Pokazalo se da kurkumin ima inhibitorne efekte na telomerazu i inducira skraćivanje telomera i apoptozu u ćelijama tumora mozga. Kurkumin je inducirao inhibiciju rasta i zaustavljanje ćelijskog ciklusa na G2/M u ćelijama meduloblastoma i glioblastoma [105].

U različitim vrstama karcinoma, pokazalo se da kurkumin selektivno cilja ćelije koje eksprimiraju enzim telomerazu, čineći ove ćelije ranjivijim na citotoksičnost ćelija raka izazvanu kurkuminom. Važno je da je gore spomenuta studija otkrila da kompleksno i raznoliko djelovanje kurkumina i njegova efikasnost mogu ovisiti o tipovima ćelija koje se koriste. Dugoročne studije o ćelijama tumora mozga naglasile su upotrebu kurkumina kao pomoćnog sredstva u terapiji raka. Skraćivanje telomera pokreće starenje bubrežnih ćelija i dovodi do starenja bubrega.

Khaw i saradnici su pokazali da kurkumin potiskuje aktivnost telomeraze u ćelijama tumora mozga što je povezano sa smanjenjem nivoa hTERT. Tretman kurkuminom inducira značajno skraćivanje telomera u ćelijama tumora mozga što ukazuje na njegovu potencijalnu kliničku primjenu kao inhibitor telomeraze i upotrebu kurkumina u pomoćnoj terapiji raka [105]. Nasuprot tome, u normalnim stanicama kurkumin poboljšava vitalnost djelujući na telomerazu kada su stanice stimulirane toksičnim molekulima. Studija sprovedena na SK-N-SH ćelijama tretiranim sa A 1-42, kurkuminom i Cur1 poboljšala je vitalnost ćelija. Normalno, hTERT je inhibirao A 1–42; skraćeni telomer nije mogao vratiti dužinu, a zatim je bilo puno apoptotičkih ćelija. Tretman kurkuminom i Cur1 mogao bi se vezati za A 1–42 i antagonizirati neurotoksičnost; tako je ekspresija hTERT-a povećana, skraćena dužina telomera je obnovljena i broj ćelija je povećan. Povećana regulacija hTERT nije uočena u SK-N-SH ćelijama tretiranim kurkuminom ili Cur1 bez tretmana A 1–42 što je dovelo do zaključka da kurkumin i Cur1 nemaju efekta na regulaciju hTERT u normalnim ćelijama [106]. Važno je da je djelovanje kurkumina složeno i različito, a njegova efikasnost može ovisiti o tipovima ćelija korištenih u studiji. Dugoročne studije o ćelijama tumora mozga naglašavaju upotrebu kurkumina u pomoćnoj terapiji raka.

7. Nove strategije nanoisporuke za povećanje farmakoloških aktivnosti kurkumina

Za povećanje rastvorljivosti, stabilnosti, bioraspoloživosti i aktivnosti kurkumina, pronađena je zajednička strategija u različitim istraživanjima: inkapsulacija.

Nekoliko istraživačkih grupa pokazalo je poboljšanje inkapsuliranog kurkumina u poređenju sa slobodnim molekulom. Korištene su dvije glavne klase nanonosača: sintetički i prirodni nanonosači.

Razvijene su različite vrste sintetičkih nanonosača za isporuku kurkumina: formulacije kurkumina na bazi lipida (liposomi, čvrste-tečne nanočestice, nanostrukturirani lipidni nosači) i formulacije kurkumina na bazi polimera (micele, polimerne nanočestice, polimerni konjugati) [96,107]).

Zbog bogatstva radova fokusiranih na strategije koje koriste ove sintetičke formulacije kurkumina, u nastavku ćemo sumirati samo dvije strategije koje se koriste za njegovu nanoisporuku (vidi sliku 3).

Liposomi su sistemi sastavljeni od jednog ili više dvoslojeva napravljenih od fosfolipida koji zarobljavaju hidrofilne, lipofilne i amfifilne molekule [108]. Razrađene su modifikacije ove konvencionalne strukture, kao što su liposomi koji sadrže površinski sloj polietilen glikola, teragnostički liposomi koji sadrže agens slike i liposomi koji sadrže specifični ciljni ligand [109]. In vitro, liposomski kurkumin je rezultirao inhibicijom proliferacije ovisnom o koncentraciji, indukcijom apoptoze i supresijom pokretljivosti stanica karcinoma endometrijuma [110]. Štaviše, u modelu zebrice nije pronađena dokazana toksičnost, a tumori su potisnuti nakon tretmana liposomima inkapsuliranim kurkuminom [110].

Slika 3. Sistemi inkapsulirani kurkuminom u mozgu.

Štaviše, smanjenje disfunkcija uočenih kod neurodegenerativnih bolesti dokazano je upotrebom čvrstih lipidnih čestica kurkumina. Akutni tretman čvrstih lipidnih čestica kurkumina pruža više antiamiloidnih, antiinflamatornih i neuroprotektivnih efekata od slobodnog kurkumina u mišjem modelu Alchajmerove bolesti [111]. U istom životinjskom modelu, čvrste čestice lipida kurkumina smanjile su amiloidne plakove i neuronsku smrt, spriječile dendritski gubitak kralježnice i očuvale pre- i postsinaptičke markere, zajedno s djelimično poboljšanim ishodima ponašanja [112].

Micele su samosastavljive koloidne čestice nano veličine s hidrofobnom jezgrom i hidrofilnom ljuskom [113]. Pokazalo se da su micele kurkumina odlična vodena formula kurkumina za intravenske injekcije; ova formulacija može inhibirati rast karcinoma debelog crijeva kroz inhibiciju angiogeneze i direktno ubijanje stanica raka [114].

Štaviše, zapaženo je da nanomicele punjene kurkuminom potiskuju napredovanje AD smanjujući fibrilaciju proteina i inhibirajući amiloidogenezu kroz proces glikacije zbog oslobađanja kurkumina, čime se sprječava stvaranje i akumulacija amiloidnih fibrila i glikacije. Ovaj efekat je takođe podržan većom efikasnošću micela napunjenih kurkuminom zbog njihove razgradnje ili hidrolize i posledično oslobađanja kurkumina kaoantioksidansagent [115].

U nedavnoj studiji koja je procjenjivala uporedni učinak konvencionalnog kurkumina sa nanočesticama kurkumina – liposomalnim kurkuminom (LCC) – na eksperimentalni model nefrotoksičnosti izazvane gentamicinom kod pacova, uočeno je da je LCC bio efikasniji. Zanimljivo, LCC je poboljšao sve parametre oksidativnog stresa: MDA, NO, ukupni oksidativni stres. Uzeti zajedno, kurkumin je pokazao poboljšanje učinka ovisno o dozi na parametre oksidativnog stresa u plazmi.antioksidanskapacitet, nivo MMP-2 i -9 i parametri bubrežne funkcije u modelu nefrotoksičnosti izazvane gentamicinom [116].

Među prirodnim nanonosačima, egzosomi su korišćeni kao efikasan sistem za isporuku lekova [117,118]. Egzozomi pripadaju porodici ekstracelularnih vezikula i oslobađaju se iz ćelija egzocitozom nakon sazrevanja multivezikularnih tela. Njihov sastav proteina, lipida i nukleinskih kiselina daje im sposobnost posredovanja u ćelijskoj komunikaciji. Egzozomi posjeduju intrinzičnu osobinu da budu biokompatibilni i ne izazivaju nikakve nuspojave. Osim toga, njihova mala veličina omogućava prelazak bioloških barijera i bijeg od imunološkog sistema. Oni mogu vezati hidrofobne molekule, poput lijekova, pogodujući njihovom transportu, bioraspoloživosti i unosu [117]. Zaista, egzozomima se može manipulirati kako bi se stvorili egzozomi inkapsulirani u kurkumin. Moguće su dvije strategije pasivne inkapsulacije: (i) tretman ćelija kurkuminom i izolacija oslobođenih egzosoma (opterećeni egzosomi) i (ii) punjenje kurkumina u egzosome (primirani egzosomi).

Kurkumin se može samostalno sastaviti u lipidnu membranu egzosoma interakcijom između hidrofobnih repova i hidrofobnog lijeka. Umetanje u lipidni dvosloj osiguralo je zaštitu kurkumina od razgradnje [119].

Terapeutski učinak egzozoma s kurkuminom je prvi put prikazan u kontekstu upale [119]. Inkapsulirani kurkumin povećao je rastvorljivost, stabilnost i bioraspoloživost kurkumina i poboljšao isporuku kurkumina aktiviranim monocitima. Kao posljedica toga, ovaj novi sistem isporuke lijeka osigurao je zaštitu miševa od septičkog šoka izazvanog LPS-om [119].

Druge studije su pokazale blagotvoran učinak egzosoma koji nastaju pri tretmanu različitih vrsta stanica kurkuminom. Pokazalo se da kurkumin potiče izlučivanje egzosoma u modelu intracelularnog poremećaja prometa holesterola [120]. Zaista, napunjeni egzosomi iz ćelija leukemije tretiranih kurkuminom smanjili su rast leukemijskih ćelija [121], kao i angiogenezu tumora smanjenjem migracije endotelnih ćelija, ekspresijom adhezionog molekula vaskularnih ćelija-1 i smanjenjem kapilara sličnih strukture [122].

Slično, egzosomi iz ćelija adenokarcinoma pankreasa i iz karcinoma pluća ne-malih ćelija tretirani kurkuminom posedovali su antikancerogena svojstva [123,124].

Egzosomi iz endotelnih stanica mozga miša tretirani kurkuminom povećali su ekspresiju spojnih proteina i poboljšali propusnost endotelnih stanica. Blagotvorni efekti ovih egzosoma također su posljedica njihove sposobnosti da smanje endotelni oksidativni stres [125].

Egzosomi punjeni kurkuminom davani su intranazalno u tri modela bolesti izazvanih upalom, model upale mozga izazvan LPS, eksperimentalni autoimuni encefalitis i GL26 model tumora mozga zaštićen od upale mozga izazvane LPS; progresija glikoproteinskog peptida mijelinskog oligodendrocita izazvala je eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis i značajno odgodila rast tumora mozga u modelu tumora GL26 bez vidljivih nuspojava [126].

Nadalje, primjećen je terapeutski potencijal egzozoma embrionalnih matičnih stanica napunjenih kurkuminom u neurovaskularnoj restauraciji nakon ishemijsko-reperfuzijske ozljede kod miševa. Tretman ovim egzosomima je izazvao niz korisnih efekata uključujući smanjen neurološki rezultat, volumen infarkta, edem, upalu i astrogliozu [127].

Egzozomi izvedeni iz ćelija bivolje granuloze tretiranih s kurkuminom ublažili su upalu posredovanu LPS-om smanjenjem ekspresije proinflamatornih citokina i obnavljanjem proizvodnje 17- estradiola [128].

Nedavno su konstruisani egzosomi za plućnu isporuku terapeutskih peptida i kurkumina u pluća inhalacijom [129,130]. Ovi egzosomi su povećali isporuku kurkumina i proinflamatorne citokine u LPS-aktiviranim ćelijama. U životinjskom modelu ALI, oni su također povećali efikasnost isporuke kurkumina, smanjujući upalu u plućima.

Sve studije sugeriraju da se inkapsulirani kurkumin može smatrati odličnim sredstvom za liječenje različitih patologija, povećanjem bioraspoloživosti i djelotvornosti kurkumina bez uočenih nuspojava.

8. Zaključci

Otkriće novih strategija za kontrast starenja i bolesti povezanih sa starenjem važan je cilj modernih istraživanja. Po našem mišljenju, kurkumin je jedan od najboljih kandidata za postizanje ovog cilja sa svojim antivirusnim, antinociceptivnim, antiinflamatornim, antipiretičkim svojstvima i svojstvima protiv umora. Važno je naglasiti da je kurkumin lišen bilo kakve značajne toksičnosti u većini pretkliničkih, kao i kliničkih ispitivanja, a nekoliko istraživanja je prijavilo negativne učinke kurkumina. Osim toga, prirodni proizvodi mogu biti siguran, siguran i pouzdan izvor za pronalaženje lijekova odgovornih za kontrolu trenutne pandemije, pa čak i ako korisni efekti kurkumina protiv SARS-CoV-2 još nisu prijavljeni, kurkumin ima neke korisne kliničke efekte koji bi mogli biti efikasni u upravljanju simptomima zaraženog pacijenta sa COVID-19. Kurkumin zapravo može modulirati događaje ulaska SARS-CoV-2 u ćeliju, njihovu replikaciju i molekularnu kaskadu koja manifestira patofiziološke posljedice COVID-19. Zbog svojih važnih i zdravih svojstava, smatramo da bi suplementacija kurkuminom mogla biti prikladan pristup za prevenciju velikog broja bolesti i poboljšanje kvalitete života.

U ovom pregledu smo opisaliprotiv starenjapotencijal kurkumina s posebnim osvrtom na prevenciju i liječenje moždanih bolesti, na različite načine: (1) djelovanjem na različite ciljne proteine, (2) izazivanjemantioksidansi protuupalni događaji, (3) modulacijom neuroprotekcije mikroglije i (4) djelovanjem na telomeraze kako bi se zaustavilo napredovanje raka.

Nove formulacije kurkumina o kojima se raspravlja u ovom pregledu mogu pomoći u poboljšanju bioraspoloživosti i stabilnosti prirodnog jedinjenja, povećavajući njegovuprotiv starenjapotencijal.

Ovaj posljednji aspekt u veziprotiv starenjaMoć kurkumina može povećati opseg farmakološke primjene žutog polifenola i zaslužuje dalja istraživanja u in vivo modelima, kao i u kliničkim ispitivanjima.

Doprinosi autora: Svi navedeni autori dali su značajan, direktan i intelektualni doprinos djelu i odobrili ga za objavljivanje. CP je dizajnirao recenziju i nadgledao i kritički revidirao konačnu verziju rukopisa zbog njegovog intelektualnog sadržaja. TB, RS, MAP, MELT, VM, GM doprinijeli su dizajnu recenzije i izradili rukopis. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Podaci predstavljeni u ovoj studiji dostupni su na zahtjev odgovarajućeg autora.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Dostupnost uzorka: Uzorci jedinjenja nisu dostupni od autora.